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Year 3 ı Number 1 ı 2017 21
CORRESPONDING AUTHORGloria Roberti
Unità Glaucoma
IRCCS-Fondazione
G.B. Bietti, Rome Italy
KEY WORDSciticoline, glaucoma,
progression
PAROLE CHIAVEciticolina, glaucoma,
progressione
Current evidences about the role of Cytidine 5’-DiphosPhocholine (citicoline) in glaucoma
Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosaGloria Roberti, Lucia Tanga, Manuele Michelessi, Luigi Calandriello,Francesca Berardo, Manuela Ferrazza, Francesco OddoneUnità Glaucoma - IRCCS-Fondazione G.B. Bietti, Rome Italy
RIASSUNTOLa citidina difosfocolina è un
mononucleotide prodotto a livello
endogeno dalla colina come prodotto
intermedio nella sintesi dei fosfolipi della
membrana cellulare. È stata ampiamente
utilizzata in diverse malattie neurologiche
e nella malattia glaucomatosa. Diversi
studi sperimentali, che hanno utilizzato
modelli differenti di morte e tossicità
delle cellule ganglionari retiniche, hanno
confermato il ruolo neuroprotettivo
di questa molecola nella malattia
glaucomatosa e tale evidenza è stata
riportata anche in molti studi clinici.
La presente revisione si prefigge lo
scopo di evidenziare i dati disponibili
nella letteratura scientifica sul ruolo della
citicolina nella malattia glaucomatosa.
INTRODUZIONELa citidina-5'difosfocolina (CDP-colina o
citicolina) è un mononucleotide formato
da ribosio, citosina, pirofosfato e colina
la cui struttura chimica corrisponde al
2-ossi-4-amminopiramidina1. Viene
prodotta a livello endogeno dalla colina
come fase intermedia nella sintesi dei
fosfolipidi della membrana cellulare.
La formazione di questo composto a
partire dalla fosforilcolina costituisce la
tappa limitante di questo percorso di
biosintesi.
Dosi orali di citicolina vengono assorbite
rapidamente per poi essere idrolizzate
ABSTRACTCytidine diphosphocholine is
a mononucleotide produced
endogenously from choline as an
intermediate step in the synthesis
of cell membrane phospholipids.
It’s been widely used in several
neurological diseases and glaucoma.
Several experimental studies using
different model of retinal ganglion
cells death and toxicity have
confirmed the neuroprotective role of
this molecule in glaucoma and this
evidence has been reported also in
many clinical studies. The aim of this
review is to highlight data available in
the scientific literature on the role of
citicoline in glaucoma management.
INTRODUCTION Cytidine 5’-diphoshocholine
(CDP-choline or citicoline) is a
mononucleotide consisting of
ribose, cytosine, pyrophosphate,
and choline whose chemical
structure corresponds to 2-oxy-4-
aminopyramidine1. It is produced
endogenously from choline as an
intermediate step in the synthesis of
cell membrane phospholipids.
The formation of this compound from
phosphorylcholine is the rate-limiting
step of this biosynthetic pathway.
Oral doses of citicoline are absorbed
rapidly and then hydrolysed in the
Acknowledgment/funding:
none.
The research for this paper
was supported by Italian
Ministry of Health and
Fondazione Roma.
22Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma
intestinal wall and liver to choline and
cytidine. Cytidine is metabolized to
uridine, crosses the blood-brain barrier,
and is then converted to cytidine
triphosphate (CTP). The free choline is
phosphorylized into phosphocoline,
which combines with CTP to form
Citicoline within the central nervous
system (CNS) where it increases the
biosynthesis of phospholipids2.
Furthermore, citicoline re-establishes
levels of cardiolipin, a phospholipid
component of the inner mitochondrial
membrane, which is essential for
mitochondrial electron transport,
maybe through the inhibition of the
enzymatic hydrolysis of cardiolipin
by phospholipase A2 and serves
as an intermediate in the synthesis
of sphingomyelin, another neuronal
membrane phospholipid component3.
Phosphoplids are essential constituents
of cell membranes and are important
in homeostasis maintenance and cell
compartmentalisation, enzymatic
activities associated with membrane
systems and coupling between
receptors and intracellular signals.
Additional specific functions of neuronal
membranes include nerve impulse
conduction and neurotransmission4.
Citicoline affects also neurotransmitter
levels primarily through modulation of
catecholaminergic neurotransmission.
