Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study

Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study

Lungu AlexandruIain B McInnes et al.Ann Rheum Dis2015;74:4:694-702PR se asociaza cu risc cardiovascular crescut prin efectul inflamatiei cronice asupra unei boli aterosclerotice preexistente

Alti factori de risc: HTA, obezitate.

IL-6: citokina proinflamatoare, mediaza manifestari sistemice; un nivel crescut e factor independent pentru evenimente cardiovasculare.IntroducereTocilizumab primul agent aprobat

Sarilumab faza III

Clazakizumab faza IIb

Modificari ale profilului lipidic: cresteri moderate ale LDL-C, HDL-C si TGTerapia biologica anti IL-6infecii ale tractului respirator superior, rinofaringit, cefalee, hipertensiune arterial i valori crescute ale transaminazelor

infecii grave, complicaii ale diverticulitei i reacii de hipersensibilitate.

Reactii adverseWeek 24Placebo + MTX n = 62*TCZ + MTX n = 70Adverse event n (%)n (%)Upper respiratory tract infection6 (9.7)8 (11.4)Diarrhoea2 (3.2)9 (12.9)Rheumatoid arthritis6 (9.7)4 (5.7)Fatigue7 (11.3)2 (2.9)Urinary tract infection2 (3.2)7 (10.0)Oropharyngeal pain1 (1.6)6 (8.6)Rash2 (3.2)4 (5.7)Gastritis-5 (7.1)Nasopharyngitis-5 (7.1)Sinusitis1 (1.6)4 (5.7)Vomiting1 (1.6)4 (5.7)Depression4 (6.5)-Headache-4 (5.7)Mouth ulceration-4 (5.7)Rata de raspuns la 12 / 24 saptamani

Evaluarea impactului blocadei IL-6R asupra unor factori de risc cardiovascular la pacienti cu PR activa

Efectele TCZ asupra vitezei undei pulsului, profilului lipidic (incluzand titrul de molecule mici si dense de LDL) si a altor factori surogat de risc cardiovascular la 12, respectiv 24 saptamani de la initierea administrariiObiectiveStudiu de faza III

2 brate (placebo+MTX / TCZ 8mg/kgc+MTX)

Randomizat

Multicentric

Dublu-orb

Caracteristicile studiului132 pacienti (din 210) din 34 de clinici

Criterii de includere: PR activa de 6 luni, raspuns inadecvat la MTX

Criterii de excludere: tratament in ultimele 6 luni cu agent aTNF

Pe parcursul primelor 12 saptamani nu s-a initiat terapie si nu s-au modificat dozele la medicatia anti HTA, antidiabetica, hipolipemianta Material si metoda

Rigiditatea arteriala - Viteza undei de puls (PVW) - SphygmoCorcolesterol, trigliceride, apolipoproteine A1 and B (ApoA1 and ApoB), CRP (high-sensitivity assay) si VSH. Subclase de lipide serice- nuclear magnetic resonance (NMR)Amiloid seric A asociat HDL, paraoxonaza, fosfolipaza A2-IIA (sPLA2-IIA), LDL oxidat, D-dimeri, fibrinogen, Lp(a) and haptoglobinVariabile masurateValorile pentru colesterol total si LDL-C au crescut la administrarea de TCZ dar nu pentru placeboConcentratia de particule LDL mici nu a variat semnificativ statistic s12 (diferenta medie ajustata 0.0 (95% CI 115.0 to 115.0)nmol/L) sau s24 (diferenta medie ajustata 11.2 (95% CI 106.7 to 129.1)nmol/L) pentru ambele brateLDL-oxidat a crescut cu 7% pentru bratul TCZ dar fara semnificatie statistica si fara persistenta la s24 Lp(a) a scazut cu 37% in bratul TCZ comparat cu placebo.Raportul ApoB/ApoA1 nu s-a modificat semnificativ statistic in ambele brate.

Rezultate

Diferenta semnificativa intre brate S12 0.99 (placebo) vs 0.21m/s (TCZ) diferenta medie ajustata 0.79m/s (95% CI 0.22 to 1.35; p=0.0067) S24 0.47 (placebo) vs 0.17m/s (TCZ); diferenta medie ajustata 0.30m/s (95% CI 0.27 to 0.87; p=0.30)

Nu s-a evidentiat o crestere a TA in bratul TCZ

Rezultatele a 10 (17.5%) pacienti (placebo) si 9 (15.5%) (TCZ) nu au fost conforme cu standardele de calitate.PVW

Markeri inflamatori (CRP si haptoglobina), au scazut semnificativ incepand cu prima saptamana de tratament cu TCZ.

De asemenea fibrinogenul a scazut cu 47% iarD-dimerii cu 62% in bratul TCZ fata de placebo.

Ipotezele principale infirmate:Nu au existat modificari in titrul de molecule mici si dense de LDLPWV a scazut in ambele brate dar mai mult in bratul placebo.

Posibilitatea ca modificarile vasculare (legate de boala de fond) au fost mai avansate si, deci, mai putin reversibile comparativ cu grupuri de pacienti din alte studii.KumeK et al:Tocilizumab monotherapy reduces arterial stiffness as effectively as etanercept or adalimumab monotherapy in rheumatoid arthritis: an open-label randomized controlled trial.J Rheumatol2011;38:216971.

DiscutiiNivelele de CT, LDL-C si TG au crescut in bratul TCZ.

S-a observat o scadere (>30%) in Lp(a), factor de risc independent asociat cu evenimente cardiovasculare

Cresteri ale concentratiilor de molecule mici HDL in bratul cu TCZ echivaleaza cu normalizare a lor, desi nivelul global de HDL nu s-a modificat semnificativ (titrul lor a fost mai mic in alte 2 studii pe pacienti cu PR la un nivel similar de HDL)Reducerea semnificativa a concentratiilor de moleculelor HDL de marime medie si de HDL-SAA, in conjunctie cu o crestere a nivelelor de paraoxonaza, sugereaza remodelarea profilului particulelor HDL catre un fenotip antiinflamator ca raspuns la tratamentul cu TCZ.Potentialul protrombotic scazut e indicat de scaderea nivelelor de fibrinogen (proteina de faza acuta) si D-dimeri (marker clinic de activare a coagularii) .

Studii prospectiveau legat nivele crescute ale D-dimerilor de un risc pentru evenimente vasculare independent de alti factori de risc.CushmanM et al: Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol1999;19:4938.DaneshJet al: Fibrin D-dimer and coronary heart disease: prospective study and metaanalysis.Circulation2001;103:23237.TCZ a redus markerii inflamatori si afecteaza cantitativ si calitativ lipidele and lipoproteinele.ChoyE et al: Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions.Ann Rheum Dis2009;68:4609. Chiar daca PVW nu s-a modificat favorabil, au existat modificari in compozitia particulelor de HDL, precum si in alti markeri (Lp(a)).Astfel, TCZ a modulat nivelele particulelor lipidice (LDL, HDL, VLDL), precum si compozitia lor (SAA asociat HDL), impreuna cu alte molecule ce au conotatie inflamatorie (CRP, paraoxonaza) si vasculara (Lp(a), D-dimeri, fibrinogen), sugerand potentialul de modulare al profilului net aterogen de risc.

ConcluziiEste necesara studierea in continuare a efectelor nete vasculare la pacientii cu PR (si pentru alte grupe de pacienti)

Date din studii extensive recente (>130000 subiecti, >25000 cazuri de coronarieni) sugereaza un efect potential negativ al semnalizarii pe calea IL-6R pentru riscul de boala coronariana.HingoraniAD,CasasJP: Interleukin 6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium.The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis.Lancet2012;379:121424.SarwarN,ButterworthAS,et al.: IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies.Lancet2012;379:120513.Multumesc!