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Déficits Immunitaires: Origines génétique et acquise
L3Physiopathologie du système immunitaire et immunothérapies
Bertrand ArnulfImmuno-hématologie
Saint Louis
Tissus
MicrobesBactéries, virus parasites, champignons
AgressionPlaie, effractionInflammation
Macrophage
Polynucléaire N
Lymphocytes T
NK
Immunité Innée Immunité adaptative
Périphérie Organes lymphoïdesGanglion
Monocyte
Lymphocyte B
Plasmocyte
CD4 CD8
Réponse immunitaire
Cellulaire
HumoraleCellule Dendritique
Phagocytose Migration
Complément
CSH
CSL
CSM
Progéniteur myéloïde
Polynucléaires (granulocytes)
neutrophile
éosinophile
basophile
Monocyte
Macrophage
Cellule dendritique
Lymphocytes
B
T CD4
Cellules NK
T CD8
Ontogenèse des lymphocytes T et différenciation B
Moelle osseuse
thymus Lymphocyte T
mature
Ganglion lymphatiqueOrganes
Lymphocyte Bnaïf
Cellulessouches
ProgéniteurCommun
Lymphocyte Timmature
plasmocyteB mémoire
Deficit ImmunitaireHéréditaire ou acquis
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire),Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire)Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative
Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit
Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV)Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome)Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation
Déficits immunitaires combinés sévères (DICS)
Défaut immunité cellulaire et humorale = rares mais sévère
Révélation dans premières années de la vie
Diagnostic urgent à faire
CSH
CSL
CSM
Progéniteur myéloïde
Polynucléaires (granulocytes)
neutrophile
éosinophile
basophile
Monocyte
Macrophage
Cellule dendritique
Lymphocytes
B
T CD4
Cellules NK
T CD8
Pré BCR
TPré TCR T
Pro B Pré B B immature
naïf mature
précurseur B B mature
simple positifdouble positifPro T Pré Tprécurseur T
Déficit ADA
Déficit RAG
Mutation c
Di GeorgeAgénésie thymique
Mutation BTK
Système Immunitaire: Les acteurs
Déficit CombinéSévère(SCID)
45%
Hématopoïèse
Hématopoïèse
Mutation
c
RécepteurIl2, 4, 7, 9, 15
Déficit CombinéSévère(SCID)
45%
Déficits immunitaires complexes/syndromiques
Association déficit immunitaire B et T et autres symptômes
Syndrome de Wiskott-Aldrich (lié à l’X): WASP (cytosquelette)eczéma, thrombopénie (microplaquettes)infections bactériennes et/ou virales répétéesAuto-immunité et lymphomeslymphopénie CD8, hypogammaglobulinémie
Ataxie-Télangiectasie (AR): ATM (réparation ADN)ataxie cerebelleuse, télangiectasies (conjonctives)déficit cellulaire avec lymphopénie progressive, baisse IgA, GCancers et lymphomes
Déficits immunitaires Humoraux
plasmocyteprécurseur B lymphocyte B «naïf»
follicule lymphoïde
moelle osseuse
mutations somatiquescommutation isotypique
(antigène, lymphocytes T)
Lymphocyte B mémoire
réarrangementdes gènes des Ig
plasmoblaste
Plasmocyte à IgM
Développement et différenciation des lymphocytes B
108 ly. B/ jour
mutations somatiques
Antigène, lymphocytes T
plasmocyteprécurseur B lymphocyte B «naïf»
follicule lymphoïde
moelle osseuse
B mémoire plasmoblaste
commutation isotypique
Réarrangement gènes Ig
Plasmocyte à IgM
Lymphopoïèse B
PlasmocyteCellulesouche
Pro-B Pré-B B immature B mature
IgM IgM IgD
Moelle osseuse Périphérie
5
Lyn
Fyn
PLC-
Ras, Raf, MEKK1
Ca++Calmoduline Calcineurine
NFAT
JNK
AP-1 NFB Activation B
Blk
Transduction du signal par le BCR
SykBTK
BLNK
Ig(CD79a)
Ig(CD79b)
ITAMITAM
Aggregats
Déficits immunitaires Humoraux
Agammaglobulinémie (lié à l’X): mutation tyrosine kinase de Bruton
Mutations chaîne lourde mu, lamba 5, Iga/Igb, BLINK (AR)
Syndrome hyper IgM: CD40L (lié à l’X) déficit humoral et cellulaire CD40, AID, UNG (AR) déficit humoral
Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLP, syndrome de Purtilio)susceptibilité à la primo infection EBV, (défaut de SAP), XIAP
Déficit immunitaire commun variable
Déficit en sous classe (IgG2, IgG4, IgA): (fréquence déficit IgA 1/600)
Lyn
Fyn
PLC-
Ras, Raf, MEKK1
Ca++Calmoduline Calcineurine
NFAT
JNK
AP-1 NFB Activation B
Blk
Transduction du signal par le BCR
SykBTK
BLNK
Ig(CD79a)
Ig(CD79b)
ITAMITAM
Aggregats
Lymphopoïèse B
PlasmocyteCellulesouche
Pro-B Pré-B B immature B mature
IgM IgM IgD
Moelle osseuse Périphérie
5
B
T
Ag
Ag
mutation somatiques
Commutation isotypique(AID)
Proliferation cellulaire(6-8 h division)
Ag
Ag
Ag
Réponse immunitaire dans le centre germinatif:maturation d’affinité
Cell B naive
plasmocyte
Formation de B mémoireSécretion d’Ig
Cellule B mémoire
T
T
T
Réseau de cellules Folliculaires dendritiques
centrocyte
centroblaste
Apoptose massive des B de faible affinitéSélection des B de forte affinité
B mémoire plasmoblaste
lymphocyte B «naïf»
Plasmocyte à IgM
T
Prolifération
Mutations somatiques
Séléction des B de haute affinité
Apoptose des B de faible affinité
Commutation isotypique (switch)
CD40 AID
AID
Centroblaste
Centrocyte
CFD
Hyper-IgM syndromeHIGM
Déficit du « Switch »
??AD
UNGHIGM4<5%AR
CD40HIGM3<5%AR
AIDHIGM210-20%AR
CD40LHIGM155-60%X-linked
Déficit immunitaire commun variable
1cas/30,000, H=F
Anomalie génétique identifiée chez peu de malades mais familiales 25%
Révélation souvent après l’adolescence
IgG<5g/l; déficit IgA (50%)
Nombre de lymphocytes B normal mais défaut B mémoires
Défaut fonctionnel T rare
Infection ORL et pulmonaires, digestives (Giardia, Salmonella, Campylobacter)
Syndrome lymphoprolifératif (40%) et auto-immunité (cytopénies) (20%)
Déficits primitifs de l’immunité innée
Tissus
MicrobesBactéries, virus parasites, champignons
AgressionPlaie, effractionInflammation
Macrophage
Polynucléaire N
Lymphocytes T
NK
Immunité Innée Immunité adaptative
Périphérie Organes lymphoïdesGanglion
Monocyte
Lymphocyte B
Plasmocyte
CD4 CD8
Réponse immunitaire
Cellulaire
HumoraleCellule Dendritique
Phagocytose Migration
Complément
Déficits de l’immunité innée
Déficit en Complément
voie classique (C2, C3 ou C4):
infections bactériennes à germe encapsulés (Steptococcus Pneumoniae, Haemophilius Influenzae B, Neissseria Meningitidis)
association maladies auto-immunes (lupus, GNMP)
voie alterne (facteur H, I):
infections bactériennes à germe encapsulés, GNMP, SHUdéficit en properdine infection à Neissseria Meningitidis
Complexe d’attaque membranaire (C5 à C9)
infections bactériennes à Neissseria Meningitidis
Voie classiqueC1q, C1r, C1s
MBL, MASPsVoie des lectines
C4, C2 C4b2aC3
ProperdineC3bBb Voie alterne
Facteur D
Facteur BC3b
Voie finale commune
C5, C6, C7, C8, C9
C8
C7
C6C5b
Poly C9
Lyse osmotique
AnaphylatoxinesChimiotactisme
Opsonisation
Système du Complément
Déficits de l’immunité innée
Déficits phagocytaires ou neutropénies
infection à pyogenes (abcès cutanés, peri-orificielles, aspergillose)
quantitatifs: Agranulocytose de Kostmann (HAX1), Schwachman-Diamond (SDBS), ELA2
qualitatifs: Granulomatose septique chronique (NADPH oxydase) Chédiak-Higashi (défaut lysosome: LYST)
Susceptibilité aux mycobactéries: BCGite
défaut IL12/IFN gamma (phagocytes, T, NK)
Déficit immunitaire primitif: Approches thérapeutiques
Contrôle des infections et correction déficit:
Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral)
Greffe de moëlle allogénique
Substitution enzymatique (déficit ADA)
Thérapie génique (ADA, SCID gammaC)
Déficit immunitaire - Orientations et explorations -
• Infections ORL et broncho-pulmonaires (Streptocoque, pneumocoque, hémophilus)
> Déficit humoral (immunoglobulines)
• Méningites à méningocoque
> Déficit en Complément (C5-C9)
• Infections virales chroniques ou récidivante (HSV, VZV, HPV ...)