Infact, citicoline serves as a choline
donor in the biosynthesis of
acetylcholine improving its levels in
the hippocampus and neocortex and
increases levels of dopamine in the
corpus striatum via enhancing tyrosine
hydroxylase activity and inhibiting
dopamine reuptake at nerve terminals5.
Additionally, citicoline is able to increase
levels of noradrenaline in the cerebral
cortex and hypothalamus and levels
of serotonin in the cerebral cortex,
striatum, and hypothalamus6,7.
nella parete intestinale e nel fegato
a colina e citidina. La Citidina viene
metabolizzata in Uridina, attraversa la
barriera emato-encefalica ed è quindi
convertita in citidina trifosfato (CTP).
La colina libera viene fosforilata in
fosfocolina che si combina con la CTP
per formare Citicolina nel sistema nervoso
centrale, dove questa favorisce l'aumento
della biosintesi dei fosfolipidi2.
Inoltre, la citicolina ristabilisce i livelli di
cardiolipina, un componente fosfolipidico
della membrana mitocondriale interna,
essenziale per il trasporto degli elettroni
mitocondriali, probabilmente mediante
l'inibizione dell'idrolisi enzimatica della
cardiolipina ad opera della fospolipasi
A2 e funge da prodotto intermedio
nella sintesi della sfingomielina, un
altro componente fospolipidico della
membrana neuronale3.
I fosfolipidi sono costituenti essenziali delle
membrane cellulari e rivestono importanza
nel mantenimento dell'omeostasi e
nella compartimentazione cellulare,
attività enzimatiche associate ai sistemi
di membrana e all'accoppiamento tra i
recettori e i segnali endocellulari.
Le funzioni supplementari specifiche delle
membrane neuronali comprendono la
conduzione dell'impulso nervoso e la
neurotrasmissione4.
La citicolina influenza anche i livelli dei
neurotrasmettitori principalmente tramite
la modulazione della neurotrasmissione
catecolaminergica. Infatti, la citicolina
funge da donatore di colina nella
biosintesi dell'acetilcolina aumentandone i
livelli nell'ippocampo e nella neocorteccia
e aumenta i livelli di dopamina nel corpo
striato tramite il potenziamento dell'attività
della tirosina idrossilasi e inibendo la
ricaptazione della dopamina nei terminali
nervosi5.
Inoltre, la citicolina è in grado di
aumentare i livelli di noradrenalina nella
corteccia cerebrale e nell'ipotalamo
Year 3 ı Number 1 ı 2017 23Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa
Among other important role of
citicoline, this molecule may reduce
brain glutamate activity by increasing
expression of excitatory amino
acid transporter-28, counteracts
the deposition of beta-amyloid9
and increases the number of
oligodendrocyte precursor cell as
shown in vivo and in vitro in a murine
model of experimental autoimmune
encephalomyelitis and in the cuprizone
model of toxic induced demyelination10.
Citicoline can be considered a non-
toxic molecule. In preclinical studies,
none of the animals died after taking the
maximum oral dose. Toxicity studies
of oral citicoline did not show any toxic
effects when it was administered in
rodents and dogs whether for 30 days
or for six months. Blood chemistry,
organ histology, neurological or urinary
parameters did not change11.
In many clinical trials no serious adverse
events have been provided, while
after few days of treatment sporadic
non serious adverse effects included
gastrointestinal discomfort, uneasiness,
and irritability.
THE RATIONALE OF THE USE OF CITICOLINE IN GLAUCOMA MANAGEMENT Due to its properties, citicoline has
been widely used in neurological
diseases like Parkinson’s disease
(PD)12,13, Alzheimer’s disease (AD)14,15
and brain ischemia16,17, being
able respectively to stimulate the
dopaminergic system, hinder the
deposition of beta-amyloid, and
to reduce infarct volume and brain
edema.
Glaucoma is a group of optic
neuropathies in which the death of
retinal ganglion cells (RGCs) leads
to an abnormal increase of the optic
nerve head (ONH) excavation and a
e i livelli di serotonina nella corteccia
cerebrale, nel corpo striato e
nell'ipotalamo6,7.
Uno degli altri importanti ruoli della
citicolina è quello di ridurre l'attività del
glutammato cerebrale aumentando
l'espressione del trasportatore di
tipo 2 degli aminoacidi eccitatori8,
contrastando il deposito della beta-
amieloide9 e aumentando il numero dei
precursori degli oligodendrociti come
mostrato in vivo e in vitro in un modello
murino di encefalomielite autoimmune
sperimentale e nel modello cuprizone
della demielinizzazione tossico-indotta10.
La citicolina può essere considerata
una molecola non tossica. Negli studi
preclinici, nessun animale è morto dopo
l'assunzione della dose orale massima.
Gli studi di tossicità sulla citicolina orale
non hanno mostrato effetti tossici se
somministrata a roditori e cani per
30 giorni o per 6 mesi. I parametri
ematochimici, istologici e urinari non
hanno subìto variazioni11.
In molte sperimentazioni cliniche non
sono stati rilevati eventi avversi gravi,
mentre sono stati segnalati, dopo pochi
giorni di trattamento, sporadici eventi
avversi non gravi, compresi disturbi
gastrointestinali, ansietà e irritabilità.
RAZIONALE DELL'USO DELLA CITICOLINA NELLA GESTIONE DELLA MALATTIA GLAUCOMATOSAGrazie alle sue proprietà, la citicolina è
stata ampiamente utilizzata nelle malattie
neurologiche come il morbo di Parkinson
(PD)12,13, il morbo di Alzheimer (AD)14,15 e
l'ischemia cerebrale16,17, poiché in grado
di stimolare il sistema dopaminergico, di
impedire il deposito della beta amiloide
e di ridurre il volume dell'infarto e
dell'edema cerebrale.
Il galucoma è un gruppo di neuropatie
ottiche nelle quali la morte delle cellule
24Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma
ganglionari retiniche (RGC) porta a un
aumento anormale dell'escavazione
della testa del nervo ottico (ONH) e a
un corrispondente danno permanente
del campo visivo18. Il glaucoma può
essere considerato una malattia
neurodegenerativa cerebrale, come
ha suggerito per primo Shumer et al19,
poiché mostra numerosi meccanismi di
morte cellulare comuni al PD, all'AD e alla
sclerosi laterale amiotrofica.
Nel 2006, è stata dimostrata la presenza
di modifiche degenerative a livello del
nucleo genicolato laterale (NGL) e della
corteccia visiva in casi di glaucoma
umano. La morte delle RGC è stata
associata all'atrofia e alla perdita dei
rispettivi neuroni obiettivo a livello
dell'NGL e lo spessore della corteccia
visiva si mostrava ridotto rispetto ai
controlli20. Tali risultati erano coerenti
con l'evidenza istologica precedente
derivante dagli studi sperimentali su
modelli animali.
Il principale fattore di rischio per lo
sviluppo del glaucoma è la pressione
intraoculare elevata (IOP) e diverse
sperimentazioni cliniche randomizzate
hanno mostrato che i pazienti con IOP
non trattata hanno maggiore probabilità
di sviluppare danni glaucomatosi rispetto
ai pazienti sottoposti a trattamento21-23.
Tuttavia, un corpo di evidenze suggerisce
che l'IOP non è l'unico fattore di
rischio coinvolto nella patogenesi
della malattia; infatti, se si considera
che un certo numero di soggetti
con IOP oltre i limiti statisticamente
considerati normali non svilupperà
mai la malattia, si può concludere che
l’IOP elevata non è sempre associata
al glaucoma24. Dall'altro lato, la terapia
ipotensiva da sola non è sempre
sufficiente a preservare la funzione
visiva, considerando che, in alcuni
casi, la malattia continua a progredire
nonostante una IOP ben controllata.
correspondent permanent impairment
of visual field18. Glaucoma can be
considered a brain neurodegenerative
disease as firstly suggested by Shumer
et al19 showing several common
mechanisms of cell death with PD, AD
and amyotrophic lateral sclerosis
In 2006, the presence of degenerative
changes at lateral geniculate
nucleus (LGN) and visual cortex in
a human glaucoma case has been
demonstrated. RGCs death was
associated with atrophy and loss of
their target neurons at the level of
LGN and visual cortex thickness was
reduced compared with controls20.
These results were in accordance with
previous histological evidence from
experimental animal model studies.
The main risk factor for developing
glaucoma is high intraocular pressure
(IOP) and several randomized clinical
trials have shown that untreated
patients with elevated IOP are more
likely to develop glaucomatous
damages than those receiving
treatment21-23. However, there is a body
of evidence that suggests IOP is not
the unique risk factor involved in the
pathogenesis of the disease. Infact,
elevated IOP is not always associated
with glaucoma considering that a
certain amount of subjects with an
IOP beyond normal statistical limits will
never develop the disease24. On the
other hand, hypotensive therapy alone
is not always sufficient in preserving
visual function, considering that in
some cases, despite a well-controlled
IOP the disease continue to progress.
