ADRENOLEUCOFISTROFIE X-LINKATA -O

PROVOCARE PENTRU ABORDARE

PALIATIVA DE LA DIAGNOSTIC

E.Boeriu*,M.Cucuruz**,C.Zaica**,N.Patrutescu**,A.Boeriu***,S.Arghirescu*,M.Bataneant*

*Universitatea de Medicina si Farmacie “V. Babes ”Timisoara

**Clinica III Pediatrie Spitalul Clinic de Urgenta ptr. Copii “Louis Turcanu

***Universitatea Ludwig Maximilian München

INTRODUCERE

Adrenoleucodistrofie x linkata (ADL-X) este o

entitate rara ,

dar cea mai comuna boala peroxizomala cauzata

de o modificare genetica.

ABCD 1-este gena responsabila de codificare a

proteinei ALDP,care asigura transportul

transmembranar al acizilor grasi cu lant foarte

lung

INTRODUCERE

Rezultatul acestui defect proteic duce la

acumularea in plasma si in tesuturi (substanta

alba,maduva spinarii,corticosuprarenala) a

acizilor grasi.

clinic la baieti se asociaza:

- insuficienta adrenocorticala cu

- mielopatie progresiva, prin demielinizarea cu

evolutie progresiva letala.

ISTORIC

Primele cazuri de X-ALD au fost descrise la

sfarsitul sec. XIX

prin descrierile lui Heubner - prezinta o rapida

degenerare neurologica progresiva la un baiat,

autopsia relevand scleroze difuze

ISTORIC

encefalita periaxiala difuza, astfel sindromul

de demielinizare cerebrala progresiva rapida a

fost numita boala lui Schilder

Siemerling si Creutzfeldt sunt vazuti ca primi

care au descris boala fiindca au asociat

demielinizarea cerebrala acuta cu tabloul

clinic si patologic al bolii Addison

ISTORIC

Schaumburg si Powers au propus termenul de

ALD- speculand posibilitatea ca afectiunea sa fie

un defect al stocarii lipidelor.

Doar analiza biochimica a creierului,glandelor

suprarenale si a serului a ultimelor decenii a

permis confirmarea ipotezei

EPIDEMIOLOGIE

Incidenta - de 1:17000 de n. n.

Fenotipuri la pacienti - sex m.

simptomatologie Addison

Insuficienta adrenocorticala poate fi singurul

simptom al X-ALD - baieti/ barbati,

simptomatologia neurologica debutand - ani sau

chiar decade dupa acest prim semn.

FORME CLINICE

ALD cerebrala (la copil, adolescent si adult)

- are cea mai rapida degradare,

- are debutul in copilare la varsta > 2,5 ani,

- debutul fiind marcat:

- deficineta a abilitatilor cognitive

- functii vizual-spatiale

- vizual-motorice/

- atentia si rationamentul.

M.Engelen -OJRD 2012

ALD CEREBRALA -EV

In ev. bolii degradarea neurologica se accentueaza

- schimbari comportamentale (hiperactivitatea sau

izolarea),

- apraxia,

- astereognosia,

- deficiente auditive (perceptia sunetelor dar

incapacitatea de a descifra cuvintele),

- scadere a acuitatii vizuale,

- hemipareza / tetrapareza spastica,

- ataxie cerebrala + convulsii.

M.Engelen -OJRD 2012

ALD CEREBRALA- EV

la st. in care pacientii sunt imobilizati la pat,

orbi,

pierzand abilitatea de a intelege si de a vorbi,

st. avand nevoie de ingrijire constanta si

alimentare prin tub nasogastric sau gastrostomie.

Decesul- survine in general la 2-4 ani dupa debut,

daca sunt foarte bine ingrijiti pacienti pot

supravietui in stadiu vegetativ timp de cativa

ani

M.Engelen -OJRD 2012

FORME CLINICE-AMN

Toti pacienti cu X-ALD care ajung la maturitate

dezvolta AMN, cel mai adesea la 30-40 de ani.

