Curs 5 Kaplan-Meier

8/18/2019 Curs 5 Kaplan-Meier

http://slidepdf.com/reader/full/curs-5-kaplan-meier 1/8

Analiza de supravietuire

Variabila principala rezultativa, în unele studii clinice, este timpul măsurat de laintrarea pacientului sau subiectului în studiu până cand un "eveniment critic" prespecificat areloc. Aceste perioade au de multe ori o distributie destul de asimetrica. Cu toate acestea, ocaracteristică esentială a datelor "de supraviețuire în timp" este prezența observațiilor"cenzurate". Observații cenzurate apar la subiectii care sunt inclusi în studiu, dar pentru carenu a fost încă observat eveniment critic de interes. Vom descrie curba de supraviețuireKaplan - Meier, testul log rank pentru compararea a două grupuri, utilizarea ratei de risc

pentru rezumarea datelor și modelul Cox de regresie al riscurilor proportionale, careînlocuiește modelul de regresie liniară atunci când variabila continua de rezultat este timpulde supravietuire cu observații cenzurate.

Durata de timp de la intrarea în studiu pana la momentul când se produce evenimentulcritic este numita timpul de supraviețuire. Exemplele includ timpul de supravietuire a

pacientilor (timp de la diagnostic la deces), momentul pana la care o grefa de rinichi ramaneviabila, durata de timp pana la vindecarea de o anumita boala. Chiar și atunci când rezultatul

final nu este timpul efectiv de supraviețuire, tehnicile utilizate cu astfel de date sunt denumiteconvențional metode de analiză "de supravietuire". Exemplu din literatura de specialitate:Pearson (2007) descrie un studiu clinic randomizat, la copii cu neuroblastom în care suntcomparate două regimuri de chimioterapie. Pe scurt, obiectul tratamentului după diagnostic

este mai intai reducerea tumorii (pentru a obține un răspuns); apoi menținerea răspunsului pentru cat mai mult timp posibil; in sfarsit, eliminarea oricarei recidive pentru a prelungisupravietuirea. Punctele cheie "de supraviețuire" sunt, prin urmare, timpul de la începereatratamentului pana la raspuns, pana la progres si pana la deces.

Totusi, un element-cheie al studii privind timpul de supravietuire este distinc ția pecare trebuie sa o facem între timpul calendaristic si timpul studiului pacientului. Spreexemplu, intr-un studiu in care sunt cuprinsi 5 pacienti, acestia pot intra in studiu la

momentecalendaristic de timp diferite. Aceasta este de obicei situația intalnita in orice studiuclinic, in care potentialii pacienti se prezinta la clinica la momente diferite si nu toti la aceeasidata. Progresele inregistrate de pacienti sunt apoi monitorizate pentru o perioada, asa cumeste descris in protocolul studiului. Pe parcursul studiului un pacient poate sa inregistrezeevenimentul urmarit ( Ev -vindecare, deces etc.), poata sa fie pierdut din studiu (nu a mairevenit, a emigrat, si-a schimbat domiciliul etc.) sau poate sa ramana in studiu pana laincheierea acestui studiu. Pentru un pacient recrutat mai târziu în studiu, acest lucru poateînsemna că obiectivul nu va fi inca atins pana la incheierea studiului. Asadar, in timpulcalendaristic al studiului, se pot inregistra, pentru pacienti, urmatoarele situatii: sa fie pirdut(P), sa inregistreze evenimentul (E) sau sa ramana in studiu pana la sfarsitul perioadei, fara ainregistra evenimentul. Prin transformarea timpului calendaristic in timp al studiului, se

uniformizeaza momentul de intrare in studiu, iar pacientul va avea doua stari posibile:eveniment sau cenzurat (iesit din studiu, fie prin pierdere, fie prin incheierea studiului).

Timpul calendaristic

I P

I

I Ev

I

I Ev Sfarsitul studiului



Timpul studiului

I C

I C

I Ev

I C

I Ev

Desi timpul de supraviețuire este o variabilă continuă, de multe ori nu se pot folositehnici obisnuite pentru analiza distribuției de supraviețuire bazate pe distributia normala.Insa, principalul motiv pentru utilizarea metodelor "de supravietuire" nu este formadistribuției, ci prezenta observațiilor "cenzurate". Observații cenzurate apar la pacienti care

sunt inclusi într-un studiu, dar pentru care evenimentul critic de interes nu a fost încăobservat. De exemplu, cu toate că pentru unii dintre pacienții evenimentul ar fi aparut, timpullor de supraviețuire nu poate fi calculat. Timpul de la randomizare până la ultima dată cand

pacientul a fost examinat este cunoscut ca fiind timpul de supravietuire cenzurat. Observațiicenzurate pot apărea în trei moduri:

(i) Pacientul este cunoscut a fi încă în viață când se incheie studiul, fara a inregistraevenimentul;

(ii) Pacientul poate ca este inca in viata, dar anchetatorul a pierdut orice urmă

inprivinta lui;(iii) A murit de o cauză, total independenta de boala în cauză. Exemplu din literatura de specialitate: durata de febra post-operatorie:

Chant (1984) într- un studiu randomizat, a inclus 108 de pacienți adulți care au suferitapendicectomie pentru a compara doua medicamente, metronidazol și ampicilina, care suntfolosite pentru a atenua infecția plăgii postoperatorii. Una din variabilele importanterezultative a fost lungimea perioadei de febra postoperatorie a pacientilor, masurata de la datade interventie chirurgicala pana la data de sfarsit a febrei. Această perioadă a fost o bservata latoti pacientii, astfel încât nu au fost date cenzurate; datele au fost sintetizate prin utilizareamediei geometrice a numărul de zile de febra in fiecare grup. Utilizarea medie geometrice,mai degrabă decât media aritmetică, a sugerat că mai degraba logaritmul duratei febrei are odistribuție aproximativ normală, decât timpii înșiși. Media geometrică la pacienții tratați cu

ampicilina a fost de 3.0 zile, comparativ cu 3.5 zile pentru pacientii care au primitmetronidazol. Această diferență este semnificativa statistic (t = 2.45 , df = 106 , valoarea p =0,014), ceea ce sugerează un avantaj pentru tratamentul cu ampicilina. Problema se pune insain situatia in care la sfarsitul studiului avem pacienti care au inca febra (nu s-a terminat

perioada de febra) sau care au plecat din spital si nu au mai revenit la control.

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier

O metodă de analiză a datelor de supraviețuire este de a specifica în avans un moment detimp fix la care se fac comparațiile și apoi sa se compare propor țiile de pacienți ale căror

perioade de supraviețuire depăsesc această perioadă de timp. De exemplu, se poate compara propor ția pacienților din doua grupuri, în viață la 1 an de la inceperea a doua tratamente.



Totusi, aceasta metoda ignora timpul individual de supravietuire si poate irosi informatiiledisponibile. Aceasta metoda nici nu rezolva problema observatiilor cenzurate la mai putin de1 an de la randomizare. Cu toate acestea, tehnicile au fost dezvoltate pentru a lucra cu date desupravietuire, care trebuie sa tina seama de observațiile cenzurate. Aceste date pot fi analizateutilizand curba de supraviețuire Kaplan-Meier (KM).

Exemplu din literatura: Hawthorne (1992) a dezvoltat un studiu randomizat cu 67 de pacienti cu ulcer, care au inregistrat o remisie cel putin 2 luni, la consumul de azathioprina.Ei au fost, apoi, randomizati pentru a continua fie cu medicamentul respectiv, fie cu placebo.Rezultatele au aratat ca tratamentul medicamentos a avut rezultate semnificativ mai bune.

Dacă nu există observatii cenzurate, curba de supravietuire KM pentru n pacientiincepe la momentul 0, cu o valoare de 1 (sau 100% supravietuire) continuă apoi orizontal

până când apare primul deces (sau eveniment urmarit), cand aceasta scade cu 1/n (în acestmoment). Curba continua pe orizontala până în momentul in care apare al doilea eveniment,atunci ea scade din nou, cu 1/n. Acest proces continuă până în momentul ultimului

eveniment, atunci cand curba de supravietuire scade cu 1/n final. pentru a lua o valoare de 0(0%). În cazul în care apar doua evenimente, curba scade cu 2/n etc. Estimarea curbei desupraviețuire KM, atunci când există observații cenzurate imita acest proces, dar, în esență, "sare" peste observațiile "cenzurate", ceea ce duce la pași în jos de dimensiuni inegale.Metoda determinarii curbei de supraviețuire KM este prezentata mai jos.

1. În primul rând ordonam timpii de supraviețuire de la cel mai mic la cel mai mare. În cazulîn care perioada unei date cenzurate și o durata de supraviețuire sunt egale, atunciobservația cenzurata se presupune ca urmeaza duratei de supravietuire.2. Un eveniment este numit conventional deces. O observație cenzurata nu are nici un

eveniment asociat.3. Se determină numărul la risc, ni , ca fiind numărul de pacienți în viață imediatînainte de evenimentul de la momentul t i.4. Se calculează probabilitatea de supraviețuire de la t i-1 la t i ca 1 - d i /ni. Reținem cavom începe de la momentul zero cu t 0=0.5. Probabilitatea de supraviețuire cumulativă , S(t i ), este probabilitatea de supraviețuire de la 0 pana la ti. Se calculează ca

S(t i ) = (1-d i /ni ) * (1-d i-1 /ni-1 ) *...... * (1 - d 1 /n1 ).6. O observație cenzurata la momentul t i reduce numărul de persoane la risc cu 1, dar numodifică probabilitatea de supraviețuire cumulativă la momentul t i , deoarece di=0.8. O curba de probabilitate cumulativă de supraviețuire S(t i ), reprezinta curba de

supraviețuire K-M.