THE ROLE OF NEUROPROTECTION AND EXPERIMENTAL STUDIES WITH CITICOLINEIn this scenario neuroprotection may
play a therapeutic role (alternative or
Year 3 ı Number 1 ı 2017 25
IL RUOLO DELLA NEUROPROTEZIONE E GLI STUDI SPERIMENTALI CON LA CITICOLINAIn questo scenario, la citicolina
può giocare un ruolo terapeutico
(alternativo o coadiuvante) nella malattia
glaucomatosa.
La neuroprotezione è, infatti, un
approccio terapeutico che mira
a prevenire, impedire, ritardare o
ridurre la morte delle cellule neuronali,
bersagliando direttamente i neuroni25.
I trattamenti ipotensivi utilizzati per
ridurre la IOP hanno lo scopo di
prevenire la morte delle RGC riducendo
l'insulto principale (neuroprotezione
indiretta) mentre gli agenti neuroprotettivi
puntano a influenzare le proprietà
biologiche dei neuroni direttamente
coinvolti nel processo di morte cellulare.
Tra le diverse molecole in grado di
interferire nelle diverse fasi della cascata
della morte delle RGC (antagonisti del
glutammato, estratto di ginkgo biloba,
fattori neurotrofici, bloccanti del canale
del calcio, antiossidanti, antagonisti
alfa 2 adrenergici, inibitori della sintesi
dell'ossido nitrico) la citicolina è stata
ampiamente studiata in studi clinici e
sperimentali.
Studi sperimentali in vivo e in vitro
hanno chiarito il ruolo protettivo della
citicolina sulle RGC26, il suo effetto
neuromodulatore27, il suo effetto
antiapoptotico nel meccanismo
della morte cellulare mitocondrio-
dipendente28, la sua capacità di
supportare la rigenerazione degli
assoni29 e di proteggere le RGC dalla
tossicità indotta dall'acido Kainico
(un analogo del glutammato)30 e
dall'iperglicemia31,32.
Sono stati condotti studi clinici che
hanno valutato, inizialmente, l'iniezione
intramuscolare della citicolina in pazienti
con glaucoma su diversi esiti.
adjuvant) in glaucoma.
Neuroprotection is infact a therapeutic
approach aimed to prevent, hamper,
delay or reduce neuronal cell death by
directly targeting neurons25.
The hypotensive treatments used
to lower IOP prevents RGCs death
by reducing primary insult (indirect
neuroprotection), while neuroprotective
agents aim to influence the biological
properties of the neurons that are
directly involved in cell death pathway.
Among different molecules able to
interfere in different steps of RGC
death cascade (glutamate antagonists,
ginkgo biloba extract, neurotrophic
factors, calcium channel blockers,
antioxidants, alpha2 adrenergic
agonists, nitric oxide synthase
inhibitors) citicoline has been fully
studied in experimental and clinical
studies.
In vivo and in vitro experimental
studies have elucidated the protective
role of citicoline on RGCs26,
its neuromodulator effect27, its
antiapoptotic effect in mitochondria-
dependent cell death mechanism28,
its ability in supporting axon
regeneration29 and in protecting RGCs
against toxicity induced by Kainic
acid (an analog of glutamate)30 and
hyperglycemia31,32.
Clinical studies have been conducted
evaluating initially the intramuscular
injection of citicoline in glaucoma
patients on different otucomes.
EVIDENCES FROM CLINICAL STUDIES ON CITICOLINE IN GLAUCOMAIntramuscolar injectionThe first study by Pecori Giraldi et al
found an improvement of visual field in
75% of the 34 examined eyes, based
on the reduction in the scotomatous
area (computerized central perimetry)
Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa
26Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma
and mean defect33. Furthermore, in
another prospective study from the
same authors lasting 10 years, visual
field progression evaluated by an
increase of the non-perception area
>500 mm2 was not found in glaucoma
patients treated with citicoline34.
To better understand which structures
of the visual system may selectively
participate in the improvement of
damaged visual field, Parisi et al
evaluated the effect of citicoline
on retinal function and on cortical
responses in patients with glaucoma
using electrofunctional tests (Visual
Evoked Potential, VEP and Pattern
Electroretinogram, PERG)35. Forty
patients with early to moderate
glaucoma and well-controlled IOP
were randomly divided into two age-
matched groups: 25 were treated with
citicoline plus hypotensive treatment
(GC) and 15 were treated with placebo
(GP) plus hypotensive treatment.
