Dolore: falsi miti e nuovi consigli - Sito AcEMC 2016/19 pomeriggio/fornasari.pdf · 2016-05-27 · Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente

Diego Fornasari Dipartimento Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale

C.N.R. Istituto di Neuroscienze Sezione di Farmacologia Cellulare e Molecolare Milano

Dolore: falsi miti e nuovi consigli Parma, 19 gennaio 2016

PAIN IS AN UNPLEASANT SENSORY OR EMOTIONAL EXPERIENCE ASSOCIATED WITH ACTUAL OR POTENTIAL TISSUE DAMAGE, OR DESCRIBED IN TERMS OF SUCH DAMAGE (IASP TASK FORCE ON TAXONOMY, 1994)

PAIN IS A SUBJECTIVE, MULTIDIMENSIONAL EXPERIENCE THAT CAN HAVE A MARKED IMPACT ON BOTH THE PHYSIOLOGICAL AND PSYCHOLOGICAL STATE OF AN INDIVIDUAL

LE FASI DEL DOLORE

• TRASDUZIONE

• CONDUZIONE

• MODULAZIONE

• TRASMISSIONE

• PERCEZIONE

Diego Fornasari

Noradrenergic locus coeruleus (LC)

Rostral Ventromedial Medulla

Periaqueductal gray

the serotoninergic nucleus raphe magnus (NRM) and the adiacent reticular formation (nucleus gigantocellularis)

Diego Fornasari

Diego Fornasari

DOLORE CLINICO

• DOLORE INFIAMMATORIO

• DOLORE NEUROPATICO

• DOLORE MISTO

• DOLORE MECCANICO-STRUTTURALE

DOLORE CLINICO

• DOLORE INFIAMMATORIO

SENSITIZZAZIONE PERIFERICA

• TRPV1 RIDOTTA SOGLIA TERMICA DI ATTIVAZIONE (DA 43° A 37°)

• NaV 1.8 MODIFICATA CINETICA DI ATTIVAZIONE

DOLORE CLINICO

• DOLORE NEUROPATICO

Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente ridurre la qualità della vita

Si definisce dolore neuropatico (DN) un dolore che insorge come diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che interessa il sistema somatosensoriale a livello periferico o centrale [1]

La prevalenza di DN è molto variabile, tuttavia si stima che interessi il 6-8% circa di adulti nello popolazione generale [1]

La prevalenza di DN tipicamente aumenta con l’età Si prevede quindi un aumento della prevalenza collegato all’invecchiamento generale della popolazione [2]

• Il DN esercita un grande impatto sulla vita quotidiana del paziente

• In confronto ad altre forme di dolore cronico, il dolore neuropatico esercita una peggiore qualità della vita correlata allo stato di salute [1]

• Il dolore neuropatico provoca sofferenza e disabilità in molti pazienti e rappresenta un importante problema di salute pubblica [3]

[1] Treede RD, et al. Neurology 2008;70:1630–5.

[2] Freynhagen R, et al. BMJ 2009;339:b3002.

[3] Haanpaa M, et al. Pain. 2011;152(1):14-27.

Tratto da «Principles of Pharmacology»

Wolter Kluver / Lippincott Williams & Wilkins

III edizione

SENSITIZZAZIONE CENTRALE

• ATTIVAZIONE RECETTORI NMDA

• AUMENTATA DISPONIBILITA’ DI CALCIO

• FOSFORILAZIONI DI PROTEINE POST-SINAPTICHE (SHORT TERM SENSITIZATION)

• MODIFICAZIONE ESPRESSIONE GENICA (LONG TERM SENSITIZATION)

PAIN GENERATORS

-MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi per stimoli di breve durata -AMPLIFICA gli impulsi nocicettivi per stimoli di lunga durata (ipersensibilità)

GENERA gli impulsi del dolore nocicettivo

GENERA gli impulsi del dolore neuropatico periferico

APPROCCIO MULTIMODALE

• Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore

• Complementarietà

• Sinergia d’azione/potenziamento reciproco

• Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci impiegati

ANALGESICI E PAIN GENERATORS

Analgesici ad azione sinaptica Modulano l’impulso Riducono la sensibilità spinale

Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia)

Analgesici ad azione recettoriale

1 2

3

ANALGESICI E PAIN GENERATORS

Analgesici ad azione sinaptica Modulano l’impulso Riducono la sensibilità spinale



1 2

3

I RECETTORI TISSUTALI

Ab

C

Ad FARMACI AD AZIONE RECETTORIALE CORTICOSTEROIDI, FANS e COX 2

Il recettore tattile delle fibre Ab

non genera mai dolore o parestesie

1

FARMACO APPLICAZIONE

CLINICA

REAZIONI

AVVERSE

CONTROINDICAZIONI CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE

LIMITATA EFFICACIA ANALGESICA. PIU’

IMPORTANTI PER IL LORO EFFETTO

ANTINFIAMMATORIO. DA USARE AL

MINIMO DOSAGGIO POSSIBILE PER IL

TEMPO MINORE POSSIBILE

COME FANS TRADIZONALI.

IN ALCUNE PATOLOGIE CRONICHE

OSTEO-ARTICOLARI HANNO

DIMOSTRATO DI RITARDARE

L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA.

FANS TRADIZIONALI

(IBUPROFENE,

DICLOFENAC,

KETOPROFENE,

NIMESULIDE)

DOLORE DA LIEVE A

MODERATO

GASTROLESIVITA’

CARDIO-TOSSICITA’

CARDIOPATIA

ISCHEMICA,

INSUFFICIENZA

RENALE, ULCERA

PEPTICA

COXIB

(CELECOXIB,

ETORICOXIB)

DOLORE DA LIEVE A

MODERATO

CARDIO-TOSSICITA’

MODESTA

GASTROLESIVITA’

CARDIOPATIA

ISCHEMICA,

INSUFFICIENZA

RENALE.

FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

Diego Fornasari

Cox-2

Diego Fornasari

2008-2011

Maggio 2007

l’EMEA avvia il processo di revisione del principio attivo su richiesta dell’Irlanda.

Settembre 2007

conclusione della procedura di revisione EMEA con conferma del profilo beneficio/rischio favorevole e limitazione all’uso della nimesulide a 15 giorni.

Ottobre 2007

AIFA introduce la dispensazione con Ricetta Non Ripetibile.

Ottobre 2009

La Commissione Europea ratifica in modo definitivo le conclusioni del processo di revisione EMEA del 2007, ribadendo il profilo beneficio/rischio favorevole e introducendo la limitazione a trattamento di seconda linea.

Giugno 2011

Nel 2011, dopo aver raccolto sufficienti dati, si è chiusa definitivamente la procedura di revisione dell'EMA su NIMESULIDE.

2007 2012

Agosto 2012

Alla conferma del favorevole rapporto beneficio/rischio da parte della Commissione Europea, l’AIFA conferma la rimborsabilità di nimesulide per tutte le patologie inserite in nota 66 nelle condizioni di dolore acuto.

2014

Ottobre 2014 - Conclusioni EMA

Marketing Authorization: RINNOVO CON VALIDITA’ ILLIMITATA

PSUR: I report periodici sulla sicurezza: da 6 mesi passano a 3 anni.

Aulin torna ad essere monitorato come un farmaco standard (ogni 3 anni)

Timeline eventi regolatori

Sicurezza

Walker 2008

Dettaglio dei casi irlandesi

Caso Età/Sesso Durata del trattamento con nimesulide prima della

presentazione al centro Farmaci concomitanti

1 58 F 1 mese Sertralina, estrogeni coniugati

2 56 F 4 mesi Prednisolone, Erbe cinesi, estradiolo noretisterone,

Levotiroxina, Betaistina (pm)

3 23 M Almeno 1 settimana, positivo all’epatite C Ceftriaxone, Cefuroxima, Betametasone Orale