Atunci când comparam două sau mai multe curbe de supraviețuire, de obicei, presupunem ca mecanismele care au ca rezultat observatiile cenzurate care apar nu depind degrupul în cauză, ceea ce inseamna ca cenzurarea este "non-informativa", adica nu spunenimic relevant pentru compararea grupurilor. De exemplu, într-un studiu clinic randomizat, se

presupune că pacienții sunt la fel de susceptibili de a fi pierduti din urmarire într-un grup detratament sau in altul. Dacă există dezechilibre în aceste pierderi, acest lucru poate duce ladiferențe false in supravietuire între grupuri și concluzii false în elaborarea concluziiloranalizei.

Calculele pentru curba de supraviețuire KM sunt mai ușor de explicat prin

exemplu, ca în tabelul urmator (nr. 1). Luam în considerare un grup de 16 de pacientirandomizati la un in studierea a două tratamente A și B, în care rezultatul urmarit este timpul



de supraviețuire de la începerea tratamentului. Unii pacienti sunt pierduti din urmarire, întimp ce altii au fost observati doar pentru perioade scurte de timp și astfel, în ambele cazuri,observațiile sunt cenzurate la momentul analizei. Pentru ilustrare acurbei KM, vom combinadatele din ambele grupuri de tratament și le vom ordona (sau mai bine zis le vom clasa) dupatimpul de supraviețuire (coloana 2). Acestea sunt dispuse de la cel mai scurt timp desupraviețuire, de 21 zile, pana la 365 de zile, pentru patru pacienti care sunt inca in viata dupa365 zile și care, prin urmare, au timpul de supravietuire cenzurat notat 365+. Curba KMrezultat este prezentat în figura urmatoare, din care poate fi văzut că dimensiunile pasuluisunt inegale (cauzate de valorile cenzurate de 33+ și 100+ si de cele două decese la 130 zile). Mai mult, curba nu intersecteaza axa timpului,deoarece exista supraviețuitori care la 365 dezile sunt încă în viață.

Tabelul nr. 1

iTimp desupravietuireordonat (ti)

Numar

total de persoanela risc(ni)

Numar deevenimente lamomentul ti (di)

Probabilitatesupravietuirein ti-1,ti

Probabilitatecumulativa desupravietuire

0 0 16 - 1 1

1 21 16 1 0.938 0.938

2 33+ 15 0 1 0.938

3 42 14 1 0.929 0.871

4 55 13 1 0.923 0.804

5 69 12 1 0.917 0.737

6 100+ 11 0 1 0.7377 130 10 2 0.8 0.59

8 130

9 210 8 1 0.875 0.516

10 250+ 7 0

11 290+ 6 0

12 310+ 5 0

13 365+ 4 0

14 365+

15 365+

16 365+



Figura 1

Testul Logrank

Pentru a compara timpii de supraviețuire a două grupuri, curbele de supraviețuire KM pentru fiecaregrup sunt mai intai calculate si apoi comparate folosind testul log rank. Ipoteza nula, aceea ca nuexista nici o diferenta intre grupuri poate fi exprimata prin afirmatia ca timpii mediani desupravietuire ai celor doua grupuri sunt egali. Calculele corespunzătoare sunt prezentate mai jos. Numele de log rank, pentru test apare legat de un alt test statistic care utilizeaza logaritmii sirurilor dedate.Pasii pentru calcularea testului Logrank de comparare a doua grupuri A si B

Utilizand notatiile din tabelul de mai jos:

1. Numarul total de evenimente observate in grupul A este O A , iar in grupul B este O B .2. Sub ipoteza nula, numarul asteptat de evenimente in grupul ce primeste tratamentul A la momentult i este

e Ai = (d in Ai )/ni.

3. Numarul asteptat de evenimente nu poate fi calculat dincolo de ultimul eveniment (ziua 210 inexemplu).4. Numarul total de evenimente asteptate in grupul A, sub ipoteza nula ca nu exista nici o diferentaintre tratamente, este

E A = Σ e Ai.

5. Numarul asteptat in grupul B este E B = Σ d i − E A.

6. Calculam



χ 2 Logrank =(O A-E A )

2 /E A +(O B-E B )2 /E B

7. Aceasta statistica are o distributie χ 2 cu gradele de libertate df = 1, atata vreme cat sunt

comparate doua grupuri.

