CASE REPORT SESSIONMENINGIOMA

Pembimbing:Ahmad Faried, dr., Sp.BS, PhD

Disusun oleh:Adi Mulyono GondopurwantoAri Sri WulandariFitta Putri AndryanKurniadi YusufRany Monica Raja Gukguk

DEPARTEMEN BEDAH SARAFFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARANRUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKINBANDUNG2015LAPORAN KASUSNama: Ny. Maemunah Usia: 48 tahunNo. RM: 15060600 DK/: SOL supratentorial at right frontotemporoparietal due to suspect convexity meningiomaANAMNESISKeluhan Utama: Nyeri KepalaKurang lebih 6 bulan sebelum masuk rumah sakit, pasien mengeluhkan nyeri kepala yang hilang timbul, nyeri berkurang bila diberikan analgesik dan selama 2 bulan terakhir, nyeri kepala dirasakan semakin memberat. Karena keluhannya, pasien dibawa ke RS Al-Ihsan dan dilakukan pemeriksaan CT-Scan lalu dirujuk ke Poliklinik Bedah Saraf RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung.PEMERIKSAAN FISISStatus GeneralisKeadaan Umum: Compos Mentis, tampak sakit ringanTanda Vital: T: 120/80 mmHgN: 80 kali/ menitR: 18 kali/menit S: 37CHead-to-toe: dalam batas normal

Status LokalisTidak dapat diperiksa

Status NeurologisGCS: 15, nuchal rigidity (-)Pupil: simetris, RLO 3/3 mm, refleks cahaya: +/+Visus RLO: >6/60 Funduscopy: RLO: batas tegasGerakan mata: segala arahSaraf kranial lainnya: dalam batas normalMotorik: paresis (-)Sensorik: dalam batas normalRefleks fisiologis: +/+Refleks patologis: -/-

PEMERIKSAAN PENUNJANGCT-Scan Kepala dengan Kontras di RS Al-Ihsan (7 April 2015)

CT-Scan Kepala dengan Kontras di Klinik Harapan Sehat (29 April 2015) Isodens mass at right frontotemporoparietal that enhanced homogenously with contrast Midline shift > 5 mm to the right Peritumoral edema (+)

TEMUAN OPERASI

MENINGIOMA

2.1 DEFINISIMeningioma adalah tumor yang berasal dari meninges yang berfungsi sebagai membran pelindung yang menutupi otak. Meningioma berasal dari sel induk arachnoid yang terletak di lapisan arachnoid yang menutupi permukaan dari otak yang dapat terjadi intrakranial atau antara saluran spinal. Tumbuhnya meningioma kebanyakan di tempat ditemukan banyak vili arachnoid. Dari observasi yang dilakukan Mallary (1920) dan didukung Penifield (1923) didapatkan suatu konsep bahwa sel yang membentuk tumor ini ialah fibroblast sehingga mereka menyebutnya arachnoid fibroblast atau meningeal fibroblast. Meningioma berasal dari leptomening yang biasanya berkembang jinak. Chusing, 1922 menamakannya meningioma karena tumor ini yang berdekatan dengan meningen.Ahli patologi pada umumnya lebih menyukai label histology dari pada label anatomi untuk suatu tumor. Namun istilah meningioma yang diajukan Cushing (1922) ternyata dapat diterima dan didukung oleh Bailey dan Bucy (1931).Orville Bailey (1940) mengemukakan bahwa sel-sel arachnoid berasal dari neural crest, sel-sel arachnoid disebut Cap cells; pendapat ini didukung Harstadius (1950), bermula dari unsure ectoderm. Zuich tetap menggolongkan meningioma ke dalam tumor mesodermal.

Gambar 2.1. lokasi meningioma.

II. EPIDEMIOLOGIMeningioma merupakan neoplasma intrakranial nomor 2 dalam urutan frekuensinya yaitu mencapai angka 20% dan 12 % dari semua tumor medulla spinalis. Meningioma biasanya jinak, tetapi dapat kambuh setelah diangkat. Tumor ini lebih sering ditemukan pada wanita dan biasanya muncul pada usia 50-60 tahun, tetapi tidak tertutup kemungkinan muncul pada masa kanak-kanak atau pada usia yang lebih lanjut, dan memperlihatkan kecenderungan untuk ditemukan pada beberapa anggota di satu keluarga. Paling banyak meningioma tergolong jinak (benign) dan 10 % malignan. Perbandingan antara wanita dan laki-laki adalah 3 : 2 , namun ada pula sumber yang menyebutkan 7 : 2. 2Tempat predileksi di ruang kranium supratentorial ialah daerah parasagital yang terletak di krista sphenoid, parasellar, dan baso-frontal biasanya gepeng atau kecil bundar. Bilamana meningioma terletak infratentorial, kebanyakan didapati di samping medial os petrosum di dekat sudut serebelopontin. Meningioma spinalis mempunyai kecenderungan untuk memilih tempat di bagian T.4 sampai T.8. Meningioma yang bulat sering menimