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CYPs in human liver
3A
2C
1A2
2E1
2A6 2D6
Proportion of drugs metabolised
by the different CYPs
CYP3A4
36%
CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6
CYP1A2
CYP2D6
19%
CYP2C9
CYP2C19
CYP
1A2
2C9
2D6
3A4
CYPs in Brain: Possible consequences
Behavioural traits (?)
Local biotransformation
Local regulation (5-HT)
Pharmacogenetics 7:85-93. 1997
Pharmacogenetics 8:251-258, 1998
Eur J Clin Pharmacol 56:145-151, 2000
Pharmacogenetics 11:29-37, 2001
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI
ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE
La ripartizione del farmaco tra il sangue e i tessuti è espressa quantitativamente
come
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua
concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.
Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere
in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una concentrazione pari a
quella plasmatica.
È un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un
determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Compartimenti Fluidi Corporei
Volume totale 42 litri
Volume intracellulare
28 litri
Volume extracellulare
14 litri
Acqua intracellulare
Acqua interstiziale
10 litri
Plasma
4 litri
I farmaci liposolubili entrano nelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono nel fluido
extracellulare
I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli
con un alto PM rimangono nel plasma
Il Vd varia in base a:
• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• Legame del farmaco alle proteine plasmatiche
• Organo-tropismo
Più è basso il suo valore, minore è la capacità del farmaco di attraversare l’endotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: • elevata idrofilia del farmaco; • elevato peso molecolare (eparina); • elevato legame farmaco-proteico (warfarin).
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Lipidici: rapido passaggio nei tessuti
Non lipidici: limitata possibilità di interagire con la superficie delle membrane cellulari
Solubilità dei farmaci
Alla somministrazione All’equilibrio
Farmaco idrosolubile
Plasma
Cellule
Plasma
Cellule
Farmaco liposolubile
Plasma Acqua Extracellulare
Proteine Plasmatiche
Proteine Tissutali
Drug
Albumina -------------------- Acidi a1-glicoproteina acida ----- Basi Globuline -------------------- Steroidi
Legame farmaco proteico
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo. Due o più farmaci possono competere per il legame ad uno stesso sito (Es.: fenilbutazone-
warfarin) Questo può determinare aumento dei livelli di farmaco libero (concentrazione tossica)
Basso Volume di Distribuzione
Sangue Tessuto kd
-kd Alta concentrazione
plasmatica (g/mL)
Bassa concentrazione
tessutale
kd << -kd
Vd è basso
kd = 0, Vd = 0.07 L/Kg (limite basso)
Farmaci con basso Vd
Farmaci Vd (L/Kg)
Amikacina 0.05 – 0.70 Gentamicina/Tobramicina 0.07-0.70 Fenitoina 0.70 Primidone 0.60 Teofillina 0.50 Acido Valproico 0.20 Etanolo 0.53
Farmaci con basso Vd sono contenuti principalmente nel sangue e sono altamente idrosolubili (contenuto plasmatico di
acqua è più alto rispetto ai tessuti) e altamente legati alle proteine
Alto Volume di Distribuzione
Sangue Tessuto kd
-kd Bassa
concentrazione (ng/mL)
Alta concentrazione
kd >> -kd
Vd
Per farmaci altamente lipofili, Vd 100 L/Kg
Farmaci con alto Vd
Farmaci Vd (L/Kg) Digossina 500 – 600 Carbamazepina 0.8 – 1.9 Lidocaina 130 Procainamide 2.4 Propranololo 200 – 300 Quinidina 3.0
Farmaci con alto Vd si distribuiscono principalmente nei tessuti e i livelli plasmatici
possono non riflettere il peso corporeo
Il Volume Apparente di Distribuzione
Vd < 5 litri
Vd < 15 litri
Vd > 15 litri
Vd > 42 litri
Il farmaco è sequestrato nel plasma
Il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari
Il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale
Il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito
Vd calcolato (litri)
farmaci Compartimento tissutale nel quale il farmaco è distribuito
5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema vascolare
10-20 Aspirina, ampicillina, gentamicina Fluido extracellulare (acqua plasmatica e liquido interstiziale)
20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e intracellulari)
70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale
Correlazione tra Vd e i compartimenti tissutali coinvolti
LEGAME FARMACO-
PROTEICO
• Interferenze a livello del legame farmaco-
proteico
Ipoglicemizzanti orali Sulfamidici
Dicumarolici Salicilati
DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE
CLEARANCE
Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito del farmaco nell’unità di tempo dai processi di
ELIMINAZIONE
METABOLISMO + ESCREZIONE
Insieme di alterazioni chimiche del farmaco che lo rendono più idrosolubile
Passaggio del farmaco dai tessuti al sangue, fino al
sito di rimozione dal corpo
CLEARANCE SISTEMICA
La Cl è proporzionale alla velocità di eliminazione (Ve) ed inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (C) del
farmaco.
Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/L)
L’eliminazione di un farmaco può essere il risultato di processi che avvengono in vari organi (rene, fegato, etc).
E’ possibile calcolare la Cl di ciascun organo (Cl epatica, Cl renale, etc)
Cltotale = Clrenale + Clepatica + Claltre vie Per “altre vie” = vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).
La Cl può essere espressa sia come come L/ora sia come mL/min.
Per la maggior parte dei farmaci la Cl è costante entro l’intervallo di concentrazione terapeutico e la velocità di eliminazione (Ve) del farmaco è direttamente
proporzionale alla concentrazione di farmaco:
Clearance cinetiche di eliminazione
ELIMINAZIONE DI ORDINE I
Velocità di eliminazione di
5 unità/ora
2,5 unità/ora
1,25 unità/ora
Tempo (h)
Con
cent
razio
ne p
lasm
atic
a (C
p)
Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/L)
La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.
Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da
saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei
processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti,
proteine trasportatrici) la velocità di eliminazione
diventa costante ed indipendente dalla
concentrazione (cinetica di ordine zero).
Ve=Costante
Clearance cinetiche di eliminazione
ELIMINAZIONE DI ORDINE 0
Velocità di eliminazione di 2.5 unità/ora
2,5 unità/ora
2,5 unità/ora
Tempo (h)
Con
cent
razio
ne p
lasm
atic
a (C
p)
La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del
tempo.
Cl renale
Nel caso dell’eliminazione renale il valore della Cl è facilmente ottenibile in quanto è possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche.
Cl= UxV/C (mL/min) • U= concentrazione urinaria del farmaco • V= volume di urina secreta in un minuto • C= concentrazione plasmatica del farmaco
I valori di clearance renale oscillano tra 0-650 mL/min.
Cl renale
Il farmaco non viene eliminato perché tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin)
oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare
(glucosio).
Tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia
glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.
Cl=0 ml/min
Cl= 650 mL/min
Cl=130 mL/min Il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione
glomerulare
Cl < 130 mL/min
Indicano un parziale riassorbimento tubulare associato alla filtrazione
Cl> 130 mL/min
Indicano l’esistenza di una parziale secrezione tubulare
associata alla filtrazione glomerulare.
Cl renale
La clearance epatica è il risultato dell’eliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile.
Non è facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non è
possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv.
Indirettamente è possibile calcolare la clearance epatica come
Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale
Cl epatica
Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta l’eliminazione epatica dei farmaci liposolubili.
ovviamente solo nel caso in cui l’eliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile.
Emivita o Tempo di dimezzamento
Si definisce EMIVITA (t1/2) il tempo necessario perchè la concentrazione del
farmaco nel plasma si riduce del 50% durante l’eliminazione
Emivita
L’intervallo di tempo necessario perchè la concentrazione plasmatica si dimezzi è quindi indipendente dal valore di concentrazione iniziale e viene detto EMIVITA o TEMPO DI DIMEZZAMENTO (t1/2) .
Da questo grafico si ricava che l’intervallo di tempo che separa due punti in cui il valore di concentrazione del secondo sia la metà del primo è sempre lo stesso e dipende solo dalla pendenza della retta.
Emivita
*** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***
N° di t½ Frazione di farmaco rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
Emivita
Il valore di emivita: esprime l’efficienza dei processi di eliminazione dipendente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione indipendente dalla concentrazione del farmaco è costante per ogni farmaco
Poichè l’emivita è una variabile determinata dal volume di distribuzione e dalla Cl di un
farmaco, può anche essere valutata mediante la seguente relazione:
t1/2 = 0.693 x Vd
Cl
Emivita
I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco eliminato viene continuamente rimpiazzato
da quello accumulato nei siti di deposito
Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una
settimana.
Emivita
Emivita breve
Rapida eliminazione
Emivita lunga
Lenta eliminazione
Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione o difetti nei meccanismi molecolari
dei processi di eliminazione determinano: aumento dell’emivita dei farmaci e prolungamento
dei loro effetti
Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci
Emivita e dosaggio dei farmaci
Tempi di emivita
• Necessari per determinare: – Intervalli tra le dosi
– Durata dell’effetto benefico o tossico
– Tempi di sospensione
• Per reazioni di I° ordine – t1/2 SEMPRE costante
– t1/2 = 0.693 / K
Regimi Posologici
Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un
determinato periodo di tempo.
Un regime posologico appropriato permette di raggiungere livelli terapeutici del
farmaco nel sangue senza superare la minima concentrazione tossica.
L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli
IT = DT50/DE50
Margine di sicurezza = DT1/DE99
INDICE TERAPEUTICO
L’intervallo di concentrazioni compreso tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione minima tossica è definito
FINESTRA TERAPEUTICA
Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è ‘sicuro’ (maneggevole).
CO
NC
EN
TR
AZ
ION
I PL
AS
MA
TIC
HE
CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA
CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE
FINESTRA TERAPEUTICA picco
tempo tmax
A B
Esempio di farmaci con diversa finestra
terapeutica
FINESTRA TERAPEUTICA
Effetto avverso indesiderato
Effetto terapeutico desiderato
0
50
100
% p
azie
nti
Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)
Finestra terapeutica
% p
azie
nti
Warfarin : basso IT
50
0
100
Effetto terapeutico desiderato
Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)
Finestra terapeutica
% p
azie
nti
Penicillina : elevato IT
Effetto avverso indesiderato
INDICE TERAPEUTICO (limiti)
Due grandi limiti:
Basato su dati di tossicità animale
Non tiene conto di reazioni tossiche idiosincrasiche
Più recentemente in uso il NNT (Number needed to treat) cioè numero di pazienti che deve essere
trattato per ottenere un dato effetto (benefico o indesiderato)
Somministrazioni ripetute
Dopo infusione continua o sommininistrazione ripetuta la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta finchè
Quota di farmaco eliminata = Quota farmaco che entra
Si raggiunge uno STATO
STAZIONARIO
(steady state) nel quale la
concentrazione plasmatica
del farmaco rimane costante
Somministrazioni ripetute
Ad ogni emivita la concentrazione plasmatica si riduce della metà. Dopo 1 emivita rimane il 50% Dopo 2 emivite rimane il 25% Dopo 5 emivite rimane il 3%
Somministrazioni ripetute
Se il farmaco viene somministrato ad ogni emivita dopo 5 emivite si raggiunge il plateau
Stato stazionario (steady state)
Un farmaco somministrato ad una velocità costante raggiungerà dopo un certo periodo una concentrazione stabile. A questo punto, l’eliminazione sarà uguale alla
velocità di assorbimento (Vi) del farmaco
Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa può essere calcolata :
Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora) Inoltre si ha che:
Vi=Ve= Cl x Css
Stato stazionario (steady state)
0
50
75
90
100
t1/2 2(t1/2)
3,3(t1/2)
Inizio dell’infusione del farmaco
t1/2
2(t1/2)
3,3(t1/2)
Arresto dell’infusione del farmaco:inizio
smaltimento Concentrazione del farmaco allo stato stazionario (Cmax)
Lo smaltimento del farmaco è esponenziale con una costante di tempo che è la stessa di quella durante l’infusione.Es: la concentrazione del farmaco scende al 50% del livello allo stato stazionario in t1/2
Il 90% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in 3.3 t1/2
Il 50% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in t1/2
Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è notevole, può essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da
ottenere rapidamente la Css.
La Dc può essere calcolata in base alla seguente equazione:
Dc= Css x Vd
Dose di mantenimento
Per il mantenimento dello stato stazionario si somministra ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato
dal momento dell’ultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di
mantenimento (Dm) viene calcolata come:
Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora)
Dose di carico
Biodisponibilità: per stabilire l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via Cl: per determinare la velocità di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la dose di carico. Emivita: per determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.
Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia
del farmaco
Le informazioni ottenute sulla cinetica, attraverso la valutazione degli specifici
parametri farmacocinetici, unitamente alle informazioni sugli effetti del farmaco
nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco
stesso in terapia.
PARAMETRI FARMACOCINETICI E
GESTIONE DELLA TERAPIA
Variabilità genetica
iperreattività iporeattività idiosincrasia
Risposta esagerata al farmaco
somministrato alle normali dosi
terapeutiche (es. iperreattività all’INI).
Risposta qualitativamente
insolita al farmaco (es. anemia
emolitica in pz con carenza di G-
6-PDH).
Evento in cui la risposta
farmacologica si ottiene con dosi molto elevate di
farmaco (es. resistenza alla
succinilcolina o alla vit. D3).
Variabilità da ripetute somministrazione
tolleranza tachifilassi Dipendenza fisica
Tolleranza ad insorgenza rapida
dovuta o a desensibilizzazione
dei recettori o a liberazione di
mediatori chimici
Comporta diminuzione della
risposta farmacologica. Per ottenere l’effetto desiderato sono necessarie dosi
maggiori.
Comporta un adattamento
dell’organismo alla presenza del farmaco, al
punto tale che se la somministrazione di
questo viene bruscamente interrotta, si instaura uno stato di
squilibrio detta sindrome da astinenza.