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#SEOM20 #SEOM20
Diseños metodológicos adaptativos en investigación: Visión de un bioestadístico
Javier Zamora Unidad de Bioestadística Clínica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
University of Birmingham
#SEOM20
Employment: nothing to disclose
Consultant or Advisory Role: nothing to disclose
Stock Ownership: nothing to disclose
Research Funding: nothing to disclose
Speaking: nothing to disclose
Grant support: nothing to disclose
Other: nothing to disclose
Disclosure Information
#SEOM20
Contenidos
• Ensayos convencionales vs Ensayos adaptativos
• “Adaptaciones” más frecuentes – Aleatorización
– Adaptaciones secuenciales
– Selección de ramas/dosis
– Uso de biomarcadores
– Cambios de tratamientos
• Conclusiones
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Ensayos Clínicos convencionales
PICO-T • Objetivo pre-especificado. Hipótesis fijas
• Población de referencia definida
Interim
• Análisis intermedios con objetivo de detectar precozmente
• Beneficio o daño
• Futilidad
Multiplicidad • Múltiples brazos, outcomes, subgrupos, etc.
• Múltiples análisis interim
Interpretación
• ITT
• Estudios exploratorios vs confirmatorios
• Error de Tipo I y Error de Tipo II
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Ensayos con diseño adaptativo
Ensayos clínicos que modifican aspectos de su diseño mientras el ensayo está en marcha, a partir de la información obtenida en análisis
intermedios o a partir de información externa
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- Son modificaciones (del ensayo o de los métodos estadísticos) - Pueden ser prospectivas, concurrentes (enmiendas) o retrospectivas (SAP) - No atentan a la validez ni a la integridad del estudio
#SEOM20
Ensayos convencionales vs adaptativos
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Característica Ensayo convencional Diseño adaptativo
Diseño Rigidez Flexibilidad
Brazos de tratamiento Limitados (dos o tres) Muchos brazos simultáneamente
Modificaciones Requieren enmiendas al protocolo Pre-especificadas o retrospectivas
Fases Fases I-II bien especificadas Se unifican fases II-III
Análisis estadístico Métodos frecuentistas Con frecuencia métodos Bayesianos
Logística Simple Compleja (plataformas)
Análisis interim No es rutina Rutinarios y frecuentes
Rol de los DSMB Supervisión un ensayo/fase Role proactivo
Posición de agencias reguladora Bien aceptados Expectante/¿desconfianza?
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Ensayos convencionales vs adaptativos
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Característica Ensayo convencional Diseño adaptativo
Diseño Rigidez Flexibilidad
Brazos de tratamiento Limitados (dos o tres) Muchos brazos simultáneamente
Modificaciones Requieren enmiendas al protocolo Pre-especificadas o retrospectivas
Fases Fases I-II bien especificadas Se unifican fases II-III
Análisis estadístico Métodos frecuentistas Con frecuencia métodos Bayesianos
Logística Simple Compleja (plataformas)
Análisis interim No es rutina Rutinarios y frecuentes
Rol de los DSMB Supervisión un ensayo/fase Role proactivo
Posición de agencias reguladora Bien aceptados Expectante/¿desconfianza?
Desventajas
1. Mayor complejidad
2. Problemas logísticos (DSMBs)
3. Pruebas estadísticas modificadas
4. Mayor expertise
5. ¿Agencias reguladoras?
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Diseños adaptativos
• Adaptaciones
– Ciegas (no comparativas)
– Abiertas (comparativas)
• Métodos
– Well understood
– Less well understood
• Estudios – confirmatorios vs exploratorios
• Siempre definición a priori – Protocolo
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Diseños adaptativos
Aleatorización adaptativa
Adaptaciones secuenciales
Re-estimación del tamaño muestral flexible
Diseño “drop-the-losers”
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Búsqueda de dosis adaptativa
Diseño adaptativo con biomarcadores
Cambio adaptativo de tratamientos
Diseños de fases combinadas (adaptive seamless design): Fase I-II; Fase II-III
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Diseños adaptativos
• Cambios en la ratio de aleatorización: – En función de covariantes
• Minimización
– En función de resultados
• FDA: Less well understood • Problemas en el equilibrio de
características basales (desbalances)
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Aleatorización adaptativa
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Diseños adaptativos
• Pre-especificación de – Inclusión/exclusión/modificación de
brazos – Cambios en end-points – Ratios de aleatorización – Reglas de parada (eficacia/futilidad)
Tras un análisis interim
• FDA: ---
• Depende de si la adaptación es tras un análisis abierto o ciego
• Riesgo de pérdida de control del error de tipo I
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Adaptaciones secuenciales
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Estudio PIVOTAL: Análisis interim
12 N Engl J Med 2008;359:378-90.
Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.
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O’Brien & Fleming significance boundaries
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Segundo análisis interim - n = 320 eventos - Diferencia supervivencia (HR = 0,69) • p valor = 0,00058
- Límite de rechazo O’Brien-Fleming
p =0,0077
- DSMB recomienda detener el ensayo
#SEOM20
Diseños adaptativos
• Re-cálculo del tamaño muestral basado en la re-estimación prospectiva de las asunciones para el cálculo
• FDA: ---
• Depende de si la adaptación es tras un análisis abierto o ciego
• Necesidad de ajustes en los métodos estadísticos
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Re-estimación flexible del tamaño muestral
Drug Information Journal, Vol. 40. pp. 475-484. 2006.
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Diseños adaptativos
• También conocido como “seleccionar-ganador”
• Útil en fases II • Pueden entenderse como la primera
etapa de un estudio en dos etapas – Al final del primer análisis se elimina/n
el/los brazo/s inferior/es
• FDA:
• Necesidad de ajustes en los métodos estadísticos
• Riesgo de sobre-optimismo y riesgos para la fase III posterior
• Riesgo de selecciones erróneas
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Diseño “drop-the-losers”
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Diseños adaptativos
• Diseño para fases I para identificar: – MTD (maximum tolerated dose) – DLT (dose-limiting toxicity)
• Métodos avanzados Bayesianos con reevaluación continua (CRM)
• FDA:
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Búsqueda de dosis adaptativa
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Diseño adaptativo con biomarcadores
Karla V. Ballman; JCO 2015, 33, 3968-3971.
Factor pronóstico
Factor predictivo
Factor Pronóstico & Predictivo
• Adaptación en función de las respuestas de biomarcadores : – farmacocinéticos (PK – farmacodinámicos (PD) – histológicos – marcadores -ómicos
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Aleatorizar
Aleatorizar
Evaluación indirecta Ensayo de interacción biomarcador y tratamiento
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Inclusión
Biomarcador +
Trat A
Trat B
Biomarcador -
Trat A
Trat B
Test biomarcador
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Aleatorizar
Ensayo del valor predictivo de un biomarcador
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Inclusión
Biomarcador
Positivo
Negativo
No Biomarcador Trat A
Aleatorización
Trat A
Trat B
Valor pronóstico
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Aleatorizar Aleatorizar
Evaluación directa del valor de un Biomarcador Ensayo de biomarcador y tratamiento aleatorizados
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Inclusión
Biomarcador
Positivo
Negativo
No Biomarcador Aleatorización
Aleatorización
Trat A
Trat B
Trat A
Trat B
#SEOM20
Valor predictivo de biomarcadores
• Análisis de Reproducibilidad. Validación de plataformas
• ¿Tasas de FP y FN? : sesgo no diferencial -> NULL
• Tamaño muestral necesario – Elevado (como en todo análisis de subgrupos) o en su defecto una
grave disminución de la potencia
– Depende de la magnitud del valor predictivo (análisis de la interacción)
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#SEOM20 22
Cambio adaptativo de tratamientos
El investigador cambia el tratamiento asignado inicialmente por un tratamiento alternativo si hay evidencia de falta de eficacia o seguridad del tratamiento inicial: - Desafío estadístico - Excesiva tasa de switch puede cambiar la
hipótesis del ensayo. - Puede ser crítico el tamaño muestral
Watkins C, et al Pharm Stat. 2013 Nov-Dec;12(6):348-57..
#SEOM20
¿Censura en el momento del switch?
• Mantiene la aleatorización
• Sólo es razonable si la censura es no-informativa (poco probable)
• Los pacientes con peor pronóstico es más probable que se censuren
• NO ACONSEJADO
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#SEOM20
¿Covariante tiempo-dependiente?
• Se pierde la aleatorización
• Asunción de ausencia de confusores
• Puede resultar sesgado si los switchers tienen peor pronóstico
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#SEOM20
IPCW: Inverse Probability Censoring Weighting
• Se simula "qué hubiera pasado con estos pacientes si no se hubieran censurado al cambiar de tratamiento”
• Los switchers son censurados en el "punto de cross-over", pero se ponderan de acuerdo con su propensión a cambiar de tratamiento
• Se asigna un peso a cada censura en función de características con valor pronóstico
– aumenta el peso de los pacientes con baja probabilidad de cambio de tratamiento
– disminuye los pesos para pacientes con alta probabilidad de cambio de tratamiento
• Se asume que no quedan factores de confusión sin controlar !!!
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RPSFT: Rank Preserving Structural Failure Time
• Método basado en modelos que reconstruye un tiempo de supervivencia artificial en ausencia de tratamiento experimental
• Asunciones:
– El efecto del tratamiento es el mismo independientemente de cuándo se inicia el tratamiento experimental
– No necesita asumir la ausencia de confusión
• Los resultados son sensibles al método utilizado para la determinación del factor de aceleración
• No incrementa artificialmente la potencia del estudio
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#SEOM20
Conclusión
• Para una mayor eficiencia en el desarrollo clínico de nuevos tratamientos – Más flexibilidad en el diseño (adaptaciones) – Mayor complejidad en el diseño de los estudios – Métodos estadísticos avanzados (Bayesianos?)
• Sin pérdida de rigor en – Interpretación de resultados – Error de tipo I (FPR)
• Comités de monitorización y agencias – Rol proactivo – Expertise – Expectación
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