A daily intramuscular dose of 1 g
citicoline or placebo was prescribed
for 60 days followed by 120 days of
washout. Treatment with citicoline
induced a significant improvement
of VEP and PERG parameters that
was treatment-dependent. In a eight-
year following study with the same
schedule-treatment, the same group
of authors wanted to evaluate the
long-term effect of citicoline treatment,
assessing the differences observed
at the end of each period of follow
up in comparison with baseline
conditions36. The additional periods
of citicoline treatment in GC patients
during the subsequent months induced
a greater improvement of VEP and
PERG parameters as compared with
pre-treatment conditions, and when
compared to GP patients. Furthermore,
at the end of the follow up an increase
in visual field mean deviation (MD)
EVIDENZE PROVENIENTI DA STUDI CLINICI SULLA CITICOLINA NELLA MALATTIA GLAUCOMATOSAIniezione intramuscolareIl primo studio di Pecori Giraldi et al ha
rilevato un miglioramento del campo
visivo nel 75% dei 34 occhi esaminati,
basato sulla riduzione dell'area
scotomatosa (perimetria centrale
computerizzata) e del difetto medio33.
Inoltre, in un altro studio prospettico
degli stessi autori durato 10 anni,
la progressione del campo visivo,
valutata da un aumento dell'area di
non percezione >500 mm2, non è stata
riscontrata in pazienti con glaucoma
trattati con citicolina34.
Per comprendere meglio quali strutture
del sistema visivo possono partecipare
selettivamente al miglioramento del
campo visivo danneggiato, Parisi et al
hanno valutato l'effetto della citicolina
sulla funzione retinale e sulle risposte
corticali in pazienti con glaucoma,
utilizzando test elettrofunzionali (Visual
Evoked Potential, VEP e Pattern
Electroretinogram, PERG)35. Quaranta
pazienti con glaucoma da precoce a
moderato e con IOP ben controllata
sono stati randomicamente divisi in due
gruppi per età: 25 sono stati trattati
con citicolina più trattamento ipotensivo
(GC) e 15 sono stati trattati con placebo
(GP) più trattamento ipotensivo. È stata
prescritta una dose intramuscolare di
citicolina o di placebo da 1 g per 60
giorni seguita da un periodo di washout
di 120 giorni. Il trattamento con citicolina
ha indotto un miglioramento significativo
dei parametri VEP e PERG, dipendenti
dal trattamento. Nel seguente studio di
otto anni con lo stesso programma di
trattamento, lo stesso gruppo di autori
ha valutato l'effetto a lungo termine del
trattamento con citicolina, analizzando le
differenze osservate alla fine di ciascun
Year 3 ı Number 1 ı 2017 27
periodo di follow-up in confronto alle
condizioni al basale36.
I periodi supplementari di trattamento
con citicolina nei pazienti GC durante
i mesi successivi hanno indotto un
miglioramento maggiore dei parametri
VEP e PERG rispetto alle condizioni di
pretrattamento e rispetto ai pazienti GP.
Inoltre, alla fine del periodo di follow-up
è stato osservato un aumento della
deviazione media (MD) del campo visivo
rispetto ai valori basali in tutti i pazienti
GC. Tale aumento era correlato in modo
significativo ai risultati elettrofunzionali.
I primi risultati sulla somministrazione
orale di citicolina sono stati ottenuti
nel 2003 da Rejadak et al37. Undici
pazienti con glaucoma sono stati
trattati con compresse di citicolina,
ognuna contenente 0,5 g di principio
attivo. Dopo la prima registrazione
dei valori VEP, ai pazienti sono state
fornite 28 compresse di citicolina (una
compressa ogni 12 h per 14 giorni).
Dopo una pausa di due settimane, i
pazienti hanno ricevuto una seconda
fornitura di 28 compresse di citicolina.
Due settimane dopo la fine del secondo
ciclo di trattamento di due settimane,
sono state eseguite, per la seconda
volta, le misurazioni VEP. È stata
riscontrata una significativa correlazione
positiva tra i valori di latenza VEP P100
pretrattamento e la diminuzione della
latenza osservata dopo il trattamento.