Simptomele initiale se limiteaza la nervii

periferici si la maduva spinarii,

progresiv instalandu-se pareza spastica,

ataxie senzoriala cu o deficienta a perceptiei

vibratilor,

disfunctie sfincteriala,

dureri ale membrelor inferioare si impotenta.

M.Engelen -OJRD 2012

FORME CLINICE-AMN

Cauza simptomelor in AMN - o axonopatie

distal neinflamatorie care implica tracturile

maduvei spinarii si intr-un oarecare grad si

nervii periferici.

FORME CLINICE-AMN

Acest fenotip este asociat unei progresii lente,

cauzand disabilitati motorice severe a

membrelor inferioare timp de 10-20 de ani fara

modificare majore in structura cerebrala

(cresterea moderata a intesitatii semnalului

tractului piramidal in trunchiul cerebral, punte

si capsula interna)

ajungandu-se in cele din urma la

simptomatologia ALD cerebrala.

M.Engelen -OJRD 2012

FORME CLINICE-X ADL

X-ALD la femei

Desi initial s-a crezut ca fiind o boala a

cromozomului X- femeile purtatoare a defectului

nu prezinta simptomatologie,

studiile recente indica faptul ca mai mult de

50% din purtatoarele heterozigote ajung sa

dezvolte AMN,

debutul situandu-se intre 40-50 de ani.

M.Engelen -OJRD 2012

ETIOPATOGENIE

DIAGNOSTIC

Clinic

- deficineta a abilitatilor cognitive,

- functii vizual-spatiale/ vizual-motorice/,

- atentia / rationamentul,

- schimbari comportamentale ,

- deficiente auditive,

- hemipareza/ tetrapareza spastica,

- ataxie cerebrala si convulsii,

- hiperpigmentare.

DIAGNOSTIC

Paraclinic:

-evaluare neurologica

-evaluare pshihologica

-teste imagistice RMN+ spectro

-dozare ACTH

-profil lipidic

-teste genetice –confirma dg

ETIOPATOGENIE

M.Engelen X-ALD:clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management –OJRD 2012

DIAGNOSTIC

M.Engelen X-ALD:clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management –OJRD 2012

DIAGNOSTIC

M.Engelen X-ALD:clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management –OJRD 2012

OBIECTIVE

Ne-am propus :

urmarirea unui pacient cu ADL-X de la dg - la

deces,

pe un interval de 4 ani (2012-2016);

analiza provocarilor si nevoia abordari paliative,

pronind de la diagnostic.

METODA DE STUDIU

Cazul a fost analizat:

- din punct de vedere clinic si paraclinic (imagistic,

biologic si genetic),

-date care au condus la confirmarea dg,

- familia a fost asistata incercandu-se o abordare

holistica (mama fiind purtatoarea heterozigotica si

bunica prezentand o forma de boala cu debut in

jurul varstei de 45 de ani)

CAZ CLINIC

C.C in virsta de 7 ani si 10 luni,

fara antecedente patologice semificative pana la

acesta varsta .

Debutul- in septembrie 2012 progresiv

cand mama observa primele modificari neurologice

(tulburari de mers)

ANAMNEZA

APF -C.C

- sarcina a fost fara probleme,

- s-a nascut spontan la termen.

- dezvoltarea lui a descurs fara probleme,

-11 luni a inceput sa mearga,,

-14 luni a spus primul cuvant,

-19 luni a legat 2 cuvinte.

-A primit toate vaccinurile.

-Cristian nu are frati.

-Nu a fost niciodata serios bolnav, si nu ia medicamente.

AHC -Despre familie, mama povesteste ca mama ei “are o problema de mers inexplicabila”. Nu sunt in familie alti bolnavi de adrenoleucodistrofie.

Mama lui Cristian are 3 surori, care au copii.

CAZ CLINIC

INAINTE DE DEBUTUL SIMPTOMATOLOGIEI- CU PERMISIUNEA FAMILIEI

ISTORIC

- februarie 2013 -a inceput sa vorbeasca

neclar,

- martie - strabismul.