4 56 F 6 settimane Gabapentin, amitriptilina, Ttamadolo, Paroxetina,

Bendrofluazide, Amlopidina, Levotiroxina

5 56 F 6 mesi Losartan potassico, Trospium, Diazepam

6 61 F 4 settimane Fluoxetina, Valsartan/idroclorotiazide, Levotiroxina,

Nebivololo, acido acetilsalicilico

EMEA 2007

Eventi regolatori

3. Quali sono state le raccomandazioni dell’EMEA?

Poiché per tutti i FANS il rapporto beneficio/rischio più favorevole si ottiene con l'utilizzo del farmaco per il tempo strettamente necessario alla risoluzione del fenomeno infiammatorio, l'EMEA, al fine di promuoverne un utilizzo il più appropriato possibile, suggerisce per nimesulide un limite alla durata della terapia di 15 giorni.

AIFA 2007

Eventi regolatori

4. Quali i provvedimenti dell’AIFA?

L’AIFA, al fine di limitare fenomeni di uso improprio e/o abuso del medicinale, ha introdotto per nimesulide la dispensazione con Ricetta Non Ripetibile.

AIFA nota 66 – Agosto 2012

Eventi regolatori

5. Cosa è successo in Italia nel 2012?

Alla conferma del favorevole rapporto beneficio/rischio da parte della Commissione Europea, l’AIFA nel 2012 ha confermato la rimborsabilità di nimesulide per tutte le patologie inserite in nota 66 nelle condizioni di dolore acuto.

Eventi regolatori

6. Cosa è successo nel 2014 A seguito della procedura di revisione dei farmaci a base di nimesulide avviata nel 2007, Aulin era stato sottoposto ad un

monitoraggio periodico del profilo di sicurezza più frequente (ogni 6 mesi) rispetto al monitoraggio standard (ogni 3 anni). Inoltre, come per tutti i farmaci, doveva essere effettuato periodicamente il rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio dopo valutazione dei dati di efficacia e sicurezza.

Da settembre 2014 (GU n.224 del 26-9-2014) è stata rinnovata con validità illimitata l'autorizzazione all'immissione in commercio di Aulin in Italia da parte delle Autorità Regolatorie, a conferma delle caratteristiche di qualità, sicurezza ed efficacia dei prodotti a base di nimesulide per uso sistemico.

Tale determinazione segue la decisione dell'EMA di richiedere per i farmaci a base di nimesulide la presentazione dei Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza d'impiego dei farmaci (PSUR) secondo una periodicità di 3 anni, come previsto per la maggior parte dei farmaci, anziché ogni 6 mesi come richiesto in precedenza.

Gli PSUR sono documenti che forniscono una valutazione del rapporto beneficio-rischio di un farmaco. Le informazioni contenute negli PSUR vengono utilizzate per determinare se vi siano rischi identificati per un farmaco o se il bilancio dei benefici e dei rischi di un medicinale sia modificato.

Con la conclusione positiva da parte di EMA, Aulin torna ad essere monitorato come un farmaco standard (ogni 3 anni), confermando che le misure di minimizzazione dei rischi che sono state adottate negli ultimi anni per sostenere un corretto uso di nimesulide sono state efficaci.

Sicurezza epatica

Risultati

0

0,3 0,3

0,2

nimesulide diclofenac naprossene ketoprofene

0

0,1

0,2

0,3

0,4

ADRs cardiovascolari per 100 milioni di DDD

Francia 2002-2006

Rainsford KD. Nimesulide action and uses. 2005 M. Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2011

I rischi cardiaci di nimesulide sono molto bassi, soprattutto in relazione al largo utilizzo che si è fatto per circa due decenni

Sicurezza cardiovascolare

Sicurezza cardiovascolare – evidenze in Italia

In ITALIA i FANS maggiormente utilizzati sono:

Ibuprofene, ketoprofene, diclofenac, nimesulide.

Le ADR cardiache e vascolari,

sono così distribuite per i singoli FANS:

Bif XIV n 3 2007

Internal and Emergency Medicine August 2015 - Impact Factor 2.6

VALUTARE il rischio cerebrovascolare (CV) associato all’uso di FANS in pazienti con diagnosi di osteoartrosi (OA)

29.722 pazienti utilizzatori di FANS, registrati nel database Health Search della medicina generale, da gen ‘02 a dic ‘11

OBIETTIVO TARGET POPULATION

NIMESULIDE NON HA EVIDENZIATO UN AUMENTATO RISCHIO DI INCORRERE IN EVENTI CEREBROVASCOLARI

Diclofenac e ketoprofene hanno evidenziato un significativo aumento della frequenza degli eventi cerebrovascolari, In particolare ketoprofene è risultato associato ad un

aumentato rischio di incorrere in infarti emorragici cerebrali

FARMACO APPLICAZIONE CLINICA

REAZIONI AVVERSE

CONTROINDICAZIONI CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE

L’ATTIVITA’ ANTI-EDEMIGENA NE SUGGERISCE L’IMPIEGO NEI TUMORI, CON PARTOLARE RIFERIMENTO AI TUMORI INTRACRANICI E ALLE METASTASI CEREBRALI AMPIO IMPIEGO INTRA-ARTICOLARE

DESAMETASONE PREDNISONE PREDNISOLONE IDROCORTISONE

DOLORE DA MODERATO A SEVERO CON COMPONENTE INFIAMMATORIA

IMMUNO-SOPPRESSIONE, OSTEOPOROSI, IPERGLIGEMIA, IPERTENSIONE, CATARATTA

INFEZIONI FUNGINE SISTEMICHE

GLUCOCORTICOIDI

Analgesici e pain generators


Analgesici ad azione sinaptica

Modulano l’impulso

Riducono la sensibilità spinale

1 2

3


Le fibre sensitive

parestesie

dolore sordo o bruciore

dolore a scarica

SITI ECTOPICI DI DANNO

FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL SODIO: Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina

1

Farmaci anti-convulsivanti bloccanti canali al sodio

Farmaco Applicazione clinica

Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche

Carbamazepina Dolore neuropatico (nevralgia del trigemino)

Anemia aplastica, agranulocitosi, piastrinopenia, cardiotossicita’, sindrome di Stevens-Johnson

Storia di depressione midollare, concomitante uso di inibitori delle MAO

Fenitoina Come carbamazepina

Come carbamazepina

Blocco del nodo seno-atriale, atrio-venticolare o blocchi di branca

Lamotrigina Sindrome di Stevens-Johnson

Estesamente metabolizzata dal sistema del CYP450, è responsabile di numerose interazioni farmacologiche

Bloccanti canali al sodio

Farmaco Applicazione clinica

Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche

Lidocaina Anestesia per infiltrazione Blocco nervoso periferico Anestesia spinale, epidurale, topica Trattamento dolore neuropatico localizzato

Tossicità cardiaca nella somministrazione sistemica

Metemoglobinemia idiopatica o congenita

Analgesici e pain generators


Analgesici ad azione sinaptica

Modulano l’impulso

Riducono la sensibilità spinale

1 2

3


Neurone spinale normale Modulare impulso

Neurone inibitore

Fibre C

Azione sui sistemi

inibitori

Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori

PARACETAMOLO OPPIACEI

Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione

dell’eccitabilità

Approccio multimodale e

intensità-correlato

Diego Fornasari

Oppiacei deboli

Farmaco Applicazione

clinica Reazioni avverse Controindicazioni Considerazioni terapeutiche

Codeina Dolore da lieve a moderato

Come morfina Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a morfina. Non è substrato dalla P-glicoproteina e quindi attraversa rapidamente la BBB. Attivazione anche nel SNC

Tramadolo Dolore da lieve a moderato

Come morfina In associazione con SSRI per rischio sindrome serotoninergica

Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a desmetil-tramadolo. Il tramadolo in quanto tale inibisce il reuptake della serotonina

Buprenorfina Dolore da moderato a severo

Come morfina Preferenzialmente somministrato per via sublinguale o per via transdermica. Ha lunga durata d’azione.

Start procedura di revisione

2012 2013

3 Ott

Dolore post-operatorio nel bambino

Dolore nel bambino

14 Giugno

Raccomandazioni Commissione Farmacovigilanza (PRAC)

Parere del gruppo di coordinamento mutuo riconoscimento (CMDh) e chiusura procedura di revisione

31 Ott

Estensione procedura di revisione

28 Giugno

Recepimento AIFA del divieto di utilizzo al di sotto dei 12 anni dei medicinali contenenti codeina

29 Luglio

2014

Marzo

Pubblicazione nuovi stampati con recepimento limitazione 3 gg di terapia

Revisione EMA codeina

CRONOLOGIA

Codeina – Revisione EMA

Perché è stata avviata la revisione?

In letteratura sono stati segnalati tre casi fatali ed uno pericoloso per la vita, di depressione respiratoria in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, pubblicati tra il 2009 e il 2012.

Pazienti metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6, a cui era stata somministrata codeina dopo un intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia effettuato per ridurre la sindrome di apnea ostruttiva del sonno (OSAS – interruzione frequente del respiro durante il sonno).

Conclusioni EMA

1. EMA ha confermato il favorevole profilo beneficio-rischio dei medicinali contenenti codeina nei pazienti di età superiore ai 12 anni

2. Sono state emesse alcune raccomandazioni per il paziente sopra i 12 anni per un utilizzo appropriato che garantisca il migliore profilo di sicurezza

Raccomandazioni EMA

1. Non vi sono nuove evidenze che modificano il profilo di sicurezza nell’adulto né per il paracetamolo, né per la codeina.

2. La codeina, anche in associazione con il paracetamolo, non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppiacei in ragione del variabile ed imprevedibile metabolismo della codeina in morfina.

3. La codeina, anche in associazione, non deve essere utilizzata nei ragazzi al di sotto dei 18 anni che manifestano problemi respiratori o sindromi delle apnee notturne

Raccomandazioni EMA

4. La codeina, anche in associazione, per uso antalgico dovrebbe essere utilizzata per 3 giorni.

La limitazione è necessaria per i paesi europei dove la codeina in associazione può essere venduta senza l’obbligo di ricetta medica; per evitare un rischio di abuso e che i farmaci venissero assunti per più di tre giorni senza consulto del medico.

In Italia questo non può succedere poiché vige l’obbligo di ricetta medica e la terapia è sempre sotto il diretto controllo del medico.

Il medico al termine dei 3gg di terapia, se il dolore non migliora, dopo aver rivalutato il quadro clinico e sintomatologico del paziente e considerato il suo trascorso farmacologico, può valutare in rapporto al rischio beneficio di continuare la terapia.

The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265

Metabolizzatori a confronto

Metabolizzatore

Singola dose 30 mg di codeina

Normale Ultra rapido

% di conversione in morfina 10% 15%

Equivalente a morfina (mg) 3 4,5

L’associazione paracetamolo + codeina presenta il migliore profilo di tollerabilità rispetto ad altre combinazioni di analgesici utilizzate nel secondo step.

Codeina + Paracetamolo

Tramadolo + Paracetamolo

Destropropossifene + Paracetamolo

Frequenza di ADRs per 105 pazienti- anno

12,5 44,5 24,9

2009

OPPIOIDI DEBOLI + PARACETAMOLO

The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265

metabolizzatori lenti

metabolizzatori normali

metabolizzatori ultra rapidi

L’UM presenta una conversione a morfina 1,5 volte superiore rispetto

all’EM

Metabolizzatori a confronto (1/3)

Dose di 30 mg di CODEINA QUANTA MORFINA?

Oppiacei forti



Morfina Dolore da moderato a severo

Nausea, vomito stipsi, sonnolenza, confusione, depressione respiratoria

Asma severa, BPCO, Ileo paralitico

Direttamente glucuronata a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del cyp450. Il metabolita 6-glucuronide ha attivita’ farmacologica come la morfina. Il 3-glucuronide potrebbe contribuire agli effetti eccitatori

Idromorfone Come morfina Come morfina Come morfina Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del cyp450. Disponibile una formulazione a rilascio controllato che consente un’unica somministrazione giornaliera

Ossicodone Come morfina Come morfina Come morfina Metabolizzato dal CYP2D6 e da l CYP3A4. Disponibile un’associazione con naloxone in opportuni rapporti per il controllo della stipsi

Oppiacei forti



Tapentadolo Dolore da

moderato a severo Come ossicodone,

ma con minori

efffetti avversi

gastrointestinali

Come morfina

sindrome

serotoninergica?

inibitori delle MAO

Duplice meccanismo d’azione

(agonista recettori mu, inibitore

reuptake della noradrenalina).

Direttamente glucuronato a livello

epatico, non subisce metabolismo da

parte del sistema del cyp450. No

metaboliti attivi.

Fentanyl Dolore da

moderato a severo Come morfina Come morfina Più potente di morfina. Diverse vie di

somministrazione (transmucosale,

transdermica) formulazioni a lento

rilascio

Metadone Dolore severo Come morfina.

In aggiunta

tossicità cardiaca

Come morfina Duplice meccanismo d’azione. Lunga

durata d’azione

Neurone spinale normale Modulare impulso

Neurone inibitore

Fibre C

Azione sui sistemi

inibitori

Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori


Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione

dell’eccitabilità


intensità-correlato

Paracetamolo



Paracetamolo Dolore da lieve a

moderato Epatotossicità ad

elevati dosaggi Ipersensibilità

Alcolismo

Malnutrizione

Non superare i 3 grammi giornalieri

We found no evidence of a sustained rise in blood pressure caused by acetaminophen treatment in a large population of patients with treated hypertension.

Lora Aprile P. et al. «Paracetamolo, paracetamolo codeina, nuove evidenze di sicurezza». Rivista Società Italiana di Medicina Generale. Numero 2 maggio 2015

Paracetamolo – nuove evidenze di safety Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine

Sicurezza del paracetamolo e paracetamolo codeina in pazienti adulti con osteoartrosi in medicina generale

Caratteristiche dell’analisi

Analisi retrospettiva condotta su pazienti di età ≥ 18 anni con diagnosi di osteoartrosi, in trattamento con FANS nel periodo 2002/2012, con almeno un anno di storia clinica registrata sul database HS, per un totale di circa 15.000 soggetti valutati.

I pazienti sono stati suddivisi in due coorti di studio e sono stati monitorati fino all’insorgenza di eventi avversi cardiovascolari acuti (ECA – coorte A) ed emorragie digestive superiori (EDS – coorte B).

Nell’analisi è stata valutata la correlazione tra la terapia a base di paracetamolo e paracetamolo-codeina per via orale e l’uso di FANS prima dell’evento avverso, in confronto al “non uso”.


Paracetamolo – safety a lungo termine Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine


Risultati

Sicurezza Cardiovascolare: Non è stato individuata alcuna associazione significativa con l’insorgenza di eventi cardiovascolari acuti e l’uso di paracetamolo o paracetamolo-codeina.

Sicurezza Gastrointestinale: Quando non influenzato dal co-trattamento con FANS, l’impiego di paracetamolo o paracetamolo-codeina non risulta associato a emorragie digestive superiori. L’uso di paracetamolo e paracetamolo-codeina nei pazienti esposti anche a FANS mostra un rischio di EDS superiore rispetto al non uso. L’aumento del rischio di EDS è da imputarsi all’utilizzo pregresso di FANS. Infatti, è stato dimostrato che nei pazienti in cui l’impiego del FANS è recente rispetto all’uso di paracetamolo il rischio risulta aumentato (perché correlato al FANS), mentre per i pazienti che avevano usato i FANS in passato non si osserva alcuna associazione tra uso di paracetamolo e EDS, confermando la migliore tollerabilità GI del paracetamolo.