Exemplu:

i

Timp desupravietuireordonat (ti)

Numar totalde persoanela risc (ni)

Numar deevenimente

lamomentul ti

(di)

Tratament Numar

persoane la riscin A

Numar asteptat deevenimente in A

eAi

0 0 16 8 0.00

1 21 16 1 A 8 0.50

2 33+ 15 0 A 7 0.00

3 42 14 1 B 6 0.43

4 55 13 1 A 6 0.46

5 69 12 1 A 5 0.42

6 100+ 11 0 B 4 0.007 130 10 2 A 4 0.80

8 130 A

9 210 8 1 B 2 0.25

10 250+ 7 0 B

11 290+ 6 0 A

12 310+ 5 0 A

13 365+ 4 0 B

14 365+ B

15 365+ B

16 365+ B

OA=5, OB=2, EA=2.86, EB=7-2.86=4.14 χ 2 Logrank =(O A-E A )

2 /E A +(O B-E B )2 /E B=

(5-2.86)2 /2.86+(2-4.14)2 /4.14=2.71

Pentru df=1 si P=95%, χ 2 =0.0039, prin urmare nu respingem ipoteza nula, aceea ca nu exista

nici o diferenta intre cele doua grupuri.

Raportul de risc

Asa cum am arătat mai devreme, timpul median de supravietuire poate fi un indicator adecvat pentrudatele de supravietuire, atata vreme cat timpul de supravietuire are, de multe ori, o distributie mai

degraba asimetrica. Cu toate acestea, există o problema evidenta daca sunt prezente date cenzurate.De exemplu, daca am ignora cenzurarea in timpii de supravietuire din tabelul anterior, putem calculatimpul median, Me = (130 + 210) / 2 = 170 zile. Cu toate acestea, exista doua valori cenzurate subacest nivel "median" la 33+ si 100+ zile, iar aceste doua observatii au potentialul de a creste valoareamedfiana și pot, in cele din urma, sa depaseasca estimarea mediana actuala de 170 de zile. Avand invedere observatiile cenzurate, mediana este estimata calculand mai intai curba de supravietuire KM,apoi din punctul median al axei de supr aviețuire (supraviețuire de 50%), urmeaza deplasarea peorizontala pana cand curba este intalnita, apoi coborand vertical, pe axa timpului.

Exemplu: pe un grafic de tipul celui de mai jos, se observa ca pentru grupul Placebo (cu linie punctata), timpul median de supravietuire este de aproximativ 210 zile, dar, pentru grupul cutratament, mediana nu poate fi estimata, deoarece curba KM nu intersecteaza linia de 50%.



Raportul de risc (RR) a fost dezvoltat pentru analiza datelor de supravietuire si este utilizat ca omasura a supravietuirii relative in două grupuri.

Procedura pentru calcularea R R atunci când se compară două grupuri este urmatoarea:

1. Se determina numarul observat de evenimente din fiecare grup, OA si OB.2. Sub ipoteza ca nu exista nici o diferenta intre grupuri in privinta timpilor de supravietuire, se

calculeaza numarul estimat de evenimente din fiecare grup, EA si EB, folosind testul logrank.3. Raportul OA/EA este rata relativ de evenimente in grupul A. In mod similar, OB/EB este rata

relativa a mortalitatii in grupul B.

4.

RR este raportul dintre aceste rate relative de evenimente, adică RR= (OA/EA)/ (OB/EB)

Atunci cand nu exista nici o diferenta intre cele două grupuri, adica ipoteza nula esteadevarata, valoarea RR=1. Este important sa notam ca pentru RR, decesele "asteptate" din fiecaregrup sunt calculate folosind metoda Logrank, descrisa anterior. Aceasta metoda permite lucru cu datecenzurate, care apare in aproape toate studiile de supravietuire.

Exemplu: Din calculele prezentate pe scurt in subcapitolul anterior, OA=5, OB=2, EA=2.86si EB=4.14.

RR=(5/2.86)/(2/4.14)=3.6.

Astfel, riscul de deces cu tratamentul A este de aproape patru ori mai mare decat cutratamentul B. Curbele de supravituire corespunzatoare sunt prezentate in figura de mai jos.



RR ofera o estimare a diferentei de ansamblu dintre curbele de supravietuire. Cu toateacestea, rezumarea diferentei dintre cele doua curbe de supravietuire in acest mod poate ridica, de

asemenea, probleme.De asemenea, se observa ca, dacă MeA si MeB sunt medianele timpilor de supravietuire in

două grupuri, atunci inversul raportului lor, adică 1/(MeA/MeB) sau MeB/MeA, este aproximativ RR.

Documents

Curs 5 Kaplan-Meier