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bido a problemas en la llegada a los órganos o tejidos blanco, reacciones en el sitio de inyección y respuestas inflamatorias mediadas por interferón (11).

miRNAs

Los miRNAs están desregulados en muchas enferme-dades desde cáncer (19) a depresión (20) y cómo actúan sobre muchos blancos a la vez, es posible a través de la regulación de la expresión de un miRNA modular una vía en su totalidad. Hoy en día se están desarrollando distintas estrategias para aumentar o inhibir la expresión de miRNAs.

Inhibidores de miRNA

Para inhibir la expresión de un miRNA se están usan-do anti-miRNA que actúan uniéndose a su miRNA e impidiendo la unión del miRNA endógeno a su blanco. Los anti-miRNA contienen nucleótidos mo-dificados LANs (loked nucleic acids), que aumentan su afinidad, estabilidad y especificidad por el blanco. También se pueden utilizar los llamados miRNA esponjas, que actúan secuestrando miRNAs, ya que presentan secuencias complementarias a las regiones

semillas de miRNA. Un problema al utilizar estos es que es difícil determinar su dosis. Pero como pueden ser administrados usando vectores virales, es posible inducir su expresión en un tipo determinado de célula y/o tejido (21).

Análogos de miRNA

Los análogos de miRNA o miRNA miméticos pueden usarse terapéuticamente en enfermedades o distintas entidades en que ya sabemos que la disminución de la expresión de un miRNA tiene aparejado una conse-cuencia deletérea o la represión de una vía que lleva a determinada patología. Sin embargo por su caracte-rística de ARN, el desarrollo de este tipo de drogas ha encontrado las mismas dificultades que los fármacos basados en siRNA, principalmente dificultades en la llegada a determinados tejidos (11). Para resolver este problema se están utilizando vecto-res virales que permiten expresar o reprimir miRNAs en tejidos u órganos específicos habiendo obtenido resultados exitosos (22,23).

Recibido: 14 abril 2014Aprobado: 16 mayo 2014

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 91-96 91

Actualización en terapéutica

Antioxidantes de uso tópico en Dermatología

Dr. Julio Magliano

Dermatólogo. Asistente de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica.Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

Resumen: La radiación ultravioleta genera estrés oxi- ultravioleta genera estrés oxi- oxi-dativo a nivel cutáneo y este produce como resultado fotoenvejecimiento y cáncer de piel.Los productos tópicos dermatológicos que contienen antioxidantes son utilizados con el fin de contrarrestar dicho daño a nivel cutáneo.Dentro de los antioxidantes naturales que utiliza la piel se encuentran predominantemente el ácido ascórbico -vitamina C- que protege el medio ambiente acuoso, el tocoferol -vitamina E- que protege las estructuras celu-lares, entre otros.Se necesitan ensayos clínicos controlados en humanos para establecer su rol como anticarcinogénicos.Palabras clave: Radicales libres, antioxidantes,

daño oxidativo.

Abstract: The ultraviolet radiation generates oxidative stress at skin level and this occurs as a result of photoa-ging and skin cancer. Dermatological topical products containing antioxidants are used in order to counter this damage at skin level. Among the natural antioxidants that the skin is used predominantly ascorbic acid -vitamin C- that protects the aqueous environment, tocopherol -vitamin E- that protects cell structures among others. Controlled clinical trials in humans are needed to esta-blish its role as anticarcinogenic.Keywords: Free radicals, antioxidants,

oxidative damage.

Introducción

La mayoría de las moléculas biológicas se carac-terizan por tener dos electrones orbitales (par de electrones). Cuando una reacción química rompe la unión de estos electrones, se desaparean y se con-vierten en radicales libres (sustancias reactivas de oxígeno, ROS). Los radicales libres (RL) son muy inestables y reactivos debido a su capacidad para perder o ganar electrones (1, 2). Pueden formarse continuamente a través del metabolismo celular y por la inducción de factores externos entre los cuales se destaca la radiación ultravioleta (RUV) (ver Figura 1) (3).Las reacciones de los RL con determinados componen-tes de la célula o la membrana celular pueden afectar las funciones celulares e incluso desencadenar la muerte celular (4). Los componentes celulares como los lípidos, las proteínas, el ADN y los hidratos de carbono son muy sensibles a la oxidación.Las reacciones de radicales libres con grupos tiol afectan las actividades de las enzimas (5), mientras

que la reacción con el ADN puede conducir a un daño irreparable o reparaciones inexactas (4), lo que puede desencadenar citotoxicidad o mutación (5, 6).Por lo tanto la RUV genera estrés oxidativo a nivel cutáneo pudiendo generar como resultado fotoenve-jecimiento y cáncer de piel (7). A nivel cutáneo los RL derivados de la cadena respiratoria pueden provocar lesiones oxidativas en el colágeno y la elastina, altera-ciones en la matriz extracelular y fibrosis en los vasos dérmicos (ver Figura 2) (8).Clínicamente el fotoenvejecimiento cutáneo se mani-fiesta por la presencia de arrugas, sequedad cutánea, telangiectasias y trastornos dispigmentarios como la hiper e hipopigmentación (9).A nivel molecular, se ha demostrado que los ROS in-terfieren con la señalización celular normal al afectar la expresión de genes de transducción de señales. Las vías aberrantes del factor de activación de proteína 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NF-kB) se han implicado en la proliferación y la apoptosis celular que conduce a la carcinogénesis (10).Los productos tópicos dermatológicos que contienen antioxidantes (AO) son utilizados con el fin de proteger E-mail: juliomagliano@gmail.com

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MAGLIANO J

la piel humana contra el daño causado por la RUV y por los ROS (11).Hoy en día, se prefiere el uso de AO naturales deri-vados de plantas en los preparados cosméticos sobre los AO sintéticos. Los extractos de antioxidantes de origen vegetal contienen generalmente una mezcla de compuestos naturales, que podrían tener efectos sinérgicos, por lo tanto, pueden tener mejores efectos y menos toxicidad (11).

Antioxidantes tópicos

Los AO de acuerdo a su función se pueden dividir en antioxidantes primarios y secundarios o natura-les y sintéticos. Los AO primarios comprenden AO minerales (tales como el selenio, cobre, hierro, zinc y manganeso), vitaminas (C y E) y fitoantioxidan-tes. Generalmente un AO mineral es un cofactor de antioxidantes enzimáticos. Las funciones de los AO secundarios o sintéticos son la captura de los ROS y la terminación de la reacción en cadena.

La creciente aplicación de AO de las plantas está susti-tuyendo a la aplicación de los AO sintéticos (12, 13).

Los AO naturales pueden ser un único compuesto -puro-, una mezcla de compuestos, o extractos de plantas; estos son ampliamente utilizados en los productos cosméticos hoy en día (14).

Los fitoantioxidantes consisten sobre todo en po-lifenoles y terpenos, esta diferenciación se basa en su peso molecular, polaridad y solubilidad. Los polifenoles tienen grupos hidroxilo (OH) unidos al anillo de benceno. Su actividad como AO se deter-mina por el número y la posición de los grupos OH en el anillo de benceno. Grupos fenólicos modulan la fosforilación de proteínas por su capacidad para inhibir la peroxidación de lípidos (como eliminado-res de radicales peroxilo de rotura de cadena).Los flavonoides y estilbenos son el mayor grupo de los polifenoles, mientras que el grupo más grande de terpenos son carotenoides que sirven como oxígeno singlete inactivadores.

Efectos de los radicales libres

Los ROS se generan a partir de fuentes exógenas y endógenas. A nivel celular, los ROS tienen el potencial de causar mutaciones en el ADN, peroxidación lipídica y oxidación de proteínas. A nivel clínico, los ROS desempeñan un papel en el fotoenvejecimiento, en la inmunosupresión y en la fotocarcinogénesis. Los AO mantienen el estado redox para contrarrestar los RL(10).

Figura 1

LOREALSubstiane Serum

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MAGLIANO J

Vitamina C y E

La piel utiliza AO naturales para protegerse de los efec- para protegerse de los efec-se de los efec-tos deletéreos de la RUV, utiliza predominantemente el ácido ascórbico (vitamina C) para proteger el medio ambiente acuoso y el tocoferol (vitamina E) para pro-teger las estructuras de lípidos incluyendo membranas. En muchos sistemas biológicos, las vitaminas C y E actúan en forma sinérgica, cuando la vitamina E es oxi-dada por los ROS, ésta es regenerada en la membrana por la vitamina C (15, 16).

Vitamina C

La vitamina C es un AO y un cofactor esencial en varias reacciones biológicas, como la biosíntesis de colágeno, metabolismo de prostaglandinas, transporte de ácidos grasos y síntesis de nordadrenalina. Los seres humanos son incapaces de sintetizar ácido ascorbico porque carecen de gulonolactona oxidasa, una enzima que convierte glucosa en ácido ascórbico (10).La vitamina C protege el ambiente extracelular neutra-lizando el radical superóxido, hidroxilo y peroxinitrito y desempeña un rol importante en la regeneración de la vitamina E (8).La aplicación tópica de vitamina C protege a la piel contra el eritema y la inmunosupresión producida por la RUV (17, 18).

En la piel humana, la epidermis contiene un nivel de vitamina C alrededor de cinco veces mayor que los niveles en la dermis. Esta diferencia puede reflejar un aumento de la utilización de la vitamina C para la regulación de la biosíntesis de colágeno y elastina, o del transporte facilitado para la vitamina C a partir de los vasos sanguíneos dérmicos a la epidermis (19).La epidermis requiere de la vitamina C para la for-mación eficiente de la barrera del estrato córneo. Este contiene sólo niveles muy bajos de vitamina C, en comparación con los niveles en capas epidérmicas subyacentes, posiblemente debido a que el estrato cór-neo es hidrófobo y está altamente expuestos al medio ambiente (20). De hecho, la exposición a la luz solar y al ambiente en realidad disminuye la vitamina C de las capas externas de la piel. Incluso una exposición a la RUV mínima de 1,6 dosis mínima de eritema (MED) disminuye el nivel de vitamina C a 70% de la concen-tración normal (21).Para penetrar en el estrato córneo, la vitamina C debe perder su carga iónica y estar en una formulación con un pH inferior a 3,5 logrando máximas concentraciones en piel entre un 15% y un 25% (8, 17).

Vitamina E

La vitamina E es el principal AO lipofílico en el plas-ma, membranas y tejidos. El término “vitamina E”

Papel de los RL en el fotoenvejecimiento (10)

Figura 2

en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 91-96 95

Antioxidantes tópicos en Dermatología

conjuntamente se refiere a las ocho moléculas de origen natural (cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles) que muestran la vitamina E activa (22).Su acción AO protege contra los daños agudos y cró-agudos y cró-os y cró-nicos inducidos por la RUV (18).En la piel, la vitamina E es especialmente abundante en el estrato córneo, depositado allí por la secreción sebácea. Su concentración es más alta en los niveles inferiores de la capa córnea, con una disminución gradiente hacia el exterior. Como defensa el estrato córneo es el primero para absorber el estrés oxidativo de la RUV. La protección del daño de la RUV se ve favorecida por la regulación en la vía de señalización celular del NF- kβ (6).Frente a la exposición, la vitamina E se va agotando, aun- la vitamina E se va agotando, aun-se va agotando, aun-que no en forma tan marcada como sucede con la vitamina C. La exposición a 10 MED disminuye la vitamina E tan solo un 4%, contra el 55% de la vitamina C (9).Se encontraron niveles de vitamina E significativamente menores en la epidermis de pieles fotoenvejecidas en rela-ción con la hallada en la epidermis de una piel jóven (10).Por lo tanto, la aplicación tópica podría ser particular-mente ventajosa. La estructura lipofílica hace que la vitamina E favorezca la absorción tras la aplicación tópica (concentración al 1%) (18).

Polifenoles del té

Los polifenoles son sustancias químicas naturales, orgánicas, caracterizadas por la presencia de múl-s, caracterizadas por la presencia de múl- por la presencia de múl-tiples unidades fenol. Gran parte de la información sobre los efectos de los polifenoles en el área de la salud ha sido obtenida de estudios in vitro o estu-dios con animales. Los resultados de estos estudios apoyan los efectos beneficiosos en varias patologías, entre ellas el fotoenvejecimiento y el cáncer de piel (23, 24, 25).Durante los últimos años ha sido creciente el interés por el uso de los polifenoles, que por sus propiedades AO han demostrado efectos quimioprotectores contra el fotodaño producido por RUV, como se mencionó anteriormente (26).Los AO vegetales se han asociado con la disminución de la fotocarcinogénesis mediada por ROS (27).Estudios han demostrado la eficacia de este tipo de compuestos en reducir la inflamación, el daño en el ADN y la inmunosupresión producida por la RUV.Los polifenoles presentan también una función de filtro solar ya que pueden absorber en forma comple-ta el espectro de longitud de onda de la RUV-B y en forma parcial la de RUV-A. Dadas estas propiedades, se ha pensado que pueden ser usados como agentes de quimioprevención, entendiéndose este concepto como un medio para la protección contra el cáncer

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MAGLIANO J

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mediante el uso de sustancias químicas o sintéticas que pueden suprimir, retardar o revertir el proceso de carcinogénesis (28).

Polypodium leucotomos

El Polypodium leucotomos es un helecho nativo de las regiones tropical y subtropical de América que posee acciones antioxidantes, antiinflamatorias, inmunosu-presoras y fotoprotectoras.El mecanismo AO es debido a la capacidad de inactivar el ox geno singlete, así como a su eficacia frente a los ROS. También tiene un efecto preventivo del eritema producido por la RUV y previene de lesiones en el ADN (29).

Isoflavonas

Las isoflavonas son flavonoides que tienen semejanza estructural a los estrógenos. Las isoflavonas no son esteroides, pero tienen grupos hidroxilo en las posi-ciones 7 y 4 en una configuración análoga a la de los hidroxilos en la molécula de estradiol; esto le da pro-piedades pseudo-hormonales, tales como su capacidad para unirse a los receptores de estrógenos.Se encuentran casi exclusivamente en plantas legumi-nosas y contienen principalmente tres moléculas: ge-nisteína, daidceína y gliciteína. La soja y sus productos son su principal fuente en la dieta (30, 31).

La aplicación tópica de la genisteína ha demostrado que disminuye el daño oxidativo inducido por la RUV, tales como inmunosupresión y la inflamación (10).

Resveratrol

El resveratrol es un compuesto que se encuentra en la uva (Vitis vinifera) y que posee importantes pro-piedades antioxidantes. Sus principales compuestos activos se encuentran en las semillas y la piel de la uva. También posee un efecto fotoprotector al prevenir el eritema solar y actúa sobre el envejecimiento cutáneo al activar la sirtuina 1, la cual favorece la transcripción de genes reparadores del ADN (32, 33, 34).

En suma

Los radicales libres de fuentes endógenas y exógenas (RUV) pueden dañar el ADN, la membrana lipídica y estructuras proteicas. Intervienen en la aceleración del fotoenvejecimiento y podrían jugar un papel en el desarrollo del cáncer de piel. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos contro-lados en humanos para establecer su rol como anticar-cinogénicos.

Recibido: 24 febrero 2014Aprobado: 11 abril 2014

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Puesta al día

Resumen: Desde su origen, la humanidad ha vivido en relación con distintos organismos: virus, bacterias, parásitos y hongos. Esta convivencia ha sido general-mente en armonía ya que los microorganismos ejercen sobre nosotros importantes funciones metabólicas e in-munológicas. Estos agentes convivientes son lo que hoy denominamos microbiota, que se encuentra presente en todos los tejidos superficiales (piel y mucosas) y consti-tuye un ecosistema que desempeña un rol muy importante en nuestra salud.El estado de salud y enfermedad depende de la exposi-ción del hombre a diferentes microorganismos. Con ellos puede desarrollarse en salud una convivencia transitoria o permanente (colonización), o producirse la aparición de la enfermedad. Muchas enfermedades, incluso no infecciosas y con ori-gen autoinmune, tienen relación con la microbiota. El conocimiento de la interacción microbiota-hombre es un tema de interés creciente con aplicabilidad clínica cada vez mayor en el área terapéutica.

Palabras clave: probióticos, microbiota, microbioma humano, enfermedades digestivas

Microbiota y probióticos en salud y enfermedad

Dra. María Rosa Cruells Álvarez

Médica Gastroenteróloga. Ex-Profesora Adjunta de GastroenterologíaFacultad de Medicina. Universidad de la República.

Seguro Americano. Asociación Española. Montevideo, Uruguay.

Abstract: Since its inception, mankind has lived in re-lation to different organisms: viruses, bacteria, parasites and fungi. This coexistence has been generally in harmony since microorganisms have on us important metabolic and immune functions. These agents cohabitants are what today we call microbiota and it is present in all the superficial tissues (skin and mucous membranes). This ecosystem plays an important role in our health.The State of health and disease depends on the exposure to different microorganisms. They can develop in health, transient or permanent coexistence (colonization), or allow the appearance of the disease. Many diseases, including non-infectious and autoimmune origin, relate to the microbiota. The knowledge of the microbiota- man interaction is a topic of growing inter-est with clinical applicability growing in the therapeutic area. Keywords: probiotics, microbiota, human microbiome,

digestive diseases

“En la tierra no vivimos en la era del hombre o de los humanos, vivimos hoy, y siempre, en la era de la bacterias”.

Stephen Jay Gould (1941-2002).

Introducción

La microbiota intestinal (MB) es un complejo ecosistema en el que conviven más de 400 tipos de bacterias, de modo que existen 10 bacterias por cada célula humana. Es la flora microbiana normal comensal de un individuo con la que convive en relación de simbiosis (1). Estas bacterias, pueden producir sustancias benéficas o perjudiciales para el hombre. La flora benéfica protege al intestino de la proliferación de la patógena. Incluso algunas veces bacterias benéficas

Since its inception, ma

nkind has lived in

re

se expresan como perjudiciales, cuando cae la resistencia del huésped (2). La complejidad y cantidad de la flora bacteriana aumenta a lo largo del tubo digestivo en sentido distal, siendo el colon el albergue principal de las mismas. Allí habitan 100.000 millones de bacterias que representan el 90% de las bac-terias de nuestro cuerpo (2, 3, 4, 5, 6). (ver Gráfico 1)

Son múltiples los factores que inciden sobre la micro-biotas:

factores genéticos, • factores fisiológicos, • estilo de vida, • E-mail: marocruells@gmail.com