Upload
eusebiu-chereches
View
25
Download
0
Tags:
Embed Size (px)
DESCRIPTION
genetica= ADN
Citation preview
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
1/48
GENETICA UMANIIMPORTANA EIN
MEDICINA MODERN
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
2/48
A. CONINUTUL GENETICII UMANE
1. GENETICA TIINA EREDITIII VARIABILITII
2. GENETICA UMAN - DISCIPLINFUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
3/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
EREDITATEA proprietatea unui individ dea transmite la
urmaicaracterele personale precum i celeale speciei sale.
Se transmit informaiile pentru realizareacaracterelor. Ereditatea = proces informaional care
presupune stocarea, expresia i transmiterea
informaiei necesare pentru realizareacaracterelor unui individ. Ereditatea este o FUNCIE.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
4/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
Substratul molecularal ereditii:acidul deoxi-ribonucleic (ADN)
3 funcii majore.
deineinformaiaereditar. expriminformaiaereditar. transmite informaia ereditar.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
5/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
ADN deineinformaia ereditar
macropolimer de nucleotidecodificat - unitate de cod:CODON(3 nucleotide nvecinate)
AMINOACID
GENOM= totalitatea informaiei din ADN.GENA = unitatea de informaie ereditar
"o gen un caracter"MUTAIE (modificare a structurii genice)variantgenicnormalsau anormal.Mutaiile = cauze majore de boal sau
predispoziiela boal
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
6/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN deineinformaia ereditar
ADN + proteine cromosomi (= fibre decromatin)
cromosomi substratul morfologic alereditii;n celulele somatice 46 de cromosom i
(2n= numrdiploid);n celulele sexuale 23 de cromosom i
(n= numr haploid).cromosom = succesiunecaracteristic de
gene
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
7/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN expriminformaia ereditar
Transcripie + Translaie
Transcripie - copierea informaieigenetice corespunztoare unei gene moleculde ARNm(mesager):
Translaie decodificarea informaieigenetice dintr-o molecul de ARNm secvenpeptidic
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
8/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
VARIABILITATEA
fenomenele care produc diferenelegeneticedintre indivizii unei populaii,precum i ntre populaii diferite.
3 surse de variabilitate: Recombinrile genetice fenomene normale n
meiozifecundare.
Mutaiile genetice fenomene anormale n cursuldiviziunilor celulare; Migraiilepopulaionale
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
9/48
A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII
VARIABILITATEA
fiecare individ are o
structur genetic unic ispecific.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
10/48
B. CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA UMANDISCIPLINFUNDAMENTAL CLINICI MEDICO-
SOCIAL
DISCIPLIN FUNDAMENTAL Genetica uman disciplin
fundamental studiul structur i lor ,
mecanismele i legile de baz aleereditii. Ereditatea controleaz toate
procesele vieii genetica umanbaza medicinii moderne.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
11/48
B. CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA UMANDISCIPLINFUNDAMENTAL CLINICI MEDICO-
SOCIALDISCIPLIN CLINIC
Genetica uman genetica medical relaia ereditate boal- importanamutaiilor
n producerea bolilor sau predispoziiei la boli. Genetica medical - specialitate distinct:
diagnosticul i ngrijireapacienilorcu boli genetice; ngrijirea famil i i lor bolnavilor prin:
sfat genetic,
diagnos t ic prenatal ,
screening neon atal
diagnost ic pres imp tomatic.
Importann asistenamedicala populaieipstrarea strii de sntate a generaiilorviitoare.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
12/48
B. CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA UMANDISCIPLINFUNDAMENTAL CLINICI MEDICO-
SOCIAL
DISCIPLIN MEDICO-SOCIAL
bo l i le genet ice =problem major de
sntate public: afecteaz peste 5%din nou-nscui, intereseaz orice ORGANsi orice VRSTA
boli cronicei invalidante, cheltuieli importantede asisten medical isocial
pot fi prevenite genetica comunitar.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
13/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIUL 1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I
BIOLOGIC.
2. DETERMINISMUL CARACTERELORFENOTIPICE.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
14/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULINDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC
INDIVIDUALITATEA GENETIC
totalitatea informaieigenetice a unui individ =GENOTIP = 2n cromosomi.
genotipul se formeazn timpul fecundrii: n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs
(zigot) COMBINAIE GENETIC NOU,UNIC, CONSTANTIIREPETABIL
genotipul programul ontogenetic: succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact,
diferite calitativ i precis delimitate temporal
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
15/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULINDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC
INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC FENOTIP
ansamblul unic de caractere specifice,produse prin interaciunea permanent i n
proporiidiferite dintre genot ip imediu
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
16/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
Caractere fenotipice:
ereditare (factori genetici);
multifactoriale (factori genetici + de mediu);
ecologice (factori de mediu).
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
17/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE
Determinate 100% de genotip;
Pot fi:de specienumai ereditare:
ex. numr specific de cromosomi barier
reproductiv;ereditare normale;
ereditare anormale.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
18/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE EREDITARE NORMALE
determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale:
grupe sanguine(ABO, Rh, MN, etc.),
grupe serice(haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice(fosfataz acid, etc.), grupe t isulare(antigenele HLA);
majoritatea polimorfe >varianten populaie: pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;
fiecare individposed numai o anumit variantdintr-un sistem; o combinaie specificde variante unicat biologic
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
19/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE ANORMALE determinate de mutaii, prezente la unii indivizi BOLI GENETICE:
boli cromosomice(sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice(hemofilia .a.), boli mitocondriale(atrofia optic Leber),
NB nu toate bolile genetice sunt ereditare
unele boli genetice pot fi influenate de mediuposibiliti de profilaxie i terapie ex. fenilcetonuria(deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard
mentalsever; eliminareadin alimentaie a fenilalaninei dezvoltare
intelectual normal
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
20/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE
determinate de interaciunea ereditate
mediu
pot fi: normale; anormale.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
21/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE
numeroase caractere normale: talia;
greutatea; inteligena; tensiunea arterial;
contribuia ereditar este poligenic; genotipul determin:
un procent din caracter = HERITABILITATE; limita maximde dezvoltare a caracterului; norme de reaciila factorii de mediu.
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
22/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE
boli multifactoriale (B) tipuri:
anomaliile congenitale izolateanencefalia, DSV; bolile comune ale adultuluiHTA, DZ; boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;
contribuia ereditar este poligenic au caracterfamilial, fr transmitere mendelian;
genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG); B = PG + M msuri de profilaxie:
identificarepersoanelor cu predispoziie genetic; evitareafactorilor nocivi de mediu
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
23/48
B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE ECOLOGICEageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparentnegenet ice.
efectele agresiuni lo rexogene influenate de GENOTIP
mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA studiaz variaiile individuale determinate geneticla aciunea factorilor
externi; alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite
manifestarea i gravitateambolnvirilor FARMACOGENETICA studiaz diferenele genetice individualen rspunsul organismelor la
aciunea medicamentelor; medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD(asimptomatice) anemie hemolitic
factorii de mediu Fenocopii:manifestri de boal similare cu boli geneticeimportante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex.,
microcefal ia).
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
24/48
DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII
GENOTIP FENOTIP
MEDIU
ADN ARNm PROTEINtransmitere transcripie translaieereditar
ADN
Descifrarea structurii ADN= singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI:
stocarea, expresia i transmiterea informaiei genetice
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
25/48
-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-
-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-
n anul 1953, J.D. WATSONi F. CRICKau propus unmodelal structurii ADN:
alctuit din dou catenepolinucleotidice (A, G, T,C),
legate complementarprinbazele azotate: A-T; G-C,
nfurate ntr-o elice dubl,rsucit spre dreapta.
A). STRUCTURA
ADN
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
26/48
STRUCTURA ADN
n anul 1962, JamesWatson i Francis Crickau primit premiul Nobel
Modelul structurii ADN universal valabil n lumeavie.
ADN devine nu numaiesena geneticiici i unveritabil s imbol al vieii * i al medicinii moleculare*
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
27/48
1. STRUCTURA PRIMAR ISECUNDAR A ADN
1.1. STRUCTURA PRIMAR ADN este un macro-polimer
de dezoxiribonucleotide;
[P5dR1- N]n
Pentoz
D-2-dezoxiriboza
Baz azotat:
PurA, G
Pir T, C
Grup fosfat
(ac.ortofosforic)
U.M.F IAI
1 1 St t i ADN
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
28/48
Polimerizarea nucleotidelor: legturi
covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester*
Se formeaz o caten(lan):- continu,- linear(neramificat!) o parte "constant" (ax) fosfo-
glucidic i o parte variabil bazele
azotate *, polaritate5 3
Aceast caten = structura PRIMAR aADN - ce deine informaia ereditarcodificat
1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI
1 1 St t i ADNU M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
29/48
Informaia genetic codificat= secvena (ordinea)nucleotidelor determin ordinea aminoacizilorn proteine.5'-ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2-aa3- aa4
alfabet nuc leic = patru "l i tere": A, T, G, C
"cuv in te"de trei litere = triplet sau codon aminoacidATG Met
asamblate ntr-o "fraz"= o gen = unitatea de informaiegenetic; secvena nucleotide secvenaAA nprotein.
ATG TGT AAA CCAMet cis lys pro
1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI
1 1 St t i ADNU M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
30/48
Sensul de "citire"al informaiei genetice este determinat
de polaritatea 5' 3'a catenei de ADN5'-ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2 -aa3-aa4
1.1. Structura primar a ADN
Informaia NU poate fi citit corectdect ntr-un singur sens:
ROMA
U.M.F IAI
1 1 St t i ADNU M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
31/48
Mutaiagenei substituiaunui nucleotid
modificarea unui codon* nlocuirea unui
aminoacidmodificareastructurii i funcieiproteineisintetizate.
ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCAMet cis lys pro Met ser lys pro
1.1. Structura primar a ADNInformaia geneticU.M.F IAI
U M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
32/48
1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN
dou catenepolinucleotidice,
legatentre eleprinbazele azotate,
n mod complementar:
b. purin.b. pirimid. A T i G C *
cele dou catene suntstrict codeterminate.
De exemplu:5'-ACGTCAG-33'-TGCAGTC-5 *
U.M.F IAI
1 2 St t d ADNU M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
33/48
Legeacomplementaritii
bazelorexplicmecanismele prin care serealizeaz funciilegenetice ale ADN: transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea
Pentru aceste funciicatenelese pot desface parialmatrie pt sinteza unor noimolecule complementare(ARNm sau ADN).
1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI
1 2 Structura secundar a ADNU M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
34/48
catenele ADN suntantiparalele()
catenele ADN senfoar plectonemic dubl spiralelicoidalcoaxial - dextrogir.
Structura ADN esteperfect regulat ! ( 2 nm;pas=3,4nm)
Dou anuri laterale: mic(histone) i mare ( proteine
reglatoare) n condiii fiziologice -
molecula ADN are o marestabilitatemetabolic.
1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI
U M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
35/48
1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN
n condiii experimentale(tratare termic sau chimic) ruperea(desfacerea)
legturilor de hidrogen =denaturaremonocatene *.
monocatenele de ADN rcitelentse pot reasocia pe bazacomplementaritii =
renaturaresau hibridizare.
rcire bruscmonocateneseparate
U.M.F IAI
U M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
36/48
DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN
MonocateneleADN separatese pot
uni, pe baz de complementaritate,cu alte monocatenedeADNsau
ARNformnd hibrizi moleculari;
HM folosii n diagnostic itratament:
hibridizarentreo monocaten de ADNnativ i o "sondde ADN (secven
de ADN obinutartificial) ce corespundeunei gene, marcat fluorescent:- hibridizarea sondei prezena
semnalului prezena genei;- absena semnal = deleia genei
U.M.F IAI
U M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
37/48
B. STRUCTURA GENOMULUI
UMAN
Genomul uman(GU) =coninutul ADN celular sau
ansamblul integratal celor 25 de molecule diferite de ADN(24 n
nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb GU= ungenom nuclear(complex, 99,5% ADN) + un
genom mitocondrial(simplu i mic, 0,5%).
U.M.F IAI
U M F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
38/48
1. PROIECTUL GENOM UMAN1990 2005)
Obiectivele majore ale PGU:
descifrarea secveneinucleotidice i structurii GU(harta genetic a omului),
ident i f icarea genelorumane(cartea vieii).
U.M.F IAI
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
39/48
PROIECTUL GENOM UMAN1900 2005) februarie 2001:
schia iniial a GU, octombrie 2004:
versiunea finisat,de nalt precizie, asecvenei nucleotidiceaproape complete a GU
(2,85 miliarde de pb sau ~
99% din eucromatin).
GENOMICA STRUCTURAL
U.M.F IAIU.M.F IAI
U.M.F IAI
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
40/48
GENOMIC STRUCTURAL( patru comentarii majore)
1. Numrulgenelor umaneeste surprinztor de mic(~25.000).
Reprezint mai puin de... 5 % din GU
Genele sunt distribuiteinegal ntre i ninteriorul cromozomilor
Cine face diferena dintreOM i alte specii * ? Poziia genelor n genom
Structura mai complex(modular) a genelor iproteinelor.
Modul n care lucreazgenele (mai intens, maicomplex);
U.M.F IAI
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
41/48
GENOMIC STRUCTURAL
2. Genomul a doupersoane nenrudite,
din populaii diferite,aren comun 99,9%din secvenele nu-cleotidice din ADN.
Ce deosebete atunci unom de altul, fcndu-ne pefiecare dintre noi UNIC?
diferena de 0,1% (3 milpb)= POLIMORFISMINDIVIDUAL
Se spulber definitivideea raselor umane
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
42/48
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.
Aceast mic parte din genom este alctuit dindiferitesecvene polimorfice de ADN:
CNP: copy number repeats = secvene maride ADN
MINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte(14-65 pb), SNPs( single nucleotid polymorphism) 1 pbla fiecare 1000 pb
(n total 1,4 miliarde)
Numrul, secvenai poziiaacestor markeripolimorficisuntcaracteristice fiecrui individ
O O SU.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
43/48
POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN
O,1 % din genom = 3 milioane pb.
Markerii genetici individuali determin(dar nc nu tim cum):
rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia /vulnerabilitatea la boal;efectele medicamentelor (farmacogenomica)coordonarea fizic, abilitile, memoria,
creativitatea
IMPORTAN:
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
44/48
GENOMIC STRUCTURAL 1900-2005)
3. Descifrarea secveneiGU i identificareagenelor nu explic: cum este structurat i
funcioneaz o fiinuman;
rolul genelor nstarea de sntate i
boal.
Ce se va ntmpla nepoca postgenomic(2006?)?
se va stabili funcia
precis a fiecrei gene(adnotare funcional) Se vor descifra relaiile
funcionaledintre gene: la nivelul trasnscripiei
(t ranscr iptom) la nivelul proteinelor
(proteom)
GENOMIC FUNCIONAL
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
45/48
4. Care vor fi consecinele descifrriiGU
asupra medicinii clinice ?
...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practicamedical n urmtoarele decenii;medicina genomicva transformaprofund medicina clinic
(Getting Ready for Gene-based Medecine H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)
MEDICINA GENOMIC
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
46/48
Medicina genomic molecular)
Elucidareamecanismelormoleculare ale
bolilor
O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor)pe subtipuri genotipice
DIAGNOSTIC MOLECULAR(presimptomatic; predispoziie genetic)
NOI INTE I METODE TERAPEUTICE
PREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT(riscul individual)
TERAPIE INDIVIDUALIZAT(farmacogenomic)
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
47/48
PRECIZRI:
1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vorfaceTREPTAT, vor fi lente dar profunde.
2. Vom traversa o perioad de TRANZIIEce implicdou categorii de aciuni:
a) mbuntirea trainingului medical s fim pregtiis nelegem i aplicm medicina genomic.
... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabulari,
mai ales, de un conceptlarg despre ro lu l genomic i i pentru aevita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE
(Dumont-Driscoll - 2002)
U.M.F IAI
5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN
48/48
PRECIZRI:
b) Schimbarea treptat agndirii clinicei ngrijirii
medicale(3 concepte fundamentale):
n medicina clasic pe primul plan este BOALA,
n medicina genomicimportant este BOLNAVUL
(medicina personalizat)
Se va trece de la diagnostic i tratament lapredicie i profilaxie personalizat
bazate pe susceptibilitile genetice individuale; ...pstrarea sntiiva deveni mai important dect
tratarea bolii.
MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:
PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV