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DEFICIT DE VITAMINA D y TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAGLUCOSA
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN PRERREQUISITO PARA OPTAR POR ELTITULO DE ESPECIAL1STA EN ENDOCRlNOLOGiA
DARlO FERNANDO UONZALEZ MARTINEZ M.D.MEDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA
CODTGO: 598071
TUTORDR. GUIDO LASTRA LASTRA M.O. D. Se
PROFESOR TITULARDEPARTAMENTO DE MEDICINAUNIDAD DE ENDOCRINO LOGIA
VNNERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIAFACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINAUNIDAD DE ENDOCRINOLOG1A
BOGOTA2010
INFORMAcrON GENERAL DEL PROYECTO
T1TULO¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con alteraciónde glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y diabetes melJitus tipo 2, independiente de suíndice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externa de la unidad deEndocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre Julio yDiciembre de 2009?
TITLE¿ What is the prevalence of vitamin D deficiency at any range, in patients with impaired fastingglucose, glucose intolerance and type 2 diabetes rnellitus, independent of body mass index, seenat the outpatient unit of tbe Unit of Endocrinology, National University of Colombia in Bogotá,berween July and December 2009?
RESUMENLa diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de alta prevalencia y de origen multifactorial.Estudios previos han definido la deficiencia de vitamina O como un factor de riesgo paradesarrollarla. En este estudio evaluamos 70 pacientes controles normales, prediabeticos ydiabéticos a los cuales se les midió diferentes variables entre ellas 25 hidroxivitamina D,insulina y glucosa. Al final del estudio no encontramos relación significativa entre los niveles devitamina O y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, encontrarnos una alta prevalencia(97%) de déficit de vitamina D sin evidencia de alteraciones de PTH o calcio, lo que pone enduda si los niveles normales de 25 hidroxivitamina D propuestos a nivel mundial son aplicablesa nuestra población. Faltan estudios con mayores tamaños de muestra que permitan definir lareal prevalencia de déficit de vitamina D en nuestra población.
ABSTRACTType 2 diabetes meJlitus is a disease of high prevalence and multifactorial origino Previousstudies ha ve identified vitamin O deficiency as a risk factor for developing it. ln this study weevaluated 70 patients normal control s, prediabetes, and diabetes to which different variableswere rneasured including 25-hydroxyvitamin O, insulin and glucose. At the end oí the studyfound no significant relationship-between vitarnin D levels and glucose rnetabolism. However,we found a high prevalence (97%) of vitamin D deficiency without evidence of alterations inPTH or calcium, which questions whether the nonnallevels of 25 hydroxyvitamin O proposedworldwide are applicable to our population. Studies are needed with larger sarnple size fordefining tbe actual prevalence of vitamin D deficiency in our population.
PALABRAS CLAVE: Vitamina D, 25 hidroxivitamina D, Diabetes
KEY WORDS: Vitamin D, 25 hydroxyvitamin O, Diabetes
Cordialmente _ . 1---.~~
GUIDO ASTRA LASTRAProfesor TitularTutor Trabajo de GradoDepartamento de Medicina
INFORMACJON GENERAL DEL PROYECTO
TITULO¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con alteraciónde glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, independiente de suíndice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externa de la unidad deEndocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre Julio yDiciembre de 2009?
T1TLE¿What is the prevalence of vitamin D deficiency at any range, in patients with impaired fastingglucose, g) ucose intolerance and type 2 diabetes mellitus. independent of body mass index, seenat the outpatient unit oí the Unit oí EndocrÍJ10I ogy, National University of Colombia in Bogotá,between July and December 2009?
RESUMENLa diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad de alta prevalencia y de origen multifactorial.Estudios previos han definido la deficiencia de vitamina D como un factor de riesgo paradesarrollarla. En este estudio evaluamos 70 pacientes controles n OImal es, prediabeticos ydiabéticos a los cuales se les midió diferentes variables entre ellas 25 hidroxivitamina D,insulina y glucosa. Al final del estudio no encontramos relación significativa entre los niveles devitamina D y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, encontramos una alta prevalencia(97%) de déficit de vitamina D sin evidencia de alteraciones de PTH o calcio, lo que pone enduda si los niveles normales de 25 hidroxivitamina D propuestos a nivel mundial son aplicablesa nuestra población. Faltan estudios con mayores tamai'íos de muestra que permitan definir lareal prevalencia de déficit de vitamina D en nuestra población.
ABSTRACTType 2 diabetes mellitus is a disease of high prevalence and multifactorial origino Previousstudies have identified vitamin D deficiency as a risk factor for deveJoping it. In this study weevaluated 70 patients normal controls, prediabetes, and diabetes to which different variableswere measured including 25-hydroxyvitamin D, insulin and glucose. At the end of the studyfound no significant relationshipbetween vitamin D levels and glucose metabolism. However,we found a high prevalence (97%) of vitamin D deficiency without evidence of alterations inPTH or calciwn, which questions whether the normal levels of 25 hydroxyvitamin D proposedworldwide are applicable to our population. Studies are needed with larger sample size fordefining the actual prevalence ofvitamin D deficiency in our population.
PALABRAS CLAVE: Vitamina D, 25 hidroxivitamina D, Diabetes
KEY WORDS: Vitamin D, 25 hydroxyvitamin D, Diabetes
,cordia~
~~S~~LAS~Profesor TitularTutor Trabajo de GradoDepartamento de Medicina
INFORMACIÓN GENERAL DEL PROYECTO
Titulo: Déficit de vitamina D y trastornos del metabolismo de la glucosaInvestigador principal: Dr. Guido Lastra Lastra. Profesor Titular. Departamento deMedicina, Unidad de Endocrinología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional deColombia. C.C. 2.928.532Correo electrónico: [email protected]: Or. Darío Fernando González Martínez. Médico Internista, Residente desegundo año de la especialidad en Endocrinología. Universidad Nacional de Colombia.Correo electrónico: [email protected]ón de correspondencia: Facultad de Medicina Ciudad Universitaria, UniversidadNacional de Colombia. Departamento de Medicina. 5° PisoÁrea temática: EndocrinologíaLínea de investigación: Vitamina D y metabolismo de la glucosaPregunta de investigación: ¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina O en cualquierrango, en pacientes con alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM2, independiente de su índice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externade la Unidad de Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad deBogotá, entre Junio y Diciembre de 2009?Programas de postgrado: Especialidad en EndocrinologíaSede: Bogotá Facultad: Medicina Departamento: MedicinaUnidades básicas participantes: Departamento de Medicina (Unidad de Endocrinología)Tipo de investigación: Estudio observacional de corte transversal y descriptivoDuración del proyecto: 7 mesesPalabras clave: Vitamina D, 25 hidroxivitamina D, Diabetes Mellitus tipo 2Lugar de ejecución del proyecto: Departamento de Medicina Unidad de EndocrinologíaFacultad de Medicina de la Universidad Nacional de ColombiaCiudad: Bogotá Departamento: CundinamarcaLugar especifico: Servicio de consulta extema Unidad Endocrino1ogía U. NacionalPresupuesto: $7.000.000Investigadores expertos en el tema:
Nombre Teléfono Institución AreaDI. Roberto Franco 3165000 Ext 15011 U. Nacional EndocrinologíaDr. Juan Manuel Arteaga 3165000 Ext 15011 U. Nacional Endocrinología
CO}\TENIDO
1ntroducción
J. llistoria de la vitamina D
2. Metabolismo y activación de la vitamina O
3. Rol de la vitamina O en la bomeostasis del calcio y fosfato
4. Acciones no clásicas de la vitamina D
5. Vitamina O y metabolismo de la glucosa
6. Protocolo de inv estigación
6.1 Formulación del problema
6.2 Pregunta de investigación
6.3 Justificación
6.4 Objetivos
6.4.1 Objetivo general
6.4.2 Objetivos específicos
6.5 Metodología
6.5.1 Población
6.5.2 Tamaño de la muestra
6.5.3 Criterios de inclusión
6.5.4 Criterios de exclusión
6.5.5 Sistemas de recolección de la información
6.6 Análisis estadístico
6.7 Variables a evaluar
6.8 Factibilidad
7. Consideraciones éticas
8. Consideraciones para la firma del consentimiento
8.] Efectos adversos
8.2. Garantía de privacidad, confidencialidad y manejo de la información
9. Funciones del equipo investigador
- Anexos
l. Formato de registro de datos
2. Tabla de variables
3. Cronograma de actividades
4. Formato de consentimiento informado
5. Tabla de presupuesto
10. Resultados
11. Discusión
12. Bibliografía
INTRODUCCIÓN
La incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) está incrementando de manera alarmante
en todo el mundo, con más de 1 millón de casos nuevos por año' diagnosticados en Estados
Unidos (1). La DM 2 es la quinta causa de muerte en Estados Unidos y es además una
importante causa de morbilidad. Aunque los métodos de tratamiento y manejo de
complicaciones han mejorado en los últimos años, la prevención de la enfermedad seria
preferible.
Se ha estimado que 9 de cada 10 casos de DM 2 podrían ser atribuidos a hábitos de vida
modificables (2). La obesidad es uno de los principales factores de riesgo modificables para
el desarrollo de DM 2 Yaunque la pérdida de peso ha demostrado disminuir la velocidad de
progresión hacia ésta, es dificil alcanzarla y mantenerla. Por tanto, es necesario identificar
factores de riesgo fácilmente modificables que permitan prevenir el desarrollo de DM 2 en
pacientes susceptibles (3).
La función mejor conocida de ]a vitamina D es el mantenimiento de la homeostasis del
calcio y el fosfato, como también, promover la mineralización ósea. No obstante, evidencia
reciente sugiere que la vitamina D podría modificar el estado glucémico futuro y por tanto
el riesgo de desarrollar DM 2 (4). De la misma forma, ha sido encontrada una correlación
inversa entre las concentraciones de vitamina D y la ocurrencia de síndrome metabólico en
la población general (5).
Estos datos sugieren que el metabolismo de la vitamina D podría estar involucrado en la
alteración de la secreción de insulina, resistencia a la insulina y por tanto la patogénesis de
DM2.
1. HISTORIA DE LA VIT AMfNA D
El origen de la vitamina D se remonta aproximadamente a 500 o 750 millones de años
atrás, posiblemente se generó del plankton de las plantas y posiblemente es transferida a lo
largo de la cadena de los alimentos de origen animal a los peces marinos, donde se
almacenó y concentró, y por ello la importancia en los peces ricos en aceite, como el aceite
del hígado de bacalao como fuente de la vitamina D. La importancia fisiológica de muchos
de estos peces no fue reconocida sino hasta cuando el hombre adquiere la bipedestación y
se inicia la génesis del desarrollo esquelético.
Al parecer, durante la evolución del ser humano, el hombre de origen africano requería
menor cantidad de luz solar para su homeostasis y mínimos sustratos en los ambientes
tropicales. Durante una exposición excesiva a la luz solar y a las radiaciones ultravioletas,
la previtamina D es fotoisomerizada a isómeros biológicamente inertes. Durante la edad del
hielo, en este ambiente, la piel blanca se adaptó mejor a la producción de la vitamina D,
dada la diferencia en los climas fríos como en el polo norte y sur, con días de menos sol,
días cortos y con luz de día, que la piel oscura o negra que tiene cierta propensión a
sintetizar menos o a almacenar más vitamina D. Estas condiciones climáticas, a través de la
ontogenia y filogenia del concepto y evolución de la vitamina D, condicionó en ciertas
razas la capacidad de producir y almacenar vitamina D (6).
2. MET ABOLISMO y ACTrv ACION DE LA VITAMINA D
La vitamina D a diferencia de las otras vitaminas tiene la característica de poder ser
sintetizada por el ser humano a través de la acción del sol sobre la piel, aunque también,
puede ser obtenida a través de la dieta. El precursor en la piel es el 7-dehidrocolesterol,
molécula que tras la acción fotolítica de la radiación ultravioleta (UV) es convertida en
previtamina D3 y gracias a un mecanismo de isomerización térmica da lugar a la vitamina
D3 o colecalciferol. Solo unas pocas fuentes alimentarias naturales contienen cantidades
significativas de vitamina D2 o ergocalciferol. En la actualidad, muchos alimentos son
fortificados con vitamina D.
Una vez la vitamina 02 y 03 están disponiblOes, pasan al torrente sanguíneo y se ligan a la
proteína trasportadora de vitamina D y en menor proporción a la albumina. El primer paso
en la activación metabólica de la vitamina D es la hídroxilación en el carbono 25, hecho
que ocurre en el hígado. Varios citocromos P-450 han sido postulados como compuestos
con actividad 25-hidroxilasa. Sin embargo, el CYP2Rl, parece ser la 25-hidroxilasa clave
involucrada en el metabolismo de vitamina D. La 25-hidroxilación de vitamina D es una
reacción pobremente regulada, por tanto, los niveles de 25 hidroxivitamina D incrementan
en proporción a la ingesta de vitamina D.
Por esta razón, los niveles plasmáticos de 25 hidroxivitamina D son comúnmente usados
como indicadores de suficiencia de vitamina D. Dichos niveles son usualmente bajos en
invierno y altos durante el verano, debido a diferencias en la duración del día y por tanto la
exposición al sol. Existen a demás diferencias regionales en los niveles de vitamina D
debido a variaciones en la exposición a luz solar, latitud, niveles de radiación ultravioleta,
pigmentación de la piel e ingesta dietaría de vitamina D. En la actualidad se considera
como deseable unos niveles mayores de 30 nglml, insuficiencia de vitamina D para
concentraciones entre 20- 30 ng/ml y deficiencia de vitamina D para valores inferiores a 20
nglml.
El segundo paso en la activación de vitamina D ocurre bajo condiciones fisiológicas
mayoritariamente en el riñón, sitio donde se hidroxila en el carbono 1, generando 1,25
dihidroxivitamina D, la cual es la molécula biológicamente activa que se liga al receptor de
vitamina D en los tejidos para ejercer sus efectos genómicos y no genómicos. La enzima
responsable de la reacción 1 alfa hidroxilasa se ha encontrado en tejidos diferentes como el
riñón, próstata, seno, cólon, células inmunes, célula beta pancreática y piel, de donde se
derivan las acciones endocrinas, autocrinas y paracrinas de la vitamina D. Dichas acciones
involucran el metabolismo mineral, regulación de la presión arterial, secreción de insulina,
inhibición de la proliferación celular, promoción de la diferenciación celular y regulación
inmunológica.
La actividad] alfa hidroxilasa es altamente regulada con el fin de mantener la homeostasis
del calcio. El calcio dietario puede regular la enzima directamente o a través de cambios en
el calcio sérico e indirectamente por modificar los niveles de hormona paratiroidea (PTH).
Se ha demostrado que la PTH regula directamente la actividad y los niveles de RN Aro de 1
alfa hidroxilasa en células tubulares proximales renales por medio de cambios en las
concentraciones de AMPc. estimulando la transcripción del gen de 1 alfa hidroxilasa.
CYP27B 1 parece ser la 1 alfa hidroxilasa clave para la conversión e 25 hidroxivitamina D a
1,25 dihidroxivitamina D (7,8).
Muchas de las acciones biológicas de la 1,25 dihidroxivitamina D requieren la unión de
ésta a su receptor. El receptor de vitamina D (RVD) pertenece a la superfamilía de los
receptores intranucleares esteroideos. Similar a los otros miembros de ésta familia, el
receptor de vitamina D actúa como un factor de transcripción dependiente de ligando. De
esta manera, una vez la vitamina D se une al receptor, ocurre una heterodimerización con el
receptor de acido retinoico (RXR), luego el complejo RVD-RXR se une a los elementos de
respuesta a vitamina D en las regiones promotoras de los genes de respuesta a vitamina D.
Posteriormente, se produce el reclutamiento de proteínas coactivadoras que favorecen la
activación del complejo de preiniciación de la transcripción y por tanto el incremento en la
transcripción de genes de respuesta a vitamina D (9).
3. ROL DE LA VITAMINA D EN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y FOSFATO
La vitamina D es un componente esencial de las interacciones entre el riñón, hueso,
glándula paratiroides e intestino, permitiendo mantener unas concentraciones de calcio
extracelular dentro de limites muy estrechos, lo cual es un proceso vital para la fisiología
celular normal y la integridad del esqueleto. Su deficiencia genera raquitismo en los niños y
osteomalacia en adulto.
A nivel intestinal, la vitamina D incrementa la eficiencia del intestino delgado para
absorber el calcio y el fosfato dietarios. La 1,25 dihidroxi vitamina D induce captación y
transporte celular activo de calcio. La captación de calcio requiere de la participación de
canales epiteliales de calcio denominados TRPV, de los cuales existen 6 isoformas, de
TRPVl a TRVP6. Al parecer la vitamina D genera la expresión predominante de TRVP6 y
TRVP5, hecho que favorece el flujo de calcio desde la luz intestinal al enterocito.
Una vez dentro de ésta célula, el calcio se une a una proteína denominada calbindina la cual
transporta el calcio hacia la membrana basolateral del enterocito, generando el paso de éste
ion hacia el torrente sanguíneo gracias a la acción del cotransportador sodio-calcio y la
ATPasa de calcio de la membrana plasmática (10).
A nivel del hueso, la vitamina D es esencial para el mantenimiento del esqueleto
mineralizado. La disminución de las concentraciones de calcio en el plasma es detectada
por el receptor-sensor de calcio en la glándula paratiroides, cuyo gen es regulado
positivamente por vitamina D, favoreciendo la secreción de paratohormona (PTH). La PTH
a su vez. ejerce su acción promoviendo la expresión de 1 alfa hidroxilasa renaL
incrementando los niveles de 1.25 dihidroxivitamina D y aumentando la absorción de
calcio a nivel intestinal, corno también, la reabsorción renal de calcio y la resorción ósea a
través de su estimulo sobre la osteocJastogénesis por medio de la regulación positiva del
sistema RANK-RANK.L (1]).
A nivel renal, la 1,25 dihidroxivitamina D incrementa la reabsorción renal de calcio,
aumenta la expresión de calbindina y acelera el transporte de calcio dependiente de PTH
en el túbulo distal (12).
4. ACCIONES NO CLASICAS DE LA VITAMINA D
Evidencias epidemiológicas, genéticas y nutricionales relacionan anormalidades en la
función de la vitamina D con desordenes no relacionados con la homeostasis del calcio,
entre ellas se cuentan la hipertensión arterial, disturbios en la función múscular,
susceptibilidad a las infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer
La 1,25 dihidroxivitamina D inhibe la proliferación clonal de una variedad de células
humanas de leucemia y promueve la diferenciación de células mieloides normales y de
leucemia hacia células maduras (13). El rol protector de vitamina D en cáncer ha sido
sugerido por una fuerte asociación epidemiológica entre cáncer de próstata, cáncer y colon
y deficiencia de vitamina D y ha sido confirmada en estudios controlados en el caso de
cáncer colorectal y de próstata. (14)
El complejo vitamina D-receptor genera freno del ciclo celular de fase GO a G 1, al parecer
través de la inducción de la transcripción del gen del inhibidor de kinasa dependiente de
ciclina p21 y p27, moléculas que permiten frenar el crecimiento y diferenciación celular
(15). Adicionalmente, la vitamina D tiene la capacidad de inducir apoptosis, mecanismo
que contribuye de manera importante a las propiedades supresoras tumorales antes
expuestas.
Por otra parte, la eficacia de la vitamina D en el control de la infección, enfermedades
autoinmunes y tolerancia en transplante, puede ser atribuida a los efectos prodiferenciación
sobre la línea monocito-macrófago, células presentadoras de antígeno, células dendríticas y
linfocitos (16).
Varios estudios epidemiológicos y clinicos sugieren una relación entre deficiencia de
vitamina D con cifras elevadas de presión arterial y una actividad de renina plasmática
incrementada. La 1,25 dihidroxivitamina D actúa como un regulador endocrino negativo
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (17).
En estados de deficiencia de vitamina D ocurre debilidad muscular y atrofia, con
anormalidades electrofisiológicas en contracción y relajación. En el corazón, la 1,25
dihidroxivitamina D controla la hipertrofia de cardiomiocitos y la síntesis y liberación de
péptido natriuretico auricular (18).
A nivel del sistema nervioso, la vitamina D promueve incremento en la velocidad de
neuroconducción y la síntesis de factores neurotróficos como factor de crecimiento neural y
neurotrofinas, que previenen la perdida de neuronas lesionadas. Además, incrementa la
expresión de factor neurotrópico derivado de células gliaJes, la cual es una molécula
candidata para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (19).
5. VITAMINA D y METABOLISMO DE LA GLUCOSA
La relación sugerida entre diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) Y deficiencia de vitamina D ha
sido extensamente reportada (20). El tratamiento con vitamina D ha demostrado mejorar, y
aun prevenir la aparición de DM 1 tanto en modelos animales como humanos (21). Estos
efectos han sido principalmente atribuidos a las acciones inmunomoduladoras de la
vitamina D (22). Sin embargo, es menos conocida la asociación entre vitamina D y diabetes
mellitus tipo 2 (DM 2).
La deficiencia de vitamina D causa reducción en la secreción de insulina en humanos y
ratones y su suplencia mejora la función de la célula beta pancreática y la tolerancia a la
glucosa. Adicionalmente, ciertas variaciones alélicas en el RVD y la proteína de unión a
vitamina D, podrían influenciar la tolerancia a la glucosa y secreción de insulina,
contribuyendo así al riesgo genético para diabetes DM 2. Como la vitamina D modula la
expresión génica del receptor de insulina y por tanto la secreción de insulina, se considera a
la vitamina D como buena candidata para explicar la patogénesis y desarrollo de DM 2
(23).
Las acciones biológicas de vitamina D están principalmente asociadas a la regulación del
metabolismo de calcio y fosfato, sin embargo, muchos otros órganos han sido reportados
como blanco de la acción de vitamina D. Entre ellos están: corazón, estomago, cerebro,
piel, células betas pancreáticas, tiroides, paratiroides, glándulas adrenales y células
inmunes; de aquí que la vitamina D podría potencialmente regular múltiples procesos
fisiológicos del organismo humano (24).
Existe una amplia evidencia que sugiere un rol para la vitamina D en la secreción de
insulina, la cual incluye la presencia de RVD en las células beta pancreáticas y proteínas de
unión a vitamina D dependientes de calcio en el tejido pancreático. Esto ha sido
demostrado tanto en modelos in vitro como in vivo, en los cuales la vitamina D por si
misma, es esencial para la liberación normal de la insulina como respuesta a la glucosa y
para el mantenimiento de la tolerancia a la glucosa (25,26).
En modelos de rata deficiente de vitamina D inducida por dieta, hay intolerancia a la
glucosa, con respuesta disminuida a la insulina exógena, lo que demuestra alteración en la
sensibilidad a la insulina (27). Adicionalmente, la deficiencia de vitamina D resulta en
disminución de la secreción pancreática de insulina, sin alteración de la secreción de
glucagon (28). La repleción de vitamina D en los estadios temprano de deficiencia de la
vitamina inducida de manera experimental o en sujetos con deficiencia de vitamina D, lleva
a una mejoría parcial en la tolerancia a la glucosa y corrección de la secreción de insulina
en respuesta a glucosa (29).
En ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, los niveles de calcio, proteína de unión
a vitamina D, vitamina D circulante y masa ósea, se encuentran reducidas (30). Estos
defectos han sido atribuidos a la alteración del metabolismo de la vitamina D, debida a un
efecto inhibitorio de la deficiencia de insulina sobre la actividad de 1 alfa hidroxilasa renal
(31).
En seres humanos, el suplemento de vitamina D mejora la secreción de insulina en
respuesta a glucosa oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, esto se acompaña de un
significativo incremento de los niveles de calcio sérico y una reducción de los ácidos grasos
libres (32). Los efectos de la vitamina D sobre la secreción de insulina podrían seguir
varios pasos. Existe evidencia que la vitamina D influencia la secreción de insulina por las
células beta pancreática, a través de un incremento del calcio intracelular por medio de
canales de calcio no dependientes de voltaje. Como consecuencia, existe una mayor
activación de endopeptidasas dependientes de calcio las cuales producen el clivaje que
facilita la conversión de proinsulina a insulina (33).
El calcio no es solo necesano para la exocitosis de la insulina, sino también para la
glucolisis de la célula beta, hecho que desempeña un rol importante en la detección de las
concentraciones circulantes de glucosa. También se ha propuesto que la vitamina D
interviene directamente en la modulación del crecimiento de las células beta pancreáticas
(34).
El déficit de vitamina D o la resistencia a la acción de la vitamina D, han sido asociadas
como factor de riesgo para intolerancia a la glucosa. Por el contrario, tratamientos
prolongados para osteomalacia con vitamina D, incrementan la secreción de insulina y
mejoran la tolerancia a la glucosa (35). Sin embargo, no se han encontrado beneficios en la
tolerancia a la glucosa, tras suplemento de vitamina D en sujetos sin deficiencia de la
misma (29).
Datos de varios estudios han demostrado que el déficit de vitamina D, podria jugar un rol
importante en la patogénesis de la DM 2 en el ser humano. Datos epidemiológicos
demuestran una reducción en la concentración de vitamina D en la población de
Bangladeshi cercana a Londres, con riesgo de DM 2 comparada con sujetos sin riesgo.
En estos pacientes se demostró una alta prevalencia de DM 2 con respecto a población
británica caucásica, sugiriendo que el nivel sérico de vitamina D podría contribuir a la
patogénesis de la enfermedad. La suplencia de vitamina D a corto plazo, incrementó la
secreción de insulina sin alterar la glucemia, mientras que el tratamiento a largo plazo
mejoro Jos niveles glucémicos (36). Además, se ha informado que el tratamiento con
vitamina D en población femenina de Bulgaria con DM 2 con una alta prevalencia de
hipovitaminosis D, normalizó parcialmente la acción y secreción de insulina (37).
Adicionalmente, en sujetos alemanes masculinos ancianos, el nivel sérico de vitamina D
fue inversamente asociado con tolerancia a la glucosa y secreción de insulina (38); como
también, datos del Third National Health and Nutrition Examination Survey demostraron
una asociación inversa entre niveles de vitamina D y diabetes en blancos no hispanos y
sujetos americanos mexicanos, p.ero no en sujetos negros no hispanos (39). Todos estos
datos sugieren que el déficit de vitamina D podría ser un factor de riesgo significativo para
intolerancia a la glucosa en algunas poblaciones.
Chiu el al, encontró que sujetos sanos normoglucémicos con hipovitaminosis D tenian una
mayor prevalencia de síndrome metabólico que aquellos sin déficit de vitamina D. Además,
observó una correlación positiva entre 25 hidroxivitamina D y sensibilidad a la insulina,
como también, una alteración en la función de la célula beta asociada con déficit de
vitamina D, sugiriendo que ésta podría ser un factor de riesgo independiente para
resistencia a la insulina, DM tipo 2 y síndrome metabólico (40).
La prevalencia de DM 2 esta incrementada en sujetos obesos, en los cuales se encuentra
frecuentemente déficit de vitamina D. La vitamina D es eficientemente depositada en los
depósitos de grasa desde donde no es suficientemente biodisponible. Esto explica
probablemente la razón por ]a cual una significativa proporción de sujetos con obesidad
son crónicamente deficientes de vitamina D (41).
La deficiencia de vitamina D en sujetos con obesidad esta además asociada con alteraciones
funcionales como niveles elevados de PTH (35). Este hiperparatiroidismo funcional podría
contribuir a la intolerancia a la glucosa y enfermedad cardiovascular, las cuales a su tumo
están asociadas con obesidad. La vitamina D estimula la secreción de insulina por las
células beta del páncreas pero inhibe la síntesis de PTH. La PTH y la insulina incrementan
la producción de vitamina D, por tanto, la deficiencia de insulina en diabetes rnellitus
podría disminuir la producción de vitamina D (42). De hecho, los pacientes con
hiperparatiroidismo tienen una prevalencia incrementada de diabetes y resistencia a la
insulina (39). Así, la relación entre déficit de vitamina D, secreción alterada de insulina y
DM 2, podría ser el resultado de varios efectos metabólicos relacionados.
Al igual que lo que sucede con otras hormonas esteroideas, la vitamina D tiene un amplio
rango de efectos mediados por estimulación de la transcripción génica, Se ha sugerido que
el RVD es el responsable de sus efectos. A la actualidad se ha documentado más de 25
diferentes polimorfismos del RVD (43). Tal como la vitamina D modula la secreción de
insulina, es probable que las variantes genéticas del gen del RVD, puedan contribuir al
desarrollo de DM 2. Cuatro polimorfismos del gen del RVD han sido identificados y
descritos en detalle: Foki, Bsmi, ApaI y Taql (44).
Hitman el al. demostraron una asociación entre el polimorfismo ApaI (horno cigoto para el
alelo) y baja secreción de insulina en población sana de Bangladeshi en Londres, quienes
tiene una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D (45). Una correlación entre el
polimorfismo ApaI y glucosa plasmática en ayunas e intolerancia a la glucosa, fue
observada en un estudio de sujetos ancianos sin diabetes (46). Ogunkolade et al.
Corroboraron estos datos demostrando una correlación positiva entre los polimorfismos
Taql y Bsml con una reducción en la capacidad secretoria de insulina en la misma
población (47).
En resumen, cambios genéticos o alteraciones en el RVD podrían contribuir a la
patogénesis de DM 2 por al menos cuatro vías: alteración en el metabolismo del calcio,
modulación de la función de los adipocitos, modulación de la secreción de insulina y
modificación de la expresión de citoquinas.
Es importante comentar que en Colombia no existen estudios sobre prevalencia de déficit
de vitamina D, por tanto se desconoce el rol de este trastorno entre pacientes con trastornos
del metabolismo de la glucosa en nuestro medio.
6. PROTOCOLO DE INVESTIGACION
6.1 FORMULACION DEL PROBLEMA
Con base en la revisión de la literatura disponible, consideramos que los pacientes con
déficit de vitamina D en cualquier rango (hipovitaminosis, insuficiencia o deficiencia),
podrían tener una prevalencia incrementada de trastornos del metabolismo de
carbohidratos, específicamente alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la
glucosa y DM 2. La identificación de ésta asociación, podría dar a pie a un estudio
posterior, con el fin de determinar el impacto de la suplencia de vitamina O sobre la
secreción y sensibilidad a la insulina en este grupo de pacientes.
6.2 PREGUNTA DE INVESTIGACION
¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con
alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM 2, independiente de su
Índice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externa de la Unidad de
Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre
Junio y Diciembre de 2009?
6.3 JUSTIFICACION
La DM 2 es una patología de prevalencia creciente en nuestro medio. Es de cardinal
importancia el poder identificar factores de riesgo modificables, que intervengan en el
desarrollo de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, fenómenos que preceden a
la aparición de DM 2. Un candidato interesante a la luz de la evidencia actual es la vitamina
D, cuya deficiencia se ha correlacionado con trastornos en la secreción y sensibilidad de la
insulina.
Teniendo en cuenta la alta prevalencia de déficit de vitamina D en estudios de pacientes
obesos con y sin diabetes, seria de una gran utilidad conocer en nuestro medio la
prevalencia de dicho trastorno en sujetos prediabéticos y diabéticos, con el fin de poder
realizar una asociación entre el déficit de vitamina D y los trastornos del metabolismo de la
glucosa, información que sería muy valiosa para posteriormente, emprender una evaluación
del efecto de la suplencia de vitamina D sobre la secreción y resistencia a la insulina.
De esta manera. la confirmación de la asociación de déficit de vitamina D y trastorno del
metabolismo de la glucosa en nuestro medio, seria muy importante para poder implementar
medidas de salud pública con el fin de mejorar los niveles de vitamina D en la población
general y quizá contribuir a disminuir la incidencia de DM 2 y sus consecuencias en los
pacientes afectados.
6.4 OBJETIVOS
6.4.1 OBJETIVO GENERAL
Evaluar los niveles de vitamina D en pacientes con y sin trastornos del metabolismo de la
glucosa, atendidos en el servicio de consulta externa de la Unidad de Endocrinología de la
Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre Junio y Diciembre de
2009, y verificar la asociación descrita entre déficit de vitamina D y alteraciones en la
secreción y sensibilidad a la insulina manifestados como alteración de la glucemia en
ayunas, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, en nuestro medio.
6.4.2 OBJETIVOS ESPECIFICO S
l. Medir la prevalencia de deficiencia de vitamina D en población diabética y no
diabética.
2. Establecer la frecuencia de asociación entre déficit de vitamina D y trastornos del
metabolismo de la glucosa.
3. Definir el papel de la obesidad como factor de riesgo para déficit de vitamina D y
por tanto trastornos del metabolismo de glucosa.
4. Evaluar el impacto del déficit de vitamina D sobre los lípidos.
5. Describir el estado de los niveles de PTH en los pacientes de estudio y
correlacionarlos con los trastornos del metabolismo de carbohidratos.
6. Publicar un artículo que registre los resultados del estudio, para contribuir con el
conocimiento acerca de la asociación entre déficit de vitamina D y trastornos del
metabolismo de la glucosa en nuestro medio.
7. A partir de los resultados obtenidos, diseñar un nuevo proyecto de investigación que
permita evaluar el efecto de la suplencia con vitamina D sobre la secreción y sensibilidad
de la insulina en pacientes con déficit de vitamina D y trastornos del metabolismo de la
glucosa.
6.5 METODOLOOIA
Se realizara un estudio piJoto observacional de corte transversal, evaluando pacientes con y
sin trastornos del metabolismo de los carbohidratos, a quienes se les medirá una serie de
variables definidas que permitirán alcanzar los objetivos del estudio.
6.5.1 POBLACION
La población del estudio serán aquellos pacientes atendidos en el servicio de consulta
externa de la Unidad de Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la
ciudad de Bogotá, entre Junio y Diciembre de 2009 y que cumplan con los criterios de
inclusión.
6.5.2 TAMAÑO DE LA MUESTRA
Teniendo en cuenta la literatura limitada con respecto a prevalencia de déficit de vitamina
D y trastorno del metabolismo de carbohidrato s, se evaluaran 70 pacientes los cuales se
distribuirán así: 30 pacientes sanos controles, 20 pacientes con hiperglucemia de ayunas o
intolerancia a los carbohidratos y 20 pacientes con DM 2.
6.5.3 CRITERIOS DE INCLUSION
1. Pacientes que asisten a consulta médica en la Unidad de Endocrinología de la
Universidad Nacional de Colombia, entre Junio y Diciembre de 2009.
2. Edad entre 18 y 60 años
3. Pacientes con hiperglucemia de ayuno (glucemia basal entre 100 rng/dl y 125 mg/dl)
o intolerancia a la glucosa (glucemia entre 140 mgldl y 199 mg/dl 2 horas después de una
carga de 75 g de glucosa)
4. Pacientes con diagnostico de Diabetes Mellitus tipo 2 de acuerdo a los criterios de la
Asociación Americana de Diabetes (48).
6.5.4 CRlTERlOS DE EXCLUSION
1. Pacientes con suplencia actual de calcio y/o calcitriol
2. Pacientes con estados confirmados de malabsorción intestinal que favorezcan el
déficit de diversas vitaminas incluida la vitamina D
3. Pacientes con cáncer de cualquier tipo
4. Pacientes que rehúsan firmar el consentimiento informado
6.5.5 SISTEMA DE RECOLECCION DE LA INFORMACION
Los pacientes serán evaluados en la consulta externa de la Unidad de Endocrinología de la
Universidad Nacional de Colombia entre Junio y Diciembre de 2009, y aquellos que
cumplan con los criterios de inclusión serán informados acerca de los objetivos del estudio.
Si el paciente desea participar en éste, se diligenciara el consentimiento informado y se
citara para la toma de la muestra en el laboratorio de Bioquímica de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Se incluirán en el estudio 20 pacientes
controles no diabéticos independiente de su índice de masa corporal (IMC), 20 pacientes
con hiperglucemia de ayunas o intolerancia a los hidratos de carbono y 20 pacientes
diabéticos, independiente de su IMC.
Las variables a medir serán las siguientes:
l. Generales
Edad
Genero
Tiempo de evolución de DM 2
2. Antropometría
Circunferencia abdominal
Indice de masa corporal: Peso (Kg)/TaUa2 (mts)
3. Química sanguínea
25 hidroxivitamina D: se usara un kit basado en electroquimioluminiscencia con
una precisión reflejada en un coeficiente de correlación de 0.95 y una
sensibilidad menor de 1.2 ng/ml. Laboratorio Roche
Glucemia basal: método de colorimetría enzimática. Elitech
Colesterol total, HDL (Wienner) y Triglicéridos (Elitech) con método de
colorimetría enzimática
Insulina Basal por electroquimioluminiscencia. Laboratorio Roche
Hormona Paratiroidea por electroquimioluminiscencia. Laboratorio Roche
Calcio por método de colorimetría enzimática. Laboratorio Roche
Albumina por método de colorimetría enzimática. Laboratorio roche
Índice HOMA IR: (Insulina plasmática en ayunas (IPA) mU/ml x Glicemia
plasmática en ayunas (GPA) mg/dl / 405), considerando resistencia a la insulina
cifras mayores de 2.5
6.6 ANALISIS ESTADISTICO
Se realizara un estudio piloto observacional de corte transversal y descriptivo para medir
prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango entre pacientes con trastornos del
metabolismo de la glucosa. Se evaluaran pacientes con y sin trastornos del metabolismo de
la glucosa y se les medirá una serie de variables definidas que permitirán alcanzar los
objetivos del estudio. Se realizará un análisis de relación de variables aplicando el software
SPSS versión 17, tomando como un valor de p de significancia estadística menor de 0.05.
6.7 VARlABLES A EVALUAR
Se realiza la medición de diferentes variables, tanto cualitativas como cuantitativas, que
permitan posteriormente su ordenación y presentación en tablas de Excel, sistema que
utilizaremos para la presentación de los resultados. La tabla de variables se muestra en el
anexo número 2.
6.8 FACTIBILIDAD
Existe la disposición por parte de la Universidad Nacional de Colombia, para facilitar los
recursos económicos y logísticos para la realización del presente proyecto.
7. CONSIDERACIONES ETICAS
En este estudio se busca evaluar la asociación descrita entre déficit de vitamina D en
cualquier rango y trastorno del metabolismo de los carbohidratos. Para ello, los pacientes
serán sometidos a una serie de exámenes clínicos y de laboratorio, que incluyen: valoración
médica integral, registro de signos vitales y toma de muestras de sangre extraídas de vena
periféri ca.
De acuerdo a esto, nuestro proyecto de investigación se cataloga como categoría B, dentro
de la normatividad relacionada a la investigación en seres humanos, según lo establecido en
la resolución 008430 de 1993, emitida por el Ministerio de Salud, la cual hace referencia a
" Investigación con riesgo mínimo: Son estudios prospectivos que emplean el registro de
datos a través de procedimientos comunes consistentes en: exámenes físicos o sicológicos
de diagnóstico o tratamientos rutinarios, entre los que se consideran: pesar al sujeto,
electrocardiogramas, pruebas de agudeza auditiva, termogtafías, colección de excretas y
secreciones externas, obtención de placenta durante el parto, recolección de líquido
amniótico al romperse las membranas, obtención de saliva, dientes deciduales y dientes
permanentes extraídos por indicación terapéutica, placa dental y cálculos removidos por
procedimientos profilácticos no invasores, corte de pelo y uñas sin causar desfiguración,
extracción de sangre por punción venosa en adultos en buen estado de salud, con
frecuencia máxima de dos veces a la semana y volúmen máximo de 450 mi en dos meses
excepto durante el embarazo, ejercicio moderado en voluntarios sanos, pruebas sicológicas
a grupos o individuos en los que no se manipulará la conducta del sujeto, investigación con
medicamentos de uso común, amplio margen terapéutico y registrados en este Ministerio o
su autoridad delegada, empleando las indicaciones, dosis y vías de administración
establecidas y que no sean los medicamentos que se definen en el artículo 55 de esta
resolución".
El paciente será enterado, de los objetivos, intervenciones, resultados esperados y posibles
efectos adversos, derivados del estudio, para lo cual, tendrá a su disposición un documento
donde se le explican detalladamente dichos aspectos y tendrá un plazo prudencial de una
semana para decidir su ingreso, previa firma del consentimiento informado.
El paciente estará en la libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento y dejar
de participar en el estudio, sin que por ello se creen perjuicios para continuar su cuidado y
tratamiento. Una vez se obtengan los resultados del estudio, estos serán presentados y
analizados en conjunto, por medio de un programa estadístico ya definido previamente,
conservando la confidencialidad de los datos de identificación de los pacientes, para
posteriormente sacar las conclusiones respectivas objeto del proyecto. El grupo
investigador garantiza ofrecer respuesta a cualquier pregunta y aclaración ante cualquier
duda acerca de los procedimientos, riesgos, beneficios y otros asuntos relacionados con la
investigación.
Es importante resaltar, que el dinero para la ejecución de] proyecto, estará a cargo del grupo
investigador, en cabeza de la Universidad Nacional de Colombia, razón por la cual el
paciente no se verá afectado económicamente.
El estudio será sometido a evaluación y aceptación por parte del comité de ética médica de
la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
8. CONSIDERACIONES PARA LA FIRMA DEL CONSENTIMIENTO
INFORMADO
¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con
alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM 2, independiente de su
índice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externa de la Unidad de
Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre
Junio y Diciembre de 2009?
Usted tiene derecho a conocer todos los objetivos del estudio, al igual que las
intervenciones que se le llevaran a cabo si hace parte del siguiente estudio y las
complicaciones más frecuentes que ocurren. Este documento intenta explicarle todas estas
cuestiones; léalo atentamente y consulte con el investigador todas las dudas que le se le
planteen. Le recordamos que, por imperativo legal, tendrá que firmar, el consentimiento
informado para que podamos realizarle dicho procedimiento.
8.1 EFECTOS ADVERSOS
La toma de las muestras de sangre implicará molestias por la punción venosa. Este
procedimiento no suele tener complicaciones y en caso de que se presenten, estas se
reducen a la aparición de una equimosis en el sitio de la punción que se desvanecerá en los
siguientes días. En todo caso, la toma de las muestras será realizada por personal entrenado
perteneciente al laboratorio donde se tome la muestra.
8.2 GARANTIA DE PRlV ACIDAD, CONFIDENCIALIDAD y MANEJO DE LA
TNFORMACION
1. La información acerca de usted sólo será conocida por los investigadores, quienes
son los únicos que tendrán acceso a ella. Al final del estudio, los resultados se presentarán
en cifras, sin mencionar la identidad de las personas que participaron en él.
2. La información final sólo será empleada al interior de la comunidad científica,
presentando los resultados y publicándolos en revistas cientificas.
3. Usted dispone de una semana para leer este documento, pensar y decidir su
participación en el estudio.
4. Si usted decide no participar en el estudio, esto no tendrá ninguna consecuencia, así
como tampoco la tendrá el que usted decida retirarse, una vez se haya iniciado.
5. Anexo. usted encontrará el formato de consentimiento informado que usted debe
firmar, si decide hacer parte del estudio. En el encontrará el nombre y teléfono del
investigador.
9. FUNCIONES DEL EQUIPO INVESTIGADOR
Investigador Principal
Dr. Guido Lastra Lastra, Profesor Titular Departamento de Medicina, Unidad de
Endocrinología. Universidad Nacional de Colombia Investigador del proyecto
Estudiante
Dr. Darío Fernando González Martínez, Médico Internista. Residente de primer año de la
especialidad en Endocrinología. Universidad Nacional de Colombia
El estudiante participará en la elaboración de protocolo y marco teórico, así como en la
recolección de los datos, incluyendo la obtención de los consentimientos informados,
análisis de los datos, elaboración de los informes de progresión del proyecto y publicación
de los resultados. Para dichas actividades se dedicaran seis horas cada semana durante el
tiempo que dure el proyecto.
La tutoría del proyecto se realizará a través de labores de docencia semanal que incluirán
revisión de literatura para profundización en el tema; se realizará mensualmente una
evaluación y seguimiento del progreso de la investigación y dirección y evaluación de la
fase final de análisis y publicación de los resultados. Para dichas actividades se dedicarán
tres horas cada semana durante el tiempo que dure el proyecto.
ANEXO 1FORMATO DE REGISTRO DE DA TOS
FACULTAD DE MEDIC1NADEPARTAMENTO DE MEDICINAUNIDAD DE ENDOCRINOLOGIA
UN1VERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con alteración de laglucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM 2, independiente de su índice de masa corporal, atendidosen el servicio de consulta externa de la Unidad de Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia,en la ciudad de Bogotá, entre Junio y Diciembre de 2009?
Datos de identificación:
Nombre:Sexo:Edad:Dirección: _Teléfono:
Diagnostico: Paciente ControlAlteración de la glucemia en ayunas_Intolerancia a los carbohidratosDiabetes Mellitus tipo 2_
Valores de glucosa en sangre: __ mg/dlValores de glucosa en sangre: __ mg/dlValores de glucosa en sangre: __ mg/dl
Tiempo de evolución del diagnostico _
Datos del examen clínico:
Presión arterial: __ mml-lgPeso: __ KgTalla: rntsÍndice de masa corporal:Circunferencia Abdominal: cmMedicamentos usados:
Variables a medir Resultados25 Hidroxivitamina D3Hormona ParatiroideaCalcio totalAlbuminaGlucemia BasalInsulina BasalColesterol TotalColesterol LDLColesterol HDLTriglicéridosíndice HOMA
ANEXO 2TABLA DE VARIABLES
Nombre Clase Según causalidad Nivel de Unidad de Definición operación Descripciónmedición medida
1 Edad Cuantitativa 1ndependienre Razón Años Documento identi ficacióncontinua
2 Género Cualitativa Independiente Nominal Observación MasculinoFemenino
3 Indice de masa Cuantitativa Independiente Intervalo Kg/m'' Cociente peso/talla" Sobrepeso (25-29)corporal continua Obesidad (>30)
4 25(OH)VitO Cuantitativa Independiente Razón nmol/L Medición séricacontinua
5 PTH Cuantitativa Independiente Razón pmol/L Medición séricacontinua
6 Calcio total Cuantitativa Independiente Razón mg/dl Medición sé ricacontinua
7 Glucemia Cuantitativa Independ lente Razón mg/dl Medición séricacontinua
8 Insulina Cuantitativa Independiente Razón pmol/L Medición séricacontinua
9 Colesterol total Cuantitativa Independiente Razón mg/dl Medición séricacontinua
10 Colesterol HOL Cuantitativa Independiente Razón mg/dl Medición séricacontinua
11 Trigl icéridos Cuantitativa Independ iente Razón mg/dl Medición séricacontinua
12 lndice HOMA IR Cuantitativa 1ndepend iente Razón Porcentaje (lPA x GPA)/405continua
ANEXO 3CRONOGRAMA DE ACT1VIDADES
AÑO 2009
Actividad Mcs Mes Mes Mes Mes Mes Mes
Jun Jul Ago Sep Oet Nov Die
Recolección datos X X X X
Análisis información X X
Informe final X
ANEXO 4. FORMATO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIAFACULTAD DE MEDICINA
DEP ART AMENTO DE MEDICINA INTERNA
¿Cuál es la prevalencia de déficit de vitamina D en cualquier rango, en pacientes con
alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM 2. independiente de su
índice de masa corporal, atendidos en el servicio de consulta externa de la Unidad de
Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia, en la ciudad de Bogotá, entre
Junio y Diciembre de 2009?
Bogotá. _
yo C.C _de 200
Hago constar que:
1. He sido debidamente ilustrado sobre los objetivos del estudio y sobre los
procedimientos que se me realizarán durante la ejecución del mismo
2. Que he recibido información suficiente sobre los exámenes y estudios requeridos,
como también, de los probables efectos adversos.
3. Se realizará extracción de 20 mI de sangre venosa, a través de punción con aguja, la
cual se llevará a cabo por enfermera entrenada.
4. Se me ha asegurado la garantía de privacidad y confidencialidad en el manejo de la
información, quién va a manejar la información, en dónde se va a almacenar y de
qué manera se van a presentar los resultados.
5. Se me asegura el derecho a retirarme del estudio sin que ello tenga efectos sobre la
atención médica posterior.
6. Los resultados del estudio, podrán ser publicados o expuestos ante la comunidad
médica y publicados en una revista científica.
7. En caso de experimentar algún efecto adverso, podré consultar con el médico
investigador.
ENTIENDO LO ANTERIORMENTE EXPUESTO Y ACEPTO PARTICIPAR ENEL ESTUDIO CLINICO PROPUESTO
Firma del paciente Firma Testigo
C.C. C.C.
Investigador
C.C.
En caso de alguna duda o complicación durante su participación en este trabajo de
investigación puede contactarme.
Darío Femando González Martínez
Tel. fijo
4486784
Celular
300-7803244
ANEXO 5TABLA PRESUPUESTO AÑO 2009
DESCRIPCION V. UNITARIO ($) SUBTOTAL SUBTOTAL VALOR TOTAL ($) RECURSOSCANTIDAD SOLICITADOS UN
I.Reactivos Laboratorio
60 25(OH)Vit D 40.000 2.400.00060 PTH 20.000 1.200.00060 Calcio 10.000 600.00060 Fosforo 10.000 600.000120 Insulina 20.000 2.400.00060 Colesterol Total 5.000 300.00060 Colesterol HDL 5.000 300.00060 Triglicéridos 5.000 300.00060 Creatinina 5.000 300.000120 Glicemia 5.000 600.000 9.000.000 4.500.000
2. Servicios Tecnicos
4 Horas asesor 40.000 960.000 480.000 240.000epidemiología (mes-é
meses)8 8.300 400.000 200.000 100.000
Horas enfermera (tomade muestras por mes- 6
meses)
3. Papelería
1000 Fotocopias 100 100.000 100.000 50.0002 Resma papel impresión 10.000 20.000 20.000 10.000
4. Bibliografía20 Artículos médicos 10.000 200.000 200.000 100.000
TOTAL $10.000.000 $5.000.000
10. RESULTADOS
Se incluyeron 70 pacientes que asistieron a la consulta externa de la unidad de
Endocrinología de la Universidad Nacional de Colombia entre Junio y Diciembre de 2009 y
que cumplieron los criterios de inclusión propuestos.
Las características antropométricas de los pacientes al momento de la inclusión se muestran
en la tabla 1.
PAClENTE EDAD GENERO PESO TALLA IMC PAaños Kg m Kg/m2 cm
1 53 F 61 1.55 25 822 26 F 54 1.6 21 683 39 M 60 1.52 25 704 24 M 50 1.62 19 625 51 M 53 1.5 23 686 23 F 64 1.7 22 647 53 F 66 1.65 24 698 22 F 45 1.51 19 619 30 M 84 1.67 30 9110 22 F 72 1.73 24 7011 22 M 61 1.7 2] 8212 33 M 63 1.65 23 6413 50 F 74 1.65 27 7214 ~~ F 78 1.72 26 74.).)
15 23 M 66 1.72 22 6816 26 M 63 1.6 24 6617 40 F 70 1.66 25 7118 39 M 64 1.72 21 8419 42 F 60 1.54 25 6920 27 M 53 1.65 ]9 6521 36 M 50 1.48 22 6222 24 F 66 1.63 24 6623 36 M 75 1.75 24 8924 31 F 60 1.6 23 6425 57 M 80 1.72 27 8826 47 M 72 1.7 24 8427 23 F 68 1.62 26 6728 47 F 65 1.64 24 6929 48 F 62 1.59 24 71
PACIENTE EDAD GENERO PESO TALLA lMC PAaños Kg m Kg/m2 cm
30 44 F 64 1.56 26 6931 37 F 70 1.57 28 9932 44 F 84 1.56 34 89~~ 55 M 71 1.56 29 78.).)
34 57 M 69 1.68 24 8935 56 F 79 1.49 35 9436 59 M 80 1.63 30 9537 51 F 55 1.57 22 6938 47 M 58 1.56 24 7639 35 F 48 1.5 21 6440 49 F 64 1.6 25 6741 45 F 50 1.54 21 6942 55 M 75 1.65 27 7243 55 F 61 1.55 25 6944 42 M 52 1.5 23 6745 49 F 80 1.68 28 8446 58 M 64 1.75 20 8247 56 F 60 1.55 25 6948 54 M 61 1.54 25 6849 41 F 68 1.59 26 6750 51 F 73 1.68 25 7151 53 F 61 1.51 26 6852 55 M 49 1.49 22 6953 42 M 70 1.71 24 8854 46 M 71 1.75 23 9055 59 F 98 1.67 35 10256 50 M 82 1.72 27 9257 63 F 60 1.55 25 6858 54 M J03 1.65 37 10859 57 F 74 1.58 30 7260 59 F 60 1.58 24 6661 58 F 53 1.58 21 6562 40 M 90 1.67 32 10263 53 F 82 1.6 32 9464 54 F 65 1.65 23 6965 55 M 90 1.75 30 11066 58 F 78 1.62 30 9467 58 M 91 1.77 29 10468 76 F 78 1.56 ~., 89.)_
69 60 F 62 1.62 23 6670 45 M 95 1.6 37 98
PROM 45.17 F:M 40:30 67.96 1.619 25.543 77.2
Tabla l. Datos antropométricos basales
El promedio de edades en la población de estudio fue 45.17 años, 60% de los sujetos fueron
de género femenino, el promedio de peso fue de 67.96 Kg, el promedio de IMC fue de
25.54 y el de perímetro abdominal de 77.2 cm. Los resultados por grupos de las variables
bioquímicas se encuentran en la tabla 2,3 y 4.
Hubo una diferencia significativa entre los grupos control, prediabéticos y diabeticos con
respecto a la edad: 35.7,49.8,54.75 años (p:=0.044), respectivamente; peso: 64.1, 66.1,
75.6 Kg (p=0.038), respectivamente; !MC: 23.63, 25.85, 28.1 Kg/m2 (p=O.041),
respectivamente y perímetro abdominal: 71.63, 76.9,85.7 cm. (p=0.047), respectivamente.
Se encontró un promedio de 25 OH vitamina D3 en el grupo control de 18.15 ng/ml, grupo
prediabéticos de 20.79 nglrnJ y grupo diabeticos de 18.81 nglml, resultados que no
muestran una diferencia significativo (p=0.44). Los valores de PTH en los tres grupos de
estudio fueron 35.58, 39.42 y 38.8 pg/ml, resultados que no muestran diferencia
significativa (p=0.54). Con respecto a los valores de calcio corregido tampoco se encontró
diferencia significativa en los tres grupos (p=0.60). Figura 1
Se verificó una diferencia significativa entre los grupos control, prediabéticos y diabeticos
con respecto a glucemia basal: 82.33, 105.2, 175.6 mg/dl (p=0.005), Índice HOMA: 2.44,
2.98, 8.39 (p=0.02) respectivamente; además hubo diferencia significativa en niveles de
insulina entre grupo diabeticos vs control y prediabéticos (p=0.045), pero no entre estos dos
últimos (p=0.2). Figura 2.
Hubo una diferencia significativa entre grupos al evaluar las variables antropométricas
pero no al relacionarlas con los niveles de 25 OH vitamina D entre los tres grupos: HOMA
p= 0.58, IMe p= 0.56, PA p=0.52; como tampoco, al relacionar los niveles de vitamina D
con insulina basal en los tres grupos (p=0.5). Figura 3.
En el presente estudio verificamos que el 97% de los pacientes presentan niveles de
vitamina D menores de 30 ng/ml, porcentaje del cual 38.5% se encuentran en rango de
insuficiencia y 58.5% en el de deficiencia de vitamina D. Figura 4.
25011 CaPTE EDAD GENERO PESO TALLA IMC PA VIT 1) PTII CALCIO ALBU;\IlN¡\ COJUU!:G GLtJCOS¡\ INStILlNi\ CT CIlDL TG IIOMA rro
anos Ke 111 Kglm2 ~m ng/ml Jlg/ml mg/dl g/di mg/dl mg/dl ullllml mg/dl mg/dl mg/dl
I 53 F 61 1.55 25 82 23.22 42.72 9.6 4 ..5 9.2 77 12.76 231.6 43 186 2.42 N2 26 F 54 1.6 21 68 18.8 49.23 9.2 4.4 8.9 88 14.15 152.6 43 79 3.07 N
3 39 M 60 1.52 25 70 14.32 22.28 9.5 4.6 9 62 9.88 97.3 30 61 1.51 N
4 24 M 50 1.62 19 62 14.25 21.93 9.6 5.2 8.6 71 6.03 107.1 48 46 1.05 N
5 51 M 53 1.5 23 68 25.9 47.62 10.3 5.1 9.4 84 10.55 236.1 49 128 2.18 N
6 23 F 64 1.7 22 64 13.39 38.73 9.8 4.7 9.2 82 10.47 140.7 51 54 2.11 N7 53 F 66 1.65 24 69 15.21 22.59 9.6 4.5 9.2 91 13.94 178.9 63 152 3.13 N
8 22 F 45 1.51 19 61 16.03 32.72 8.9 4.8 8.3 91 6.59 170.7 47 97 1.48 N
9 30 M 84 1.67 30 91 13.95 31.92 9.5 4.7 8.9 89 21.11 211.1 38 222 4.63 N
lO 22 F 72 1.73 24 70 14.55 36.06 9.8 4.9 9.1 83 13.63 173.3 43 100 2.79 N
11 22 M 61 1.7 21 82 27.47 24.91 9.3 4.9 8.6 88 23.44 107.7 22 174 5.09 N12 33 M 63 1.65 23 64 15.1 22.79 9.8 4.6 9.3 90 9.25 197.9 53 149 2.05 N
13 50 F 74 1.65 27 72 5.85 44.46 9.1 4.3 8.9 95 24.84 172.2 34 151 5.82 N
14 33 F 78 1.72 26 74 22.18 46.46 9.2 4.5 8.8 81 11.31 136.1 47 68 2.26 N
15 23 M 66 1.72 22 68 15.93 24.08 9.5 5 8.7 79 5.59 118.5 38 49 1.09 N
16 26 M 63 1.6 24 66 14.9 37.72 9.3 46 8.8 88 7 1606 43 65 1.52 N17 40 F 70 1.66 25 71 22.59 44.29 9.5 4.6 9 89 18.63 156.4 52 123 4.09 N
18 39 M 64 1.72 21 84 34.36 28.26 9.3 4.6 8.8 84 3.53 183.8 54 71 0.73 N,.19 42 F 60 1.54 25 69 10.8 40.6 8.8 4.4 8.5 82 7.14 187.6 59 83 1.44 N
20 27 M 53 1.65 19 65 12.7 37.59 9.4 4.8 8.8 77 3.48 167.1 48 56 0.66 N21 36 M 50 1,48 22 62 19 39.6 9.8 4.6 9.3 84 5.94 187.6 40 76 1.23 N
22 24 F 66 1.63 24 66 16.73 49.98 9.1 5 8.3 94 21.27 172.8 48 80 4.93 N23 36 M 75 1.75 24 89 14.87 57.38 10.1 4.8 9.5 89 10.44 184.3 29 163 2.29 N24 31 F 60 1.6 23 64 21.68 39.33 9.8 5.1 8.9 94 28.35 141.9 38 75 6.58 N
25 57 M 80 1.72 27 88 23.72 39.49 9.6 4.7 9 92 10.37 210.6 46 127 235 N
26 47 M 72 1.7 24 84 22.16 31.52 9.6 4.8 9 81 4.43 155.2 33 199 0.88 N
27 23 F 68 1.62 26 67 28.04 19.15 8.9 4.7 8.3 72 7.68 198.4 40 218 1.36 N
28 47 F 65 1.64 24 69 21.67 15.02 8.9 4.5 8.5 60 22.96 187.6 49 122 3.4 N
29 48 F 62 1.59 24 71 77 36.29 9.2 4.7 8.6 58 5.81 180.5 53 138 0.83 N
30 44 F 64 1.56 26 69 17.65 42.88 8.5 3.5 8.9 75 2.16 176.6 45 94 Q.4 N
PROM: 35.7 F:M 16:14 64.1 1.632 23.63 71.63 18.1573333 35.587 9.4167 4.67 8.87666667 82.333333 11.75767 169.426667 44.2 113.533333 2.446Tabla 1. PA: perímetro abdominal, Ca: calcio, CT: colesterol total, CHDL: colesterol de HDL, TO: triglicéridos
GRUPO PREDlABETICOS
25 OH CaPTE EDAD GENERO PESO TALLA l~fC CA VITO PTII CALCIO ALI3Ur.IINA CORREG GLUCOSA INSULINA CT CHDL TG flOMA 1TO
años Kg m Kg/m2 cm ng/ml pg/ml mg/dl g/di mg/t11 mg/t11 uUVml mg/dl mg/dl mg/dl
31 37 F 70 1.57 28 99 14.61 45.42 8.8 4.2 8.6 93 5.22 203.7 53 113 1.32 LT450xl
J2 44 F 84 1.56 34 89 12.51 66.13 93 4.4 9 96 19.98 196.7 46 184 4.73 N
33 55 M 71 1.56 29 78 18.93 48.76 8.9 4.5 8.5 125 29.57 216.3 54 135 9.12 LT475xl34 57 M 69 1.68 24 89 18.45 44.23 9.3 4.3 9.1 112 14.43 219.9 34 94 399 N
35 56 F 79 1.49 35 94 22.83 29.55 9.7 4.4 9.4 98 13.34 1808 41 235 3.22 E20x2
36 59 M 80 1.63 30 95 19.38 61.63 9 46 8.5 108 3615 222.4 41 253 9.64 E20x2
37 51 F 55 1.57 22 69 16.55 30.57 9.6 4.5 9.2 106 5.51 2193 54 114 1.44 N
]8 47 M 58 1.56 24 76 27.8 44.98 9.4 4.9 8.7 105 4.33 222.3 38 124 1.12 N
39 35 F 48 1.5 21 64 22.31 42.03 9.3 4.2 9.1 101 3.06 158.8 44 86 0.76 N
40 49 F 64 1.6 25 67 14.65 38.42 9.1 4.3 8.9 109 6.94 227.2 46 180 1.86 E20x2
41 45 F 50 1.54 21 69 21.85 25.54 9.3 4.8 8.7 107 9.24 156.7 50 47 2.44 N
42 55 M 75 1.65 27 72 23.74 47 .10 4.7 9.4 109 6.63 178.2 38 106 1.78 E20xl•43 55 F 61 1.55 2S 69 18.17 23.12 10.2 4.7 9.6 109 7.55 205.2 59 144 2.03 AT1l5x2
44 42 M 52 1.5 23 67 47.02 31.54 9.3 4.4 9 104 3.7 293.6 54 195 0.95 N
45 49 F 80 1.68 28 84 25.75 19.81 8.9 4.7 8.3 102 6.61 209.6 56 71 1.66 LT4 100xl46 58 M 64 1.75 20 82 20.58 45.92 9.3 4.8 8.7 104 3.3 197.4 37 156 0.84 E 20x247 56 F 60 1.55 25 69 14.51 35.28 9.2 4.6 8.7 104 8.21 216 41 182 2.1 N48 54 M 61 1.54 25 68 17.93 43.71 9.5 4.4 9.1 102 6.44 228.2 63 170 1.62 N
49 41 F 68 1.59 26 67 20.46 32.12 9.1 4.] 8.9 101 18.]7 192.9 48 IIG 4.58 N50 51 F 73 1.68 25 71 17.92 32.6 9.1 4.7 8.5 109 16.44 205.3 43 192 4.42 LT41(l()xl
• PROM 49.8 F:M 12:8 66.1 1.588 25.85 76.9 20.7975 39.42 9.]15 4.52 8.895 105.2 11.251 207.525 47 144.85 2.981Tabla 2
GRUPO DIABETICOS
25011 CllPTE EDAD GENERO PESO TALLA I¡\K CA VITO PTH execro ALBUMINA CORREG GLUCOSA INSULINA CT CJ-IDL TG 1I0MA TIO
años Kg m Kg/m2 cm ng/ml pglml mg/dl g/di mg/dl mg/dl ulJI/ml mgldl mg/dl mg/dl
51 53 F 61 1.51 26 68 14.88 2004 9.8 4.4 9.5 294 5.6 249.6 47 380 406 M 850:<2G 5x3
52 55 M 49 1.49 22 69 4.15 33.7 8.4 32 9 100 18.71 323.5 33 151 4.61 NPH 20-10 C 7-7-7
53 42 M 70 1.7 I 24 88 13.72 26.6 9.1 4.2 8.9 182 5.01 180 31 188 2.25 NPH 15-10 M 850x354 46 M 71 1.75 23 90 14.44 34.2 8.5 3.5 8.9 183 3.61 199 24 121 1.63 (j 5x2
55 59 F 98 1.67 35 102 16.37 46 9 4.5 8.6 175 10.53 196.7 32 1% 4.55 M 850x2
56 50 M 82 1.72 27 92 20.78 46.2 9 4.5 8.6 122 18.86 194.7 46 86 5.68 M 850x2 G 5xl
57 63 F 60 1.55 25 68 19.54 21.9 10 4.7 9.4 268 5.79 257.8 47 416 3.83 G 5x2 M 850xl
58 54 M 103 1.65 37 108 22.9 41.9 9.3 3.7 9.5 238 18.26 166.3 36 151 10.73 NPH 25-20 C 5-5-5
59 57 F 74 1.58 30 72 20.36 29.2 9.4 4.4 9.1 94 7.05 248.8 52 130 1.63 M 850x2
60 S9 F 60 1.58 24 66 19.5 16.5 10.2 4.6 9.7 104 37.02 220.3 44 288 9.5 NPH 17-8 C 8-0-4
61 58 F 53 1.58 21 65 15.04 29.2 9.6 4.8 9 133 5.19 237.7 54 195 1.7 M 850:<2
62 40 M 90 1.67 32 102 21.54 38.5 9.7 4.6 9.2 167 9.4 224 43 260 3.87 GI35 Lis 5-5-5 M 850xl
63 53 F 82 1.6 32 94 27.43 35.5 9,7 4.6 9.2 234 21.11 170.5 46 215 12.19 NPH24-IOC 10-0-10
64 54 F 65 1.65 23 69 10.96 78.7 9,6 4,7 9 117 35.6 239.5 32 581 10,28 M 850x2 G 5:<1 •65 55 M 90 1.75 30 110 14.58 44.9 9.6 4.6 9.1 444 24.07 198 36 360 26.38 NPH 30-20
66 58 F 78 1.62 30 94 27.26 39,) 9.8 4.5 9,2 147 7,08 215.9 38 213 2.56 M 850x3 G 5xl
67 58 M 91 1.77 29 104 27.17 41.4 9.4 4.7 8.8 125 17.36 179.1 32 389 5.35 NPH 17-14 M 850x2
68 76 F 78 1.56 32 89 2726 58.7 99 4.5 9.5 112 180J 1985 42 169' 49.86 NPH 20-10 M 850x2
69 60 F 62 1.62 23 66 20,6 50.9 9.4 4 9.4 139 10.33 165 41 83 3.54 NPII15-IOC7-7-7
70 45 M 95 1.6 37 98 17.88 4l.4 8.8 4.3 8.6 134 10.98 208.9 49 213 3.63 M 850 x 2
PROM: 54.75 F:M 11:9 75.6 1.6315 28. I 857 18.818 38.8 9.41 4.35 9.1 I 175.6 22.593 213.69 40.25 239,25 8.392
Tabla 3
4S¡r=O.54
40
3S
30p=O.44
2S• CONTROLES
20 • PREDIABETICOS
lS DIABETICOS
10
5
O
25 OH VITAMINA D3 PTH pg/rnl Ca CORREGIDO mg/dlng/ml
Figura 1. Niveles de 25 OH vitamina D3. PTH y calcio corregido entre grupos de estudio
200 ~---------------------------------------------
180
• CONTROLES
• PREDIABETICOS
DIABETICOS
¡r=O.OOj
Figura 2 Niveles de glucosa, insulina e índice HOMA entre grupos de estudio
160
140 +---------1
120
100 -t-------,
60p=O.045
40p=O.02
20
GLUCOSA mgjdl INSULINA uUI/ml HOMA
• CONTROLES
• PREDIABETICOS
OIABETlCOS
IMC Kg/m225 OHVITAMINA 03
ng/ml
INSULINAuUl/ml
HOMA CA cm
Figura 3 Niveles de 25 OH vitamina D3, insulina, índice HOMA, IMe y PA entre grupos
de estudio
No. de pacientes 25 OH VITAMINA 03
.25 OH VITAMINA 03
25
- -
- -
- f--- ~ -
Figura 4 Distribución por quintiles de niveles de 25 OH vitamina D3 en la población de
20
15
10
5
•- - -O
estudio
11. DISCUSION
El presente estudio tuvo como objetivo principal evaluar la asociación descrita entre
déficit de vitamina D y trastornos del metabolismo de la glucosa. Al realizar el análisis
de los datos, no encontramos en la muestra estudiada una relación significativa entre
déficit de ,vitamina D, prediabetes y diabetes a diferencia de lo encontrado en estudios
previos por Ismail (27), Tai (24) y Forouhi (4).
No obstante, es de resaltar la inesperada alta prevalencia de insuficiencia y deficiencia
de vitamina D que alcanzó el 97% de la población de estudio, sin registrarse evidencia
de hiperparatiroidismo secundario o hipocalcemia.
Los resultados de éste estudio piloto en Colombia son de gran importancia, en particular
tras el hallazgo de la gran prevalencia de déficit de vitamina D, lo que plantea el
interrogante si realmente estamos en un área geográfica con baja ingesta de vitamina D
y pobre exposición solar, o si es pertinente considerar que los niveles normales de 25
hidroxivitamina D en nuestra población son diferentes a los propuestos en la literatura
mundial: suficiencia de vitamina D niveles mayores de 30 ng/ml, insuficiencia
concentraciones entre 20- 30 ng/rnl y deficiencia valores inferiores a 20 nglml.
Sera importante entonces, el emprender un estudio a mayor escala a nivel de la ciudad
de Bogotá que permita en diferentes poblaciones definir cuáles son nuestros niveles
normales de vitamina D y además, en una población mayor reevaluar la relación entre
déficit de vitamina D y trastornos del metabolismo de la glucosa.
La principal debilidad del estudio fue el tamaño reducido de la muestra, la cual no
permite descartar de manera categórica la relación descrita en estudios previos entre
déficit de vitamina D y diabetes mellitus tipo 2.
Concluimos que se requieren más estudios locales tanto en Bogotá como a nivel
nacional con una mayor tamaño de muestra que permitan evaluar la asociación descrita
entre déficit de vitamina D y trastornos del metabolismo de glucosa y confirmar o
descartar la alta prevalencia de déficit de vitamina D encontrada en nuestro estudio.
12. AGRADECIMIENTOS
Jorge Eduardo Caminos MSc, PhD. Profesor Asociado. Coordinador Unidad de
Bioquímica y Dra. María Fernanda Garcés, Unidad de Bioquímica Universidad
Nacional de Colombia. Bogotá, por su decidido apoyo en la logística de recolección,
almacenamiento y procesamiento de las muestras.
Cuerpo directivo de UNISALUD sede Bogotá y a su laboratorio, por el apoyo en el
almacenamiento y procesamiento de las muestras.
Dra. Gladys Laverde. Gerente Laboratorio de Investigación Hormonal. Bogotá por su
valiosa colaboración en el procesamiento de las muestras.
13. BIBLIOGRAFÍA
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