CURSO SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS

Alcañiz. Enero, 2009

PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

Dr. Antonio BaldellouUnidad de Enfermedades MetabólicasHospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza

MPS I patients visit a variety of specialists (paediatricians most frequently) before a final

diagnosis is made

Order that Physicians Were Seen

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Pediatrician GP ENT

Geneticist

Ortho surgeon

Cardiol.

Pulmon.Opthal

Neurol.

Metabolic spec

Pa

tie

nts

1st 2nd 3rd

4th 5th+

Long interval between first symptoms and diagnosis in Fabry disease

First Symptoms to Diagnosis

14

30

0

10

20

30

40

First symptoms Diagnosis

Average Age

Yea

rs

PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

I. Introducción

I. Concepto y clasificación de ECM

I. Carga sanitaria de los ECM

I. Estrategias de prevención de las ECM

I. Conclusiones

I. Introducción

Pitágoras de SamosSiglo VI A.C.Prohíbe la ingesta de habas

Sir Archibald E. GarrodAño 1908Royal College of Physicians of LondonConcepto de error congénito del metabolismo

Normal Alcaptonúrico

Bickel HInfluence of phenylalanine intakeon phenylketonuriaLancet, 1953; II: 812-813

Robert GuthrieA simple phenylalanine method for detection phenylketonuria inlarge populations of newborn infantsPediatrics 1963; 32: 338-343

“…Every patient who has on of the so-called “single-gene” diseases described in this book has one “orphan” disease:furthemore, because of biological identity, each patient has his or her own private (orphan) form of unhealth. In other words, this book is an ultimate guidebook for individualizedmedicine…”

Charles R. Scriver, MMBID-8, 2001. Preface

II. Concepto y clasificación de ECM

CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO

Los errores congénitos del metabolismo son trastornos bioquímicos determinados genéticamente, de la función o estructura de una proteína.

MUTACIÓN GÉNICA

ALTERACIÓN ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA

ALTERACIÓN HOMEOSTASISALTERACIÓN ORGÁNICA

SÍNTOMAS CLÍNICOS

FACTORES EPIGENÉTICOSFACTORES GÉNICOS

ENFERMEDAD METABÓLICA

E.C.M. CLASIFICACIÓN

I. Alteraciones del metabolismo intermediario

II. Alteraciones del metabolismo de las moléculas complejas

III. Otros…

Alteraciones del metabolismo intermediario

ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIO

Trastornos del metabolismo de los aminoácidosAlteraciones de la -oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesisTrastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratosAlteraciones mitocondrialesAlteraciones congénitas del metabolismo de las vitaminasAlteraciones del transporte de aminoácidosTrastornos del metabolismo de los péptidosAlteraciones del metabolismo de los minerales

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS

Alteraciones lisosomalesAlteraciones peroxisomalesTrastornos del metabolismo de esterolesTrastornos del metabolismo de los ácidos biliares y del hemeAnomalías congénitas de la glicosilaciónTrastornos del metabolismo de las lipoproteínas

III. Carga sanitaria de los ECM

FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS

Uno de cada 800 – 1.000 recién nacidos nace afecto de unerror congénito del metabolismo

Casi dos tercios de ellos dan lugar a un conjunto de signos ysíntomas que configuran una “enfermedad metabólica congénita”

El 80 % de estas enfermedades debuta durante la infancia

El 50 % lo hace durante la época del recién nacido

ENFERMEDADES METABÓLICASÓRGANOS Y SISTEMAS AFECTOS

ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN

SNC 43Sangre 18Hígado-Páncreas 17Esqueleto 16Ojos 16Piel 15Genitourinario 15Endocrino 14Circulatorio 14Muscular 13Inmunológico 12ORL 5

Jimenez-Sánchez G, MMBID-8

COSTE SANITARIO DE UN PACIENTE AFECTO DE UN ECM

Gasto medio: 600.000 – 1.000.000 € /vida

IV. Estrategia de prevención de las ECM

PREVENCIÓN DE LAS E.C.M.

PrimariaAsesoramiento familiarDiagnóstico preimplantacion

SecundariaDiagnóstico prenatalExamen sistemático del recién nacidoDiagnóstico precoz

► clínico ► bioquímico ► molecular

TerciariaTratamiento

PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.

ASESORAMIENTO FAMILIAR60 % de las EM tienen herencia AR20 % de las EM tienen herencia AD20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACION

PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M.

VENTAJASEvita la aparición de la enfermedad

INCONVENIENTESHabitualmente se inicia tras la aparición de un afectoDP técnicamente complejoAsesoramiento familiar probabilístico

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M.