Paracetamolo – safety a lungo termine Il paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine


Considerazioni

Nella valutazione degli effetti avversi è necessario tenere conto dell’assunzione contemporanea di FANS, di analgesici OTC e dell’esposizione pregressa a FANS, che sappiamo per certo essere un fattore di rischio per eventi cardiovascolari, gastrointestinali e renali

Neurone spinale sensibilizzato Modulare impulso e … Ridurre ipersensibilità

GABAPENTINOIDI CLONAZEPAM

BACLOFEN

Neurone inibitore

Fibre C

Azione sui sistemi inibitori

Azione sulla ipersensibilità presinaptica

Azione sull’ipersensibilità postsinaptica

Antidepressivi

Approccio multimodale Paracetamolo

+ Oppiacei

+ ……

Neurone I ordine

Neurone II ordine

Bloccanti canali per il calcio (subunità 2δ)



Gabapentina Dolore neuropatico

(Neuropatia

diabetica periferica

dolorosa,

neuropatia post-

erpetica)

Sonnolenza,

vertigini, fatica.

Questi effetti, di

grado moderato, si

esauriscono

spesso dopo 2

settimane di

trattamento

Scarse interazioni farmacologiche con

altri farmaci. Non viene metabolizzata

ma eliminata con le urine immodificata

Pregabalin Come gabapentina Come gabapentina Più potente di gabapentina

Scarse interazioni farmacologiche con

altri farmaci. Non viene metabolizzato

ma eliminato con le urine immodificata

Neurone spinale NORMALE Modulare impulso


Neurone inibitore

Fibre C

Azione sui sistemi inibitori

Azione sull’elemento presinaptico con riduzione della liberazione di

neurotrasmettitori eccitatori

Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione dell’eccitabilità


Intensità - correlato

Antidepressivi



Imipramina Dolore neuropatico Cardiotossicità Concomitante uso

di inibitori delle

MAO, difetti di

conduzione

cardiaca

Duloxetina Dolore neuropatico

Low-back pain Come imipramina Come imipramina

Venlafaxina Dolore neuropatico Come imipramina Come imipramina

Analgesici e meccanismi patogenetici

Analgesici ad azione sulla fibra (ectopia) Amitriptilina, Carbamazepina, Oxcarbazepina

Farmaci ad azione sinaptica

1. azione modulatoria indipendentemente dalla presenza di sensibilizzazione spinale: paracetamolo e oppiacei

2. azione modulatoria mediata dal sistema inibitorio spinale o discendente: amitriptilina, duloxetina, clonazepam

3. azione modulatoria diretta presinaptica: Alfa2 delta ligandi (gabapentin e pregabalin)

4. azione A+B: tapentadolo

1 2

3

Analgesici ad azione recettoriale Steroidi, Fans, Cox2

C. Bonezzi, P. Lora Aprile, G. Ventriglia

A B

GENERA gli impulsi del dolore nocicettivo

GENERA gli impulsi del dolore neuropatico periferico

MODULA gli impulsi afferenti nocicettivi

AMPLIFICA gli impulsi A-delta e C (sensibilizzazione spinale, c.d. componente neuropatica)

A

B

Falsi miti e veri consigli

Nimesulide è un farmaco «pericoloso», che deve essere prescritto solo in alcuni casi

Nimesulide è il FANS con il miglior profilo di sicurezza a livello gastrico e cardiovascolare tra i 5 FANS più venduti in Italia


La codeina può frequentemente causare ADR a causa di un’eccessiva conversione a morfina nei soggetti «ultra-metabolizers»

Gli UM rappresentano l’1-2% della popolazione, mentre gli EM rappresentano circa l’80%. In termini di differenze nella conversione di codeina in morfina, gli UM convertono 1,5 volte più codeina in morfina.


Il paracetamolo aumenta il rischio cardiovascolare

Uno studio retrospettivo condotto dalla SIMG su 15.000 soggetti in un arco di 10 anni ha dimostrato che paracetamolo e paracetamolo codeina hanno un eccellente profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare, anche nei trattamenti a lungo termine

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Dolore: falsi miti e nuovi consigli - Sito AcEMC 2016/19 pomeriggio/fornasari.pdf · 2016-05-27 · Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente