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DISLIPIDEMIE
Statine: Vantaggi
Francesco PestelliU.O. Malattie Cardiovascolari
Ospedale Misericordia e Dolce PRATO
Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana“Difendiamo il cuore”
23 Febbraio 2008
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
Relationship Between Cholesterol and CHD Risk: Epidemiologic Trials
10-y
ear
CH
D d
eath
rat
e (D
eath
s/10
00)
Serum cholesterol (mg/dL)
1% reduction in total cholesterol resulted in a 2% decrease in CHD risk
CH
D in
dic
atio
ns
per
100
0
Each 1% increase in total cholesterol level is associated with a 2% increase in CHD risk
Serum cholesterol (mg/100 mL)
Framingham Study (n=5209)Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662)
204 205-234 235-264 265-294 295150 200 250 3000
50
40
30
20
10
150
125
100
50
25
LDL cholesterol achieved
Pati
en
ts w
ith
CH
D e
ven
t (%
)
25
20
15
10
5
050 70 90 110 130 150 170 190 210
WOSCOPS-P
WOSCOPS-S
AFCAPS-P
AFCAPS-S
LIPID-SCARE-S
4S-S
CARE-P
LIPID-P
4S-P
30
mg/dL
HPS-P
HPS-SLIPS-P
ASCOT-S
ASCOT-PLIPS-S
2° prevention statin
2° prevention placebo
1° prevention statin
1° prevention placebo
Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998 O’Keefe JH et al, JACC 2004
LDL and the Risk of Coronary Artery Disease in Lipid-Lowering Trials
PROVE-IT APROVE-IT P
TNT 80
TNT 10
Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari
Anziani : PROSPER (prava) Metanalisi di 9 trials (19.569 pz 65-82aa; RR 22% in
5aa) Afilalo J et al. JACC 2008;
51:37-45
Diabetici: Sottogruppo 4S(simva)-CARE(prava)-LIPID(prava)-HPS(simva)
CARDS(atorva)
Ipertesi: ASCOTT-LLA(atorva)
Insufficienza renale cronica: ALERT 4D AURORA SHARP EXPLANADE
Arteriopatia periferica: Sottogruppo HPS(simva) (6.748 pz: RR 22%)
Evidenze scientifiche delle statine in sottopopolazioni particolari
Coronaropatia stabile: TNT (atorva)
Sindromi coronariche acute:(Angina instabile-IM non Q) PROVE-IT-TIMI 22 (atorva) A to Z (simva) MIRACL (atorva) IDEAL (atorva vs. simva)
Stroke: SPARCL (atorva), fine 2006
Il futuro……..
Scompenso cardiaco cronico: GISSI-HF (rosuva) studio in corso CORONA (rosuva)-endpoint primario
NS
Risultati inattesi dei trials:
• Rapidità di comparsa degli effetti• Azione antischemica pura • Azione antinfiammatoria: PCR • Effetti indipendenti dai valori basali di colesterolemia
“L’ipercolesterolemia è una condizione infiammatoria e trombogenica sistemica”
Le Statine hanno proprietà antinfiammatorie e antitrombogeniche
Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI
(effetto lento/ritardato)
Azioni delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non…
Disfunzione/attivazione endoteliale(nitrossido, endotelina,)
Coagulazione/attivazione piastrine
inibitorioinibitorio
inibitorio
inibitorio
Infiammazione/attivazione immunologica
Statine
FegatoFegatoSintesi Sintesi
colesterolo colesterolo epaticoepatico
Rottura della placca/occlusione trombotica
Placca aterosclerotica ricca di lipidi
trombotrombo
Nucleo lipidicoNucleo lipidico
Statine
inibitorio
Linee guida NCEP ATP III: target C-LDL
Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.
CHD rischio CHD equivalente
< 2 fattori
di rischio
≥ 2 fattori
di rischio
Liv
ello C
-LD
L (
mg
/dL)
100 -
160 -
130 -
190 -
Target
100mg/dL
Target
130mg/dL
Target
160mg/dL
100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
Rischio ALTO MEDIO BASSO
Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004;110 (2):227-239.
190
Rischio elevato di CHD o equivalenti di rischio
coronarico(rischio a 10 anni > 20%)
Livelli
di C
-LD
L
160
130
100
70Rischio
moderatamente alto≥2 fattori di rischio
(rischio a 10 anni 10-20%)
Rischio moderato≥2 fattori di rischio
(rischio a 10 anni < 10%)
Basso rischio< 2 fattori di rischio
Target 130
mg/dL
Target 130
mg/dL
Target 160
mg/dL
Target 100
mg/dL
or optional 70
mg/dL
or optional 100
mg/dL
“The lower the better “
ATP III aggiorna gli obiettivi di C-LDL nel 2004
NCEP report 2004 Candidati a Target di LDL-C <70 mg/dL
Pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato
- Malattia Cardiovascolare diagnosticata
+ fattori di rischio multipli
(diabete, arteriopatia periferica, IRC)
+ fattori di rischio mal controllati
(ad es. fumo di sigaretta)
Sindrome metabolica (↑ TG, ↓ HDL-C)
Sindromi coronariche acute
Circulation, 2004;110:227-239
Smith CS et al. Circulation 2006; 113: 2363-2372.
obiettivo raccomandato: C-LDL < 100 mg/dl
obiettivo ragionevole: C-LDL < 70 mg/dl
Le Linee Guida AHA/ACC (Circulation, 2006) hanno ribadito gli obiettivi terapeutici delle Linee Guida NCEP ATP III (Circulation 2004):
Per i pazienti ad alto rischio (CHD=coronaropatia; manifestazioni cliniche di ATS)
LLinee guida sulla prevenzione cardiovascolareESC 2007
Per i pazienti ad alto rischio(CHD=coronaropatia accertata o diabete)
Obiettivo raccomandato: C-LDL 100 mg/dl
Se possibile e fattibile: C-LDL 80 mg/dl
COME RAGGIUNGERE I VALORI TARGET? a) tipo di statina
b) basse dosi vs alte dosi
c) monoterapia vs trattamento combinato
Atorvastatina 80 mgSimvastatina 40 mgR
isch
io c
umul
ativ
o de
gli e
vent
i ca
rdio
vasc
olar
i mag
gior
i (%
)
Trattamento intensivo con statine:Risultati dello studio IDEAL e dello
studio TNT a confronto
Riprodotto da: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
Endpoint secondario studio IDEAL*
Eve
nti c
ardi
ovas
cola
ri m
aggi
ori (
%)
*Eventi cardiovascolari maggiori = morte per coronaropatia, infarto non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale o non fatale.
16
Anni dalla randomizzazione
0
15
12
8
4
0 0
10
5
1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Endpoint primario studio TNT*
HR = 0,87 p<0,02 HR = 0,78 p<0,001
RRR = 22%
Atorvastatina 10 mgAtorvastatina 80 mg
Anni dalla randomizzazione
RRR = 13%
Atorvastatina 80 mgSimvastatina 40 mg
Ris
chio
cum
ulat
ivo
per
tutti
gli
even
ti co
rona
rici (
%)
Trattamento intensivo con statine: Risultati dello studio IDEAL e dello studio
PROVE ITa confronto
Riprodotta da: Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Riprodotta da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
HR = 0,84 p<0,001 HR = 0,84 p<0,005
RRR = 16%
*Tutte le coronaropatie = composto da eventi coronarici maggiori, rivascolarizzazione o ricovero per angina instabile.#Morte per tutte le cause, infarto, rivascolarizzazione, ricovero per angina instabile, ictus
Mor
te o
eve
nti c
ardi
ovas
cola
ri m
aggi
ori
(%)
40
Anni dopo la randomizzazione
0
30
30
20
10
0 0
15
10
1 2 3 4 5 0 6 12 18 24 30
Mesi di follow-up
5
20
25
Endpoint secondario studio IDEAL* Endpoint primario studio PROVE IT#
RRR = 16%
Atorvastatina 80 mgPravastatina 40 mg
Efficacia del trattamento combinato
SIMVA 10-80 +Ezetimibe vs ATORVA 10-80
34% 28%
50%44%
56%
49%
59%
52%
-60%
0 10/10 10 10/20 10/40 10/8020 40 mg
Riduzione LDL Am J Cardiol 2004; 93:1487-94
P< 0.05
P< 0.05
P< 0.05P< 0.05
80
Massima riduzione % di LDL ottenibile con alte dosi di statine o con l’associazione con
Ezetimibe
Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
0 60
Alta dose
AssociazioneDose iniziale di
statina
Dose iniziale di statina
+ Ezetimibe10 mg
5040302010
X2 X4 X8
Riduzione % del C-LDL
- 50%
“Regola del 6%”
Conclusioni“I vantaggi delle
statine”
• Le statine possono ridurre di circa 50% i valori del c-LDL. Perciò il trattamento con statine può essere
sufficiente per raggiungere i valori target di c-LDL proposti dalle attuali linee guida nei pazienti ad alto rischio con valori basali di c-LDL < 160mg/dl.
• I grandi trials mostrano sia in prevenzione primaria che secondaria una riduzione del RR di mortalità del 20-30%.
• Il ruolo delle statine potrebbe ancora evolversi in ragione delle loro PROPRIETA’ PLEIOTROPICHE