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Efectos de la Efectos de la Radioterapia sobre el Radioterapia sobre el Ovario y el Útero Ovario y el Útero PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS TRATAMIENTOS DEL CÁNCER TRATAMIENTOS DEL CÁNCER Montevideo, Uruguay Nov. 2006 Tom Kelsey Tom Kelsey University of St Andrews University of St Andrews

Efectos de la Radioterapia sobre el Ovario y el Útero Efectos de la Radioterapia sobre el Ovario y el Útero PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO PRIMER WORKSHOP

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Efectos de la Radioterapia Efectos de la Radioterapia sobre el Ovario y el Úterosobre el Ovario y el Útero

PRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANOPRIMER WORKSHOP LATINOAMERICANO

SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS SOBRE FALLA OVÁRICA SECUNDARIA A LOS

TRATAMIENTOS DEL CÁNCERTRATAMIENTOS DEL CÁNCER

Montevideo, Uruguay Nov. 2006

Tom KelseyTom Kelsey

University of St AndrewsUniversity of St Andrews

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 22

Mis ColegasMis Colegas

• Hamish WallaceHamish Wallace• Angela ThomsonAngela Thomson

– Royal Hospital for Sick ChildrenRoyal Hospital for Sick Children– Edimburgo, EscociaEdimburgo, Escocia

• Frank SaranFrank Saran– Royal Marsden HospitalRoyal Marsden Hospital– Londres Londres

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 33

El OvarioEl Ovario

• El modelo de Faddy y GosdenEl modelo de Faddy y Gosden– pérdida de la reserva folicular ováricapérdida de la reserva folicular ovárica

• El cEl cáálculo del LDlculo del LD5050

• Predicción de la falta ovárica Predicción de la falta ovárica después de la radioterapiadespués de la radioterapia– para las poblaciones y para los para las poblaciones y para los

individuos individuos

• Dosis efectiva para la esterilizaciónDosis efectiva para la esterilización

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 44

El modelo de Faddy y El modelo de Faddy y GosdenGosden

• Basado en muchas fuentes Basado en muchas fuentes • Estudios histológicos Estudios histológicos

– Block 1952, Gougeon Block 1952, Gougeon et alet al. 1984, Richardson . 1984, Richardson et alet al. 1987. 1987

– el modelo está de acuerdo con Baker 1963el modelo está de acuerdo con Baker 1963

• Distribución de edades en la Distribución de edades en la menopausiamenopausia– Trelour 1981Trelour 1981– el modelo está de acuerdo conel modelo está de acuerdo con van Noord van Noord et et

alal. 1997. 1997

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 55

El modelo de Faddy y El modelo de Faddy y GosdenGosden

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 66

El modelo de Faddy y El modelo de Faddy y GosdenGosden

• La población en el nacimiento es La población en el nacimiento es cercana a 700.000cercana a 700.000

• La declinación es exponencial hasta los La declinación es exponencial hasta los 10 años antes de la menopausia10 años antes de la menopausia– la proporción de perdida es similar cada añola proporción de perdida es similar cada año

• A partir de ahí, la declinación se aceleraA partir de ahí, la declinación se acelera• La población en la menopausia es La población en la menopausia es

cercana a los 1.000cercana a los 1.000

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 77

El cEl cáálculo del LDlculo del LD5050

• Primero se estimó como < 4 GyPrimero se estimó como < 4 Gy– Wallace Wallace et alet al. 1989. 1989– usando un modelo muy simple, no el usando un modelo muy simple, no el

modelo de Faddy y Gosdenmodelo de Faddy y Gosden– e informando uno mismo de la falta e informando uno mismo de la falta

ováricaovárica• Probablemente se sobrestimó el valorProbablemente se sobrestimó el valor

– pero fue una primera aproximación útilpero fue una primera aproximación útil

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 88

El cEl cáálculo del LDlculo del LD5050

• Recalculado en 2003Recalculado en 2003 – usando el modelo de Faddy-Gosden usando el modelo de Faddy-Gosden – y técnicas clínicas mejoradas para y técnicas clínicas mejoradas para

determinar la edad en la faltadeterminar la edad en la falta ováricaovárica

• Se utilizó la misma metodología Se utilizó la misma metodología – asumiendo que cada individuo cumple asumiendo que cada individuo cumple

con el modelo de Faddy-Gosdencon el modelo de Faddy-Gosden– calculando la fracción de la población calculando la fracción de la población

restante después de una dosis de RT restante después de una dosis de RT conocidaconocida

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 99

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1010

El cEl cáálculo del LDlculo del LD5050

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1111

El cEl cáálculo del LDlculo del LD5050

• LDLD5050 ahora se estima podría ser ahora se estima podría ser < 2 Gy< 2 Gy– 0.15 Gy para los ratones0.15 Gy para los ratones– 50 Gy para los monos50 Gy para los monos

• SuposicionesSuposiciones – el índice de la declinación no se ve el índice de la declinación no se ve

afectado después de la radiaciónafectado después de la radiación– los individuos están cerca del modelo de los individuos están cerca del modelo de

Faddy-Gosden, antes y después del Faddy-Gosden, antes y después del tratamiento tratamiento

– la edad probable de la falta ovárica, sin el la edad probable de la falta ovárica, sin el tratamiento, es 50-51 añostratamiento, es 50-51 años

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1212

Predicción de la falta Predicción de la falta ováricaovárica

• Sabemos la edad en el tratamiento Sabemos la edad en el tratamiento – tenemos un buen modelo para la tenemos un buen modelo para la

declinación del folículodeclinación del folículo– tenemos buenos datos sobre las edades tenemos buenos datos sobre las edades

de la menopausiade la menopausia• Podemos estimar la dosis recibida por Podemos estimar la dosis recibida por

el ovario menos afectado el ovario menos afectado – usando los gráficos de iso-dosis basados usando los gráficos de iso-dosis basados

en las exploraciones del CTen las exploraciones del CT– mejorado usando la radioterapia de ajuste mejorado usando la radioterapia de ajuste – tenemos una buena estimación del LDtenemos una buena estimación del LD5050

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1313

Predicción de la falta ováricaPredicción de la falta ovárica

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1414

Predicción de la falta Predicción de la falta ováricaovárica

• Podemos utilizar esto para predecir la Podemos utilizar esto para predecir la edad de la falta ovárica después de edad de la falta ovárica después de una dosis conocida, en una edad una dosis conocida, en una edad conocidaconocida– asumimos que la asumimos que la últimaúltima menopausia menopausia

corresponde a la población corresponde a la población altaalta del del folículo en el nacimiento folículo en el nacimiento

– y que la menopausia y que la menopausia tempranatemprana corresponde a una población corresponde a una población bajabaja del del folículo en el nacimientofolículo en el nacimiento

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1515

Trelour, 1981 Trelour, 1981 distribución de distribución de edades en la edades en la menopausiamenopausia

Las soluciones Las soluciones Faddy-Gosden paraFaddy-Gosden parala menopausia la menopausia temprana, temprana, promedia y tarde promedia y tarde

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1616

Predicción de la falta Predicción de la falta ováricaovárica

• Considerándolo todo junto, podemos Considerándolo todo junto, podemos estimar los efectos del tratamiento estimar los efectos del tratamiento – dada la dosis y la edad en el dada la dosis y la edad en el

tratamiento tratamiento – proveemos la edad prevista de la falta proveemos la edad prevista de la falta

ovárica ovárica – junto con los rangos que explican las junto con los rangos que explican las

variaciones en la población del folículo variaciones en la población del folículo – que no podemos medir directamenteque no podemos medir directamente

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1717

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1818

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 1919

Predicción para los Predicción para los individuosindividuos

• Quisiéramos dar un consejo más Quisiéramos dar un consejo más específico a las niñas y a las familiasespecífico a las niñas y a las familias– pero no podemos determinar la pero no podemos determinar la

población antes del tratamiento población antes del tratamiento – y nuestras suposiciones no necesitan ser y nuestras suposiciones no necesitan ser

válidas válidas • Podemos estar razonablemente Podemos estar razonablemente

seguros sobre el cálculo de la dosis seguros sobre el cálculo de la dosis de esterilización de esterilización – reducimos inmediatamente la población reducimos inmediatamente la población

a menos de 1.000 folículosa menos de 1.000 folículos

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2020

19 Gy 19 Gy esterilizará esterilizará a los 7 a los 7 añosaños

11 Gy 11 Gy esterilizará esterilizará a los 42 a los 42 añosaños

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2121

Predicción para los Predicción para los individuosindividuos

• Podemos hacerlo mejor usando el Podemos hacerlo mejor usando el volumen ovárico como indicador volumen ovárico como indicador sustituto de la reserva ovárica sustituto de la reserva ovárica – conjuntamente con los indicadores conjuntamente con los indicadores

hormonaleshormonales• AMH, FSH, inhibin-B, etc.AMH, FSH, inhibin-B, etc.

– los indicadores genéticoslos indicadores genéticos• importante evidencia del estudio en gemelos, importante evidencia del estudio en gemelos,

de Bruin de Bruin et alet al. 2001. 2001

– los indicadores ováricoslos indicadores ováricos• números de los folículos antrales, Broekmans números de los folículos antrales, Broekmans

et alet al. 2004 . 2004

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2222

Predicción para los Predicción para los individuosindividuos

• Importante correlación entre los Importante correlación entre los volúmenes ováricos y las poblaciones volúmenes ováricos y las poblaciones del folículodel folículo– Pavlik Pavlik et alet al. 2000 datos sobre volúmenes . 2000 datos sobre volúmenes

ováricosováricos– el modelo de Faddy y Gosden el modelo de Faddy y Gosden

• Ambos para el caso promedio y para el Ambos para el caso promedio y para el caso en el cual el volumen y la caso en el cual el volumen y la población son ambos altospoblación son ambos altos– concuerda muy buen con un estudio aparte concuerda muy buen con un estudio aparte

sobre volumen ovárico relativo a la edadsobre volumen ovárico relativo a la edad– Flaws Flaws et alet al. 2000. 2000

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2323

r = 0.97r = 0.97

r = 0.96r = 0.96

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2424

Investigación para el Investigación para el futurofuturo

• Volumen ovárico Volumen ovárico – el tiempo en el ciclo, la contracepción, a el tiempo en el ciclo, la contracepción, a

la izquierda y a la derecha la izquierda y a la derecha – estudio longitudinal estudio longitudinal – en relación a los factores hormonales, en relación a los factores hormonales,

genéticos y otros genéticos y otros

• Los factores clínicos Los factores clínicos – un mejor cálculo en la falta ováricaun mejor cálculo en la falta ovárica– mejor estimación de la dosis a los ovariosmejor estimación de la dosis a los ovarios

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2525

Investigación para el Investigación para el futurofuturo

• Validación (o revisión) de resultados Validación (o revisión) de resultados existentesexistentes – utilizando los datos del CCSS para probar los utilizando los datos del CCSS para probar los

cálculos LDcálculos LD5050 – Childhood Cancer Survivor StudyChildhood Cancer Survivor Study– estudio complementario importante, N = estudio complementario importante, N =

33903390– buen protocolo de información buen protocolo de información – incluyendo los regímenes del AA incluyendo los regímenes del AA

(quimioterapia) (quimioterapia) – informando uno mismo de la falta ovárica informando uno mismo de la falta ovárica

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2626

El úteroEl útero

• Menos resultados cuantitativosMenos resultados cuantitativos• La función uterina normal está bien La función uterina normal está bien

documentada documentada – y se puede determinar usando ultrasonidos y se puede determinar usando ultrasonidos

• Sabemos que la RT puede aumentar el Sabemos que la RT puede aumentar el volumen uterino y el grueso endometrialvolumen uterino y el grueso endometrial– y cambiar de formar tubular a forma de peray cambiar de formar tubular a forma de pera

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2727

El úteroEl útero• TBI (14.4 Gy) es conocido por causar la TBI (14.4 Gy) es conocido por causar la

disfunción uterina disfunción uterina – reducciendo la longitud y el flujo sanguíneoreducciendo la longitud y el flujo sanguíneo– Holm Holm et alet al. 1999. 1999

• Riesgo excesivo en nacimientos con poco Riesgo excesivo en nacimientos con poco peso peso – Green, 2001Green, 2001

• La donación de ovum puede conducir al La donación de ovum puede conducir al embarazoembarazo– con riesgo elevado de aborto, Larsen con riesgo elevado de aborto, Larsen et alet al. .

20002000

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2828

El útero El útero

• La quimioterapia no parece afectar La quimioterapia no parece afectar a la función uterinaa la función uterina– Critchley, Thomson & Wallace 2004Critchley, Thomson & Wallace 2004

• Es necesario mas investigación Es necesario mas investigación para cuantificar los efectos de la para cuantificar los efectos de la radioterapia en la función uterinaradioterapia en la función uterina

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 2929

ConclusionesConclusiones• LDLD5050 de 2 Gy para el oocyte humano de 2 Gy para el oocyte humano

– Wallace, Thomson & Kelsey 2003Wallace, Thomson & Kelsey 2003• Predicción de la falta ovárica después Predicción de la falta ovárica después

de la RT de la RT • La dosis de esterilización eficazLa dosis de esterilización eficaz

– Wallace, Saran, Thomson & Kelsey 2005Wallace, Saran, Thomson & Kelsey 2005 • Cálculo individual vía volumen ováricoCálculo individual vía volumen ovárico

– Wallace & Kelsey 2004Wallace & Kelsey 2004

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Lunes 27 de NoviembreLunes 27 de Noviembre Primer Workshop LatinoAmericanoPrimer Workshop LatinoAmericano 3030

ConclusionesConclusiones

• Es preciso más trabajo para mejorar los Es preciso más trabajo para mejorar los modelos, justificar las asunciones y modelos, justificar las asunciones y considerar la función uterinaconsiderar la función uterina

• El objectivo es proporcionar información El objectivo es proporcionar información de alta calidad a las niñas, a sus familias de alta calidad a las niñas, a sus familias y a sus equipos clínicosy a sus equipos clínicos– reducir al mínimo los efectos tardíos de los reducir al mínimo los efectos tardíos de los

tratamientos para el cáncer durante la niñeztratamientos para el cáncer durante la niñez