Antonio Farina, MD, PhD

DIMEC – Division of Prenatal Medicine

University of Bologna

Italy

antonio.farina@unibo.it

DOPPLER DELLE Aa UTERINE NEL

PRIMO E NEL SECONDO TRIMESTRE:

SCREENING COMBINATO

DELLA PREECLAMPSIA

Early vs Late PE

a) Early-onset PE (<34 settimane) è comunemente associata con doppleralterato delle arterie uterina, restrizione di crescita intrauterina (IUGR),evidenza di lesioni ischemiche all’esame placentare e outcome materni eneonatali avversi. Legata soprattutto a un fallimento del rimodellamentovascolare placentare.

a) Late-onset PE (≥34 settimane) è comunemente associata a normale olieve incremento dell’indice di resistenza delle arterie uterine, una bassaincidenza di coinvolgimento fetale e ad outcome perinatali più favorevoli(assenza di IUGR). Legata soprattutto a fattori costituzionali materni.

L’emodinamica materna (resistenza vascolare totale) può essere differente

Perché screenare la preeclampsia?

Treatment Source Population

Aspirin Lancet 1993, 2007

N Engl J Med 1998Obstet Gynecol 2003

High Risk

Ketanserin and Aspirin Lancet 1997 Obstet Gynecol 2004

Hypertension <20 weeks

Vitamin D Epidemiology 2009

J Clin Endocrinol Metab

2007Hypertension 2010

Low risk butvarious ethnicities

Anticoagulants Am J Obstet Gynecol 2000 Antiphospholipidsyndrome

Calcium Supplementation Cochrane Database Syst

Rev. 2006, N Engl J Med 1997;

Insufficient basalCa intake

Antioxidant

Supplementation: Vit A, Vit E, Vit C, Selenium,

Lancet 1999, 2006 Am J Obstet Gynecol 2005

Low riskNulliparae

Fish oil Br J Obstet Gynaecol 1990Am J Obstet Gynecol 1993

High risk

Nitric osside supplementation

Cochrane Database Syst Rev. 2007

Low and High risk

Evidenze di una metanalisiindicano che iniziare unaprofilassi con basse dosi diaspirina prima della 16a

settimana di EG previenel’insorgenza di PE nel 50% dellegravidanze.

1. L’aspirina riduce il rischio di:• Preeclampsia OR 0.86 (0.76-0.96);• Mortalità perinatale OR 0.79 (CI 0.64-0.96);• Parto pretermine OR 0.86 (CI 0.79 - 0.94).

2. Supplementazione giornaliera di Calcio durante lagravidanza:

• Significativa riduzione dell’incidenza di preeclampsia RR0.78 (0.68-0.89)

3. Vitamina C (1000 mg /die) e vitamina E (400 IU/die)• Supplementazione durante il II - III trimestre riduce la

frequenza di preeclampsia (8 vs 17%) in donne ad altorischio

Possibili trattamenti preventivi

5

Deficit Insufficiency Normal

E’ utile la somministrazione di vitamina D nella prevenzione della PE?

(Nassar et al., 2011 AJOG)

BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO

Uterine RI

Uterine RI

74 studi per un totale di 79. 547 donne di cui 17.847 PE

Screening della preeclampsia nel I trimestre : possibili strategie

1) Fattori di rischio multipli (RRs 1.50-9.70)

2) Fattori biofisici

3) Velocimetria Doppler delle arterie uterine

4) Markers biochimici

5) Markers molecolari (mRNA circolanti)

6) Proteomica

7) Metabolomica

8) Micro mRNA

Algoritmo statistico per il calcolo del patient-specific-risk

DR at 10% FPR

Early PE All PE

47.8 (39.0 to 56.8) 26.4

55.974 donne

Quanto serve il Doppler nello screening della PE ?

• Meglio al II trimestre che al I trimestre

• Bassa sensibilità per la PE in generale

• Media-alta sensibilità per la early PE

• Divergenza degli studi: alcuni (più vecchi) severa PEaltri (più recenti) early PE

• PI meglio del RI

• Alto tasso di falsi positivi

• La conversione in MoM del Doppler PI Ua migliora lasensibilità

• Non tutti raccomandano lo screening col Doppler

Rischi di PE significativamente alti solo per valori di PAPP-A molto bassi (0.1-0.2 MoM)

Rischi estremamente diversi fra le donne a basso vs. ad alto rischio (precedenti PE)

Basso Rischio di PE

2

Alto rischio>= 5% 1:20

Rischio intermedio

1.5-5% 1:60-1:40

Rischio basso<=1.5% <=1:60

25.4%delle PE

1.6% della popolazione

18.9%delle PE

3.2% della popolazione

55.7%delle PE

96.2% della popolazione

Modello estrapolato della Fetal Medicine Foundation

0 1 2 3 4 5MoM

0

1

2

3

4

5

Like

liho

od

Rat

io

T-ACTIVINA

P-SELECTINA

Placental Growth Factor (PlGF)

• Prodotto dalla placenta

• Appartiene alla famiglia dei fattori di crescitavascolari (VEGF) e si lega principalmente al VEGFR-1(recettore 1 per VEGF)

• E’ un fattore angiogenico: è un vasodilatatore cheaumenta il diametro di arterie preformate

• Livelli molto bassi di fattori angiogenici libericircolanti possono contribuire alla disfunzionevascolare endoteliale, che è uno dei sintomi dellapreeclampsia.

sENG DR = 20%

PlGF DR = 60%

Mean Arterial Pressure (MAP) al I trimestre

MAP = (Sist + 2xDiast)/3MAP = (P Diast + P Diff )/ 3

P Diff = P Sist – P Diast

Cnossen JS, Vollebregt KC, de Vrieze N, et al. Accuracy of Mean Arterial Pressure and Blood Pressure Measurements in Predicting

Pre-Eclampsia: Systemic Review and Meta-Analysis. BMJ 2008;336:1117–1120.1120.

DR per la Early e Late PE at 10% FPR

Variable Early Late

Maternal Factors 46.4 34.7

PlGF 51.7 32.7

PAPP-A 41.4 18.4

PlGF+PAPP-A ?? ??

Maternal Factors + UtA PI Doppler 66.1 48.9

Maternal Factors + UtA Lower PI Doppler 81.1 45.3

Maternal Factors + PlGF 65 38.7

Maternal Factors + PAPP-A 58.3 37.2

Maternal Factors + PlGF + PAPP-A ?? ??

Maternal Factors +MAP 62.6 44.6

Maternal Factors+ Biophysical Markers 77.8 46.6

Maternal Factors+ Biophysical Markers + PlGF + PAPP-A 86.7 48.5

Dati da studi della FMF

Riflessioni

• Non sembra sia il caso di usare tutti i metodi di screeninginsieme. La scelta deve essere valutata in base alla situazione

• Il Doppler sembra averte un DR del 50-70% in base all’indiceusato e la eventuale conversione in MoM

• Il Biochimico da solo sembra raggiungere il 50% di DR

• La MAP è sostitutiva del Biochimico se aggiunta ai fattorianamnestici (62.5%)

• I fattori anamnestici e biofisici da soli vanno ancora meglio(77.8%)

• L’aggiunta del biochimico migliora la DR del 10% circa ma soloper la Early PE (86.7%)

Lo screening molecolare,

proteomica e metabolomica

• Vantaggio di poter inserire un numero enorme di biomolecole

• Pochi studi da pochi Centri

• Necessità di validare i dati su altre casistiche

• Costosi

• Poco pratici (l’RNA va estratto entro un’ora)

Dalla DR al rischio: La terza e la più importante variabile

I modelli di calcolo del rischio sono in sostanzadue:

1. Regressione Logistica

2. Modello Life Table / Cox (Competing Risks Model)

Comunque si calcoli il rischio esso diventa unafunzione dei fattori predittivi inseriti e diventa lavariabile esplorativa di una curva ROC

ln odds = + 1 + 2 + n

Odds= exp (ln odds) rischio 1/(odds+1)

Rischio <<<

RISCHIO >>>

• Tratta la gravidanza come una variabile continua e nondicotomica

• Identifica una relazione continua tra i livelli dei marker e laseverità

• Permette di aggiornare continuamente il rischio man manoche passa il tempo

Regressione Logistica vs. CompetingRisks Model

• Nella Logistica si calcola il rischio solo per un momento fisso delle gravidanza:pertanto, esistono due diverse equazioni una per la Early e l’altra per la Late onsetPE

• Nel Competing Risks Model la stessa donna può avere la PE o essere unagravidanza fisiologica in un qualsiasi momento del periodo di gravidanzaosservato. “Competing” indica che la comparsa di PE “compete” colproseguimento della gravidanza

• Il Competing Risks Model ha il vantaggio di unificare l’analisi in una sola equazionee fornisce il rischio di PE ad ogni settimana (che diminuisce perché riguarda i“sopravvissuti” che possiedono un rischio più basso di PE). Rimanendo solo i casimeno gravi il valore predittivo dei Marker si abbassa

• Il Competing Risks Model é un metodo difficile. Pochi lavori e non validabili da altriCentri senza un biostatistico con un training specifico

• La Logistica è più intuitiva , più dati più semplice da realizzare

Rischio vs Counseling• Secondo gli ultimi dati si considera ad alto rischio una donna che superi 1:300 circa

• Apparente incongruenza fra alto rischio di 1:300 e rischio in generale di 1:50 o 2%

• Se si utilizza lo screening non si dovrebbe più parlare di rischio generico di PE madi rischio stratificato (come per la S. di Down)

• Essendo il rischio calcolato da una equazione che calcola un rapporto fra presenzae assenza di fattori di rischio si dovrebbe conoscere il rischio di PE in assenza deifattori di rischio che, secondo le equazioni della FMF, è molto basso da 1:300 a1:1500 circa in base alle variabili usate

• Pertanto un counseling completo dovrebbe tener conto del rischio di base primaancora della DR e/o del FPR.

exp(-5.674) =0.0034 o 1:291

Take Home

• Lo screening per la PE è estremamente vario e prevede una serie dicombinazioni a volte fuorvianti

• E’ sicuramente in grado di selezionare alcune donne ad alto rischio ma idati effettivi sulla sua efficacia sono ancora modesti

• Il Doppler da solo identifica circa il 50% dei casi.

• Fattori anamnestici, MAP e Doppler forse bastano nella realtà ospedaliera

• I modelli della FMF sono gli unici disponibili pertanto non verificati

• Il Competing Risks Model sembra in fase sperimentale e utilizza unastatistica complessa. E’ proponibile solo in affiancamento con la FMF

• Fare l’aspirina a tutte le donne ?

• La valutazione per la PE che già si fa negli ospedali italiani è sufficiente ?

Grazie della attenzione

NON SIETE OBBLIGATI A FARE LA STATISTICA MA SE LA FATE …..……FATELA BENE