- iunie - hiperpigmentarea pielii din jurul

gurii,

- urmata de o deficienta de auz la urechea

dreapta si aproape pierdere totala a auzului la

urechea stanga.

EX OBIECTIV -2012

Baiat in varsta de 7 ani, 10 luni, cu stare generala buna

ORL: gatul nu este rosu, amigdalite usor marite. Fara meningita.

Pupilele reactioneza direct cat si indirect la lumina. Nu prezinta pareza la muschiul ochiului. Cordul curat, ritmic, cu frecventa mono. Plamani fara raluri. Abdomenul usor plapabil, nedureros, nu opune rezistenta.

Examinare neurologica: gradul de putere confrom varstei, bilateral. Reflexe pe ambele parti declansate vioi. Fara discordante de miscare la genunche sau la incercarea de a atinge nasul cu degetul. Incercarea de a sta drept Romberg fara probleme. Cristian pare a fi neindemanatic. Miscarile le efectuaza cu intarziere. A reusit fara probleme sa exectute mersul pe sfoara, mersul pe varful degetelor de la picioare si mersul pe calcaie.

Toate comenzile le exectua cu intarziere, dar asta se poate explica prin faptul ca Cristian nu vorbeste romaneste.

DG-

consult neurologic, EEG, RMN cerebral.

RMN-ul a aratat o demielinizare profunda cu

intindere tipica pentru o adrenoleucodistrofie.

ACTH- 122,6pg/ml ( valori normale 7,2-

63,3pg/ml).

DG

RMN din data de 19.07.2013

O crestere de semnal T2 profunda a substantei

albe parieto-temporo-occipitala bilaterala, cu o

banda periferica, T2 mai putin hiperintensiva, limitata

la difuzie si puternic captanta de substanta de

contrast. Crestere de semnal T2 bine viziliba de-a

lungul benzilor piramidale descrescatoare, cu foarte

putina substanta de constrast.

Comparativ cu RMN-uile din data de 24.06.2013 si

4.07.2013, desi cu o alta tehnica de secventiere, se

observa o usoara marire in ceea ce priveste

cresterea de semnal al fibrelor U parieto-occipital.

DG

SPECTROSCOPIE (MRS): in concordanta cu

imaginile RMN-ului, si MRS arata:

demielinizarea acuta parieto-occipitala cu

leziune profunde a unitatilor neuroaxonale.

frontal, mai mult stanga, decat dreapta, sunt

leziuni a tesutului neuroaxonal vital, si de aici

inceptul procesului de demielinizare.

DG +

Prezenta unei „deletiei” in gena ABCD1, care

cuprinde exonul 2.

testarea genetica moleculara a genei

bolnave(ABCD1). Astfel a fost observata lipsa

exonului 2 din gena ABCD1 si a fost confirmat dg

Aceasta deletie a fost confirmata si la mama, care

este o purtatoare in forma heterozigota.

MARTURISIRE…..TESTUL PSIHOLOGIC

“Pe cand eu disperam prin spitale, sora mea care locuieste in Germania, ne-a facut programarea la Spitalul Universitar din Gottingen.

Aici in cadrul sectiei de neurologie pediatrica, au un departament care se ocupa cu boli metabolice rare (printre ele unele leucodistrofii si multipla scleroza).

In 3 zile cat am stat acolo, Cristi-mic a facut mai multe investigatii: cardiologie, oftalmologie, ORL, examen neurologic, EEG, RMN, MRS, analize de sange si de urina.

Cel mai greu a fost testul psihologic.

A durat 2 zile si jumatate.A fost greu, pentru ca nu-mi venea sa cred ca baietelul meu destept si istet nu e in stare sa puna 2 cuburi intr-o anumita ordine. Ca nu reuseste sa-si aduca aminte 3 cuvinte care i-au fost spuse.”

TESTARE NEURO-PSIHOLOGICA

Ev. neuropsihologica:

Cristian a fost un elev foarte bun la scoala cu

predarea in limba germana, a avut doar note de

„1”, in afara de matematica unde a avut „2”.

Din vara lui 2012 nu a mai vrut sa faca puzzle,

asa ca se poate presupune ca primele simptome,

in ceea ce priveste orientarea in spatiu si

deficientele cognitive, au aparut de atunci.

Cu un an inainte, se pricepea foarte bine, reusea

sa rezolve singur un puzzle de 200 piese intr-o

ora si jumatate.

EV......

In august 2012 nu a mai vrut sa mearga in parc

ca sa se joace cu alti copii.

In septembrie 2012 a inceput sa urce si sa

coaboare treptele cu mai multa atentie, sa urce

greu intr-o masina si nu s-a mai plimbat cu

bicicleta.

In februarie 2013 a inceput sa vorbeasca neclar si

incet.

EV......

In martie 2013 s-a inrautatit orientarea lui in

spatiu, nu a mai participat la orele de sport

de la scoala, nu s-a mai jucat cu mingea si a

inceput strabismul.

Din aprilie 2013, se orienteaza foarte greu, nu

poate distinge stanga de dreapta,

nu poate aprecia pe strada distanta masinilor si

nu isi mai aduce aminte drumul pe care a

mers, asa ca pe langa orientarea in spatiu si

coordonarea motortica s-a inrautatit si memoria.

EV...

In aprilie 2013 , pielea din jurul gurii s-a inchis la

culoare.

Din 9 iunie a inceput sa nu mai auda bine, astfel

familia a trebuit sa vorbeasca mai tare si mai

clar cu el. De la sfarsitul lui iunie, a inceput sa o

tina pe mama lui de mana cand merg pe strada.

Din luna iulie uneori nu intelege ce i se spune.

Ambii parinti au diploma de bacalaureat si studii

superioare.

Spitalul Universitar din Gottingen

EV. PSIHOLOGICA

Rezultat testare neuropsihologica:

Sunt semne foarte clare, atat din anamneza cat si

din testarea psihologica, pentru inceputul

manifestarii unei adrenoleucodistrofii cerabrale,

la urmatoarele functii neuropsihologice:

Spitalul Universitar din Gottingen

EVALUARE PSIHOLOGICA

Submediocru si mult submediocru:

Abilitatile intelectuale, perceptia in spatiu,

perceperea legata de gandirea logica, viteza de

lucru, integrarea vizual-motorica, viteza motoricii

fine, memoria lunga auditiva, memoria scurta in

spatiu.

Spitalul Universitar din Gottingen

EVALUARE PSIHOLOGICA

Mediocru: memoria scurta a imaginilor in serie.

La granita intre mediocru si submediocru sunt

memoria auditiva si intelegerea limbii vorbite.

Exista o depreciere considerabila a abilitatilor

cognitive, cu rezultate submediocre si mult

submediocre in comparatie cu probabil

capacitatile intelectuale mult superioare

premorbide.

In concluzie trebuie sa confirmam diagnosticul

de adrenoleucodistrofie x-linkata.

Spitalul Universitar din Gottingen

PROVOCARE....

Confirmarea diagnosticului

Comunicarea prognosticului

Nevoia familiei de ajutor/suport

- medical

- pshiologic

Dorinta de a avea un copil !!!!!!

MANAGEMNET CLINIC

Urmarirea la pacientii de sex masculin este

foarte importanta din doua motive:

- detectia timpurie a insuficientei adrenocorticale

si

-descoperirea bolii cu scopul de a efectua un

transplant cu celule stem hematopoetice

alogeneic.

MANAGEMNET CLINIC

In cazul detectarii timpurii a bolii este indicat

transplantul in ciuda riscului ridicat pe care il

prezinta,

fiind singura interventie terapeutica care

stopeaza progresia demielinizarii cerebrale in X-

ALD

daca procedura este efectuata inainte sa apare

simptome datorate demielinizarii cerebrale.

MANAGEMNET CLINIC

Daca pacientii nu prezinta simptome ale bolii

Addison se recomanda o evaluare anuala de catre

un endocrinolog pentru a determina instalarea

unei disfunctii adrenocorticale.

MANAGEMNET CLINIC

Baietii fara deficit neurologic trebuie

monitorizati constant pentru a detecta debutul

ALD cerebral,

fiind recomandate investigatii MRI ale creierului

la fiecare 6 luni pentru varste cuprinse intre 3 si

12 ani.

Dupa varsta de 12 ani incidenta ALD cerebral

scade ramanand recomandare efectuarii unui

MRI anual sau la aparitia oricarui nou simptom

REZULTATELE LA PACIENTI CU ADRENOLEUCODISTROFIE X-

LINKATA. IMPACTUL SCORULUI DE SEVERITATE RMN SI A

AFECTARII NEUROLOGICE PRE-TRANSPLANT

oestimare Kaplan- Meier a supravietuirii post-transplant la pacienti cu

x-ALD transplantati alogenic

o curba continua reprezentata de pacientii cu 0 sau 1 deficit neurologic si

scor de severitate RMN < 9; curba intrerupta – pacientii cu mai mult de

2 deficite neurologice si scor de severitate > 9

Constanta monitorizare are ca scop identificarea

timpurie a debutului ALD cerebral in vederea

efectuarii unui HCT alogenic.

Ca urmare a unui HCT alogenic efectuat imediat

dupa detectarea stadiului simptomatic leziunile

se stabilizeaza si pot aparea chiar regresii.

Eficacitatea tratamentului creste cu

promtitudinea identificarii debutului

simptomatic.

PROVOCARI…

ADN-ul dnei. N. C. a fost analizat printr-un procedeu

semicantitativ, bazat pe MLPA (Multiplex Ligation-

dependent Probe Amplification, MRC Holland, Kit

Po49-C1 SLC6A8-ABCD1) pentru a se alfa daca

lipseste exonul 2 din gena ABCD1 (NM_000033.3).

Pentru acesta au fost necesare urmatoarele analize de

laborator: 1x MLPA.

Pentru exonul 2 a putut fi masurata doar jumatate

din doza de gena care corepunde probantelor

feminine. Pentru ceilalti exoni a putut fi masurata

doza de gena care corepunde probantelor feminine.

Acest rezultat arata ca dna. N. C. poarta aceasta

mutatie genetica in forma heterozigota.

CAZ CLINIC

SEPTEMBRIE 2015 – DUPA 3 ANI DE DEBUTUL

SIMPTOMATOLOGIEI

LAB

VLCFA (very long chain fatty acid): aceste valori

se afla mult peste valorile normale si indica

prezenta unei adrenoleucodistrofii x-linkate.

PROVOCARI…

Transplantul alogeneic ???/ NU

Ingrijire paliativa/ DA

Riscul matern de a tramsnite boala

Bunica materna avind tulburari de mers

SOCIAL

comportamentul social al pacientului,

se inregistreaza o degradare progresiva urmata

de izolare si

degradare neurologica progresiva

INGRIJIRE

mama fiind cea care asigura ingrijirea la

domiciliu asistata de medicul specialist MG, NPI

si paliativ .

Ingrijire a- gastrostomei

- tegumentelor

- alimentatia

SPITALIZARI-IP

TRATAMENT

in tratament cu: Neurotop 300 1-0-1, Rivotril

0.5mg, 1+1/2-0- 1+ 1/2, Levomepromazin 3x1/2.

Tratament ptr intercurente a necesitat

spitalizare+ antibioterapie

Ultima spitalizare in septembrie- 2015

Dg – Pneumonie bazala, cu IRPA forma medie

Celulita perigastrostoma

EVOLUTIE

In septembrie 2015 C.C. are 9 ani si 10 luni, nu

se poate alimenta (doar pe gastrostoma) fiind in

stare vegetativa cu criza de hipertonie

Decedeaza septembrie 2016

CONCLUZIE

ADL-X este o forma rara de boala de tezaurizare

dar cu efect letal progresiv la baieti.

Comunicarea in acest caz si abordarea paliativa

s-au impus din monentul diagnosticului ,

prognosticul fiind limitat.

CONCLUZIE

Impacul boli asupra intreagii familii a fost

impresionant ;

- comunicarea dg.

- prognosticului

IP a fost adaptata etapelor de evolutie.