1. DIAGNÓSTICO PRENATAL

1. Selección de sexo2. Diagnóstico durante el embarazo

► molecular ► bioquímico / enzimático ► morfológico

DIAGNÓSTICO PRENATAL

VentajasFiabilidad técnica creciente

InconvenientesCaso índice debe estar perfectamente definidoProcedimientos diagnósticos limitados en el tiempoProcedimientos diagnósticos complejosMuestras delicadas y de transporte comprometidoProblemas éticos no siempre fáciles de resolver

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M

2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL

1. POBLACIÓN NO SELECCIONADA

2. POBLACION SELECCIONADAa. etnia:

mediterráneos, raza negra, gitanos, canadiensesaskenazis, irlandeses, etc.

b. antecedentes familiares

E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL

SCREENING INTERVENCIÓNDEL PEDIATRA

CLÁSICOHiperfenilalaninemias Todos los demásHipotiroidismosHiperplasia cong. suprarrenal F.Q.P.

“AMPLIADO” MS/MSAlteraciones metabolismo aminoácidosAlteraciones ciclo de la ureaDefectos de la b-oxidaciónEnfermedades lisosomales

Micro “chips”Enfermedades con mutaciones identificadas

I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SECREENINGMS/MS

COSTES

Por proceso 8-10 €Por paciente diagnosticado 30.750 €Coste anual por paciente no identificado por screening 30.000 - 40.000 €

*Antes de la implantación del cribado neonatal ampliadose diagnosticaba (en Galicia) una enfermedad metabólica por cada 5.445 recién nacidos, y tras su introducción de ha diagnosticado un caso por cada 1.725 recién nacidos.

POBLACIONES SELECCIONADAS

POBLACIÓN ENFERMEDAD DE RIESGO

Askenazis Tay-Sachs

Norrborttian Gaucher III

Canadienses Tirosinemia I

Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa-talasemia

Gitanos MCAD

Raza negra Hemoglobinopatías

Menonitas MSUD

Irlandeses Homisctinuria (CBS)Daneses

DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL

VentajasNuevas tecnologías ►ampliación de las posibilidades diagnósticasSe trata del método diagnóstico “ideal”

sencillosensible y específicoprecozno “debería” estar sometido a fallos humanos

Puede poner en evidencia alteraciones maternas desapercibidas

InconvenientesSigue teniendo un alcance limitadoSu progresiva expansión plantea problemas diagnósticos difícilesLos falsos negativos pueden tener consecuencias muy lamentablesLos falsos positivos pueden originar una gran carga emocional familiarSu progresiva ampliación genera carga económica creciente

A. Antecedentes familiares

ConsanguinidadFallecimientos inexplicados en la familiaAntecedentes familiares conocidos

60 % de las EM tienen herencia AR20 % de las EM tienen herencia AD20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial

PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M

3.1 . DIAGNOSTICO CLÍNICO

ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNOSTICO CLINICO

B. SINTOMATOLOGÍA

I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIO

A. INTOXICACIONES

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Alt. Aminoácidos Intérvalo libreAc. Orgánicas Síntomas “tóxicos”agudos o crónicosDef. ciclo urea Trastornos metabólicos recurrentesIntolerancia azúcares La clínica puede ser tardía o intermitente

B. DÉFICITS ENERGÉTICOS

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los síntomasDef. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia hepática,Acidosis lácticas muscular, cardiaca, del SNC, etc.Def. oxidación de las grasas Muerte súbita infantilOXPHOS Malformaciones congénitas frecuentes

HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA

ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNOSTICO CLINICO B. SÍNTOMATOGÍA

I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Lisosomales Síntomas permanentesPeroxisomales Síntomas progresivos de afectación orgánicaDeficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y dismórficosAlteración síntesis de colesterol característicosAl. de síntesis de ácidos biliaresCDG

I. 3. OTRAS ENFERMEDADES

ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES

Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variadosPorfirias Frecuente afectación neurológicaAlt. Metabolismo creatinaAlt. Metabolismo Cu, Zn, FeAlteraciones del transporteEtc.

MPS IMANIFESTACIONES CLÍNICAS

Evolución crónica y progresivaAfectación multisistémicaOrganomegliaDisóstosis múltipleHernia umbilical/inguinalFacies “tosca”Artropatía severaAfectación de la audiciónAfectación de la visiónAfectación respiratoriaAfectación cardiovascular

DIAGNÓSTICO CLINICO

VentajasEl sistema sanitario español facilita la sospecha diagnóstica

acceso universal y gratuitoprogramas de salud infantilcontrol del niño por el Pediatra

InconvenientesDepende de la calidad del acto médico

conocimientos suficientes ► aplicados a la asistencia sanitaria

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

1. Identificación de alteraciones bioquímicas

2. Identificación de alteraciones enzimáticas

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

VentajasLos avances metodológicos agigantan las posibilidades diagnósticasEl transporte de las muestra biológicas no suele ser difícil

InconvenientesTécnicas complejas en muchas ocasionesPrecisan orientación clínica previaEs necesario saber interpretar adecuadamente los resultados

COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO COMPATIBLE

MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR

Sangre Glucosa Dry Spot Gases. Anión GAP 10 c.c. Sangre EDTA (- 20º)Ac. Úrico 3 ml plasmaAmonioLáctico / Pirúvico3OHButírico / AcetoacéticoÁcidos grasos libresAminoácidos

Pruebas coagulaciónHemograma

Orina C. Cetónicos Muestras antes y despuésC. Reductores de cualquier tratamiento.Test Sulfitos y BrandpH, IonogramaAc. Úrico

Otras 2 ml LCR (- 20º)Cultivo fibroblastos

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR

1. ADN NUCLEARFrecuencia de anomalías: 1 / 800 – 1.000 recién nacidos

2. ADN MITOCONDRIALFrecuencia de anomalías : 1 / 10.000 recién nacidos

DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICASDIAGNÓSTICO MOLECULAR

ADN NUCLEAR

VentajasPuede utilizarse cualquier célula nucleadaDiagnóstico precisoAyuda a “definir” al paciente en bastantes ocasiones Permite información génica familiar adecuadaSimplifica el diagnóstico prenatal

InconvenientesTécnicas complejas y largas en muchas ocasionesNo siempre se identifican las mutaciones patógenas

ADN MITOCONDRIAL

VentajasSu tamaño reducido facilita su estudio

InconvenientesTodos los tejidos no son iguales para su estudioEs muy difícil interpretar los resultadosNo es fácil una correlación genotipo/fenotipoSu uso en el diagnóstico prenatal es todavía muy limitado

PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM

POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO2. TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA4. TRATAMIENTO GÉNICO

TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS1. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO

Cirugíamalformaciones

Ortopediaalteraciones esqueléticas

Tratamiento farmacológicoanticonvulsivantesbifosfonatosEtc.

Trasplante de órganossustitución de órganos dañados

riñón (cistinosis, oxaluria ) hígado (Wilson, α-1-AT, Niemann-Pick, etc..)corazón (FQP, defectos -oxidación, etc )

TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS2. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO BIOQUÍMICO

Restricción ingesta sustratoalteraciones metabolismo aminoácidos, ciclo urea

Bloqueo de la absorción intestinal del sustratouso de inhibidores de la absorción de colesterol

Inhibición de la síntesis de sustratos“iminoazúcares” para inhibir acúmulo de glicoesfingolípidosdicloroacetato en los defectos de PDHalopurinol en la hiperuricemiaNTBC en la tirosinemia I

Eliminación-quelación del sustratobenzoato sódico / fenilbutirato en el ciclo urea

Bloqueo de los receptores celularesdextrometorfan en la hiperglicinemia no cetósica

Puesta en marcha de vías metabólicas alternativascisteamina en la cistinosis

Administración del producto deficientecolesterol en el S-L-O

TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA / FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA

Uso de vitaminas como coenzimasVitaminas C, fólico, B1, B2, niacina, B6, B12, K1

Administración de cofactoresDeficiencias de síntesis o regeneración de BH4

Estabilización enzimáticaUso de chaperonas

Estimulación enzimática“Carbaglu” en defectos del ciclo de la urea

Administración de la proteína deficiente (T.E.S.)Gaucher, MPS I, FabryMPS II, VI, PompeMPS IV, VII, Niemann Pick B

Trasplante de órgano como fuente de células productoras de enzimaHígado: Ciclo urea, MSUD, etc.

Trasplante de célulasHepatocitos

Trasplante de médula ósea o HSCT como fuente de células “madre”X-ALD, MLD, Gaucher III, Osteopetrosis, MPS I, etc..

TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS4. TRATAMIENTO GÉNICO

Trasplante de órganos o de células no modificadastrasplante de órganostrasplante auxiliar de órganostrasplante de células

Implante de células modificadas “ex vivo”células del pacientelíneas celulares alogénicas

Administración de genes mediante vectorvector plasmídicovector viralvector no viral

Manipulación de la expresión génica

Inhibición de la síntesis del ADN anormal

V. CONCLUSIONES

EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS,REQUIERE:

1. Red sanitaria adecuadapersonal sanitariorecursos técnicos

2. Coordinación estatal

3. Apoyo a las Asociaciones de familiares