Somministrazione oraleNel 2008, Parisi et al hanno studiato
l'effetto della sospensione orale (1600
mg/die) o intramuscolare (1 g/die)
della citicolina sulla funzione e sulla
conduzione dei percorsi visivi dei
pazienti con glaucoma e con difetti
visivi moderati38. Venti pazienti in terapia
ipotensiva sono stati divisi in 3 gruppi:
il gruppo 1 non ha assunto citicolina, il
gruppo 2 ha assunto citicolina per via
when compared to baseline values was
also observed in all GC patients.
This increase was significantly related
to electrofunctional results.
First results on citicoline oral
administration were obtained in 2003
from Rejadak et al37. Eleven glaucoma
patients were treated with citicoline
tablets, each containing 0.5 g of the
active ingredient. After the first VEP
recording, the patients were supplied
with 28 citicoline tablets (one tablet
every 12 h for 14 days). After a two-
week break, they were supplied with a
second set of 28 citicoline tablets.
The second VEP measurement was
taken two weeks after the end of the
second two-week treatment course.
There was a significant positive
correlation between the pretreatment
VEP P100 latency values and the
decrease of latency observed following
treatment.
Oral administrationIn 2008 Parisi et al studied the effect
of oral suspension (1600 mg/die)
or intramuscular (1 g/die) citicoline
on visual pathways function and
conduction of glaucoma patients with
moderate visual defects38. Twenty
patients under hypotensive therapy
were divided in 3 groups: Group 1
did not take citicoline, Group 2 took
intramuscolar citicoline and Group
3 took oral citicoline. Citicoline was
administered for two months, followed
by four months of washout. The same
scheme was repeated for two times.
Electrofunctional tests revealed
improvement of retinal function
and neural conduction along
visual pathways after both oral and
intramuscular treatment with citicoline.
In 2013, Ottobelli et al reported results
from an Italian multicentric study on
the effect of citicoline oral solution
Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa
28Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma
on the rate of progression of visual
field in patients with progressive
glaucoma39. Forty-one patients with
a disease progression of at least -1
dB/year at MD for at least three years
before entering the study despite
controlled IOP completed the study.
They received citicoline oral solution for
two years (one vial, 500 mg per day for
a period of four months and stopped
for two months) and were followed
up with four visual field tests per year
for two years. As shown in Figure 1,
from the first cycle of treatment with
citicoline, the mean rate of progression
significantly reduced to -0.15±0.3 dB/
year at the end of the study (p=0.01)
Furthermore, IOP was approximately
1 mmHg lower during the follow up as
compared to baseline, and patients
with IOP higher than 15 mmHg had
faster rate of progression (-0.25 dB/
year) than patients with IOP lower than
15 mmHg (-0.05 dB/year). Citicoline
and mean IOP were the only variables
that were significantly associated with
MD changes. This study confirmed
the lack of side effects associated with
citicoline even administered as oral
intramuscolare e il gruppo 3 ha assunto
citicolina per via orale. La citicolina è stata
somministrata per due mesi, seguita da
quattro mesi di washout.
Lo stesso schema è stato ripetuto per
due volte.
I test elettrofunzionali hanno rilevato un
miglioramento della funzione retinica
e della conduzione neuronale lungo i
percorsi visivi sia dopo il trattamento
orale con citicolina sia dopo il trattamento
intramuscolare con la stessa.
Nel 2013, Ottobelli et al hanno riportato
i risultati di uno studio multicentrico
italiano sull'effetto della soluzione orale di
citicolina sulla percentuale di progressione
del campo visivo in pazienti con glaucoma
progressivo39. Quarantuno pazienti con
progressione della malattia di almeno
-1 dB/anno alla MD per almeno tre anni
prima di entrare nello studio, nonostante
l'IOP controllata, hanno completato
lo studio. I pazienti hanno ricevuto la
soluzione orale di citicolina per due anni
(un flaconcino, da 500 mg al giorno
per un periodo di quattro mesi con
interruzione di due mesi); sono stati poi
sottoposti a follow-up con quattro test del
campo visivo all'anno per due anni. Come
Fig. 1 Reduced rate
of progression
of progressing
glaucoma patients
after treatment with
citicoline
Riduzione della
percentuale media
della progressione del
glaucoma in pazienti
con glaucoma in
progressione dopo
il trattamento con
citicolina
1Fig.
Time (years)
RoP. -1.1db/years-10
-1 2-B 1 2
-9
-8
-7
-6
-5
RoP. -0.15db/years
Citicoline
MD(db)
Year 3 ı Number 1 ı 2017 29
solution. It is important to highlight
that this study demonstrates that the
oral solution has the same therapeutic
efficacy compared to the intravenous
and intramuscolar administration40,41
thanks to its high bioavability, evaluated
to be more than 98% (Fig. 2).
Citicoline eye dropsRecently, citicoline was also made
available as eye solution. The
results from an experimental study
demonstrated that the molecule
is traceable in the vitreous when
administered topically in solution with
low percentage of benzalkonium
chloride and hyaluronic acid42.
In this study the right eyes of five CD1
mice were treated with two drops per
day for three days of citicoline 1% and
2%. At the end of the treatment, the
vitreous was analyzed using liquid
chromatography and spectrometry
mass (LC-MS/MS). Citicoline was
detected in the vitreous and systemic
absorption was also noted when the
higher concentration was used (2%).
The second phase of this study was
clinical, in order to determine if topical
mostrato nella figura 1, dal primo ciclo di
trattamento con citicolina, la percentuale
media della progressione si è ridotta
significativamente a -0,15±0,3 dB/anno
alla fine dello studio (p=0.01).
Inoltre, l'IOP era inferiore di circa
1 mmHg durante il follow-up rispetto al
basale e i pazienti con IOP superiore a
15 mmHg mostravano una percentuale
di progressione più rapida (-0,25 dB/
anno) rispetto ai pazienti con IOP inferiore
a 15 mmHg (-0,05 dB/anno). La citicolina
e la IOP media erano le uniche variabili
significativamente associate alle modifiche
della MD. Questo studio ha confermato la
mancanza di effetti collaterali associati alla
citicolina anche se somministrata come
soluzione orale. È importante sottolineare
come questo studio dimostri che la
soluzione orale di citicolina abbia lo stesso
effetto terapeutico della somministrazione
endovenosa e intramuscolare40,41 grazie
alla sua elevata biodisponibilità, valutata in
più del 98% (Fig 2).
Gocce oculari di citicolinaDi recente, la citicolina è stata resa
disponibile anche come soluzione
oculare. I risultati provenienti da uno
Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa
2Fig.
Fig. 2Graph shows the
bioavailability of the
intravenous administrations
and the oral solution
administration41
Il grafico mostra la
biodisponibilità delle
somministrazioni
endovenose e delle
somministrazioni della
soluzione orale41
% R
ad
ioa
cti
vit
y i
n p
lasm
a%
di r
adio
attiv
ità n
el p
lasm
a
Hours after administrationOre dalla somministrazione
IntravenousEndovenosa
Oral solutionSoluzione orale
0
1
2
3
4
5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
30Current evidences about the role of Cytidine 5’-Diphoshocholine (citicoline) in glaucoma
citicoline is able to delay glaucoma
progression, considering visual
field indices and electrofunctional
tests. Sixteen patients were treated
with citicoline eye drops plus ocular
hypotensive therapy for two months
and one month of washout while
18 patients were treated only with
ocular hypotensive treatment for three
months. RGC function improved up to
30 days after the washout as shown
by PERG parameters while VEP and
retino-cortical time improvement
regressed after 30 days of washout42.
Additional results on the effect of
citicoline eye drops were reported
by Parisi et al from a prospective,
randomized study43.
One group of patients was treated with
topical citicoline 3 drops/day in addition
to the topical hypotensive treatment
with beta-blockers for four months
followed by a two-month washout
period. The other group of patients
was treated only with beta-blocker
monotherapy for the whole study
(six months). The electrophysiological
examination was performed at the
baseline and after four and six month
of follow-up and the results confirmed
that after treatment with citicoline
eye drops a significant improvement
in PERG and VEP parameters was
recorded. After washout PERG and
VEP values were similar to baseline
levels, while patients treated exclusively
with beta-blocker did not show
significant changes of PERG and VEP
values during the
whole follow-up.
CONCLUSIONIn glaucoma management, the
neuroprotection staircase has three
main steps: to protect still undamaged
axons and ganglion cells, to rescue
minimally damaged axons and
studio sperimentale hanno dimostrato
che la molecola è tracciabile nel vitreo
se somministrata per via topica in una
soluzione con bassa percentuale di
benzalconio cloruro e acido ialuronico42.
In questo studio, l'occhio destro di 5
topi CD1 è stato trattato con due gocce
al giorno di citicolina all'1% e al 2% per
tre giorni. Alla fine del trattamento, il
vitreo è stato analizzato utilizzando la
cromatografia liquida e la spettrometria
di massa (LC-MS/MS). La citicolina è
stata rilevata nel vitreo ed è stato anche
osservato l'assorbimento sistemico con
l'uso di concentrazioni maggiori (2%).
La seconda fase di questo studio era
la fase clinica volta a stabilire se l'uso
topico della citicolina sia in grado di
ritardare la progressione del glaucoma
considerando gli indici del campo visivo
e i test elettrofunzionali. Sedici pazienti
sono stati trattati con gocce oculari di
citicolina più terapia ipotensiva oculare
per due mesi con un mese di washout,
mentre diciotto pazienti sono stati trattati
solo con terapia ipotensiva per tre mesi.
La funzione delle RGC risultava migliorata
fino a 30 giorni dopo il washout come
dimostrato dai parametri PERG, mentre
i parametri VEP e il miglioramento del
tempo retino-corticale sono regrediti
dopo 30 giorni di washout42.
Ulteriori risultati sull'effetto delle gocce
oculari di citicolina sono stati riportati
da Parisi et al in uno studio prospettico
randomizzato43.
Un gruppo di pazienti è stato trattato
con 3 gocce/die di citicolina topica
più terapia ipotensiva topica con beta-
bloccanti per quattro mesi seguiti da
un periodo di washout di due mesi.
L'altro gruppo di pazienti è stato
trattato soltanto con i beta-bloccanti
in monoterapia per tutto lo studio (sei
mesi). L'esame elettrofisiologico è stato
eseguito al basale e dopo quattro e
sei mesi di follow-up; i risultati hanno
Year 3 ı Number 1 ı 2017 31
ganglion cells and to regenerate
damaged axons and ganglion cells.
Evidences show that citicoline may act
in the second step. In particular, it may
act in the window between dysfunction
and death of RGC inducing an increase
of retinal elements functioning (known
as neuroenhancement). Despite
the studies reported differ in study
population, outcome measures and
schedules of treatment, they are
all consistent in indicating that the
use of citicoline is associated with
positive effects on the visual function.
Furthermore, all the studies mentioned
have not reported any adverse effects
among patients enrolled confirming
that this molecule is safe and can be
used for long-term treatment.
In the near future, randomized clinical
trials with large population and
outcomes related also to morphological
parameters measured by means of
optical coherence tomography are
needed. Patients’ quality of life should
also be investigated to obtain a dose-
response relation and to increase the
chances of therapeutic success.
confermato che dopo il trattamento
con le gocce oculari di citicolina è stato
rilevato un miglioramento significativo dei
parametri PERG e VEP. Dopo il washout,
i parametri PERG e VEP erano simili ai
livelli del basale, mentre i pazienti trattati
esclusivamente con beta-bloccanti non
hanno mostrato variazioni significative dei
valori PERG e VEP per l'intero follow-up.
CONCLUSIONINella gestione della malattia
glaucomatosa, la neuroprotezione si
basa su tre fasi: proteggere gli assoni
e le cellule ganglionari ancora integri,
salvare gli assoni e le cellule ganglionari
con danno minore e rigenerare gli assoni
e le cellule ganglionari danneggiati.
Evidenze scientifiche mostrano che
la citicolina può agire nella seconda
fase. In particolare, può agire nella
finestra compresa tra la disfunzione
e la morte delle RGC, comportando
anche un aumento della funzionalità
degli elementi retinali (noto come
neuropotenziamento). Sebbene gli studi
riportati differiscano nella popolazione
studiata, nelle misure di esito e nei
programmi di trattamento, tali studi sono
tutti concordi nell'indicare che l'uso della
citicolina sia associato a effetti positivi
sulla funzione visiva. Inoltre, tutti gli studi
citati non hanno riferito effetti avversi
tra i pazienti arruolati confermando
la sicurezza della molecola che può,
così, essere utilizzata per trattamenti
a lungo termine. Nel prossimo futuro,
sono necessarie sperimentazioni
cliniche randomizzate su un'ampia fetta
di popolazione e con esiti associati ai
parametri morfologici misurati tramite la
tomografia a coerenza ottica. Anche la
qualità di vita dei pazienti deve essere
studiata al fine di ottenere dati sulla
relazione dose-risposta e con l'intento
di aumentare le possibilità di successo
terapeutico.
Evidenze scientifiche attuali sul ruolo della Citidina 5’-Difosfocolina (citicolina) nella malattia glaucomatosa
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