• Infections à germes intra-cellulaires (Listeria, mycobactéries, salmonelles ...)
> Déficit T, IFN, IL12• Infections fongiques et intra-cellulaires chroniques
> Déficit des fonctions macrophagiques et polynucléaires
Les grandes orientations pratiques
Polynucléaire
Phagocytose
Lymphocyte T
Immunité cellulaire T
Immunité immédiate
Complément IgM naturelles
Immunité humorale
Lymphocyte B Immunoglobulines
Pneumocoque Haemophilus
Aspergillose
Staphylocoque
MycobactériePneumocystose
CMV
Qu’est-ce que l’Opportunisme ?
• Pneumocoque
• Haemophilus
• Tuberculose
• M. atypique
• Légionellose
• Aspergillose
• Pneumocystose
Infections Banales
InfectionsOpportunistes
Exploration d’un déficit immunitaire primitif (DIP)
• Comment s’orienter– Interrogatoire– Arbre généalogique– Examen clinique
• Comment situer l’anomalie– Hémogramme– Dosage des Immunoglobulines et réponses anticorps– Dosage du Complément– Phénotypage lymphocytaire– Fonction des polynucléaires et fonctions lymphocytaires
• Comment définir l’origine du DIP– Dosages enzymatiques– Séquençage génétique
Interrogatoire et Examen Clinique
• Enfance– Maladies infantiles classiques– Vaccins (BCGite ?)– Verrues, zona– « toujours malade »
• Infections– Pathogène– Opportunisme– Sévérité, récurrence, chronicité, résistance …
• Complications non (directement) infectieuses– Hyperplasie lymphoïde, adénopathies, splénomégalie– Granulomatose– Tumeur: lymphome, HPV invasif, Kaposi …– Cytopénie auto-immune
Exploration d’un déficit immunitaire primitifArbre généalogique
• Hémogramme– Polynucléaires neutrophiles
– Lymphocytes
– Monocytes
– Corps de Jolly
– Plaquettes (nombre et taille)
Orientation biologique: NFS
• Electrophorèse des protides– hypogammaglobulinémie
• Dosage IgG, IgA, IgM– (B60 … 16€)
• Sous-classes IgG (si IgG normales)
• Immunofixation
Orientation biologique: Immunoglobuline/Anticorps
Explorations de l’Immunité adaptative
In Vitro
Cytométrie en Flux: - Phénotypage lymphocytaire T et B - Marqueurs d’activation lymphocytaire- Marqueurs cellule naïve/cellule mémoire
Tests fonctionnels:
- Prolifération- Production de cytokines- production d’Acs (B) /Tests de cytotoxicité (T)
In VivoProduction d’Acs (B)
Tests d’Hypersensibilité retardé (T)
Défautquantitatif ?
Défautqualitatif ?
Fonctions cellulaires
Lymphocytes
• Prolifération / mitogènes• PHA, ConA, PWM
• Prolifération / antigènes• Candidine
• Tuberculine
• Toxo, CMV …
• Switch in vitro• Système CD40/CD40L
• Production IFN• Système IL12/IFN
Polynucléaires
• Phagocytose sur lame
• Réduction du NBT
• Production anions O2-
• Production H2O2
Etude des réponses vaccinales
• Diphtérie-Tétanos-Polio (T-dep)– HAV
– HBV
– Rage
– …
• Pneumocoque non conjugué (T-indep)
• Haemophilus (T-indep)
• Réponse immédiate S4-S6
• Maintien de la réponse (mémoire) M12
• Pas chez des patients substitués …
Exploration d’un déficit immunitaire primitif
• Interrogatoire / Examen
• Arbre familial
• Hémogramme
• Electrophorèse des protides
• Dosage IgG, IgA, IgM
• Réponses vaccinales
• HIV, HTLV-I
• Dosage Sous-Classes IgG
• Prolif. in vitro (Mg et Ag)
• Corps de Jolly
• Complément: CH50
• Fonction PN, NBT
• Dosage ADA, PNP
(1) (2)
Exploration génétique ?
Exemple des hypogammaglobulinémies– XLA (Bruton) BTK
– XLP (Purtilo) SAP, XiAP
– HIGM CD40L, AID …
– DICV Défaut de production d'anticorpshypo-IgG + [hypo-IgA et/ou hypo-IgM]
Défaut de réponse vaccinale Ag protéique T-dep (DTP)
Ag polysaccharidique (Pneumo23)
• ≈ 1 / 30 000• M = F , 15 - 30 ans, • Formes familiales: 20-25%
IgG < 5 g/lIgA < 0.70 g/lIgM < 0.40 g/l
Déficits Immunitaires acquis (secondaires)
Infection VIH, HTLV-I Déplétion T auxiliaire CD4+ normaux
Malnutrition/enteropathies Inhibition maturation/fonction lymphocytairesSyndrome néphrotique fuite protéique (gammaglobulines)
Irradiation/ChimiothérapieEnvahissement médullaire Diminution production précurseurs médullaires
Immunosuppresseurs Inhibition maturation/fonction lymphocytaires
Hémopathies lymphoïdes Transformation tumorale des lymphocytesHypogammaglobulinémie, anergie
SplénectomieAsplénie fonctionnelle Diminution phagocytose des microbes
Déficit immunitaire acquis: Approches thérapeutiques
Contrôle des infections, traitement étiologique et correction déficit:
Traitement anti-rétroviral (VIH)
Substitution en immunoglobulines polyvalente (déficit humoral)
Antibio-prophylaxie
Vaccinations: malade + proches
Déficits Immunitaires
Défaut héréditaire (primitif) ou acquis (secondaire),Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire)Mécanismes effecteurs immunité innée/adaptative
Susceptibilité aux infections: Insolites: germe, sévérité, récurrence, chronicité, résistance Nature des microbes type de déficit
Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogène: EBV)Lympho-proliférations (hyperplasie, granulome)Auto-immunité (déficit T régulateurs...), auto-inflammation
Exploration immunité innée
Explorations de l’Immunité cellulaire
In Vitro
NFS= Nombre de lymphocytes circulants
Cytométrie en Flux: - Phénotypage lymphocytaire T: CD3- CD4- CD8-- Marqueurs d’activation lymphocytaire (HLA-DR)- Marqueur cellule naïve/cellule mémoire CD45RA+/CD62L+, CD45RA- ou
RO+/CD62L+ central mémoire….
Tests fonctionnels:
- Prolifération- Production de cytokines (Quantiféron)- Tests de cytotoxicité
In Vivo Tests d’Hypersensibilité retardé (IDR)
Exploration de l’Immunité Humorale
In Vitro : GammaglobulinesDosage des classes d’Igs: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD
In Vivo : Production d’Acs spécifiques en réponse à un rappel d’Ag vaccinal.
• Numération des Lymphos B
• Cytométrie: CD19-, CD20, -Ig de Mb, mémoire CD27
• Etude de la Production d’Anticorps in vitro après stimuation:
(+Sous classes IgG1 à IgG4)Sérum
Cel.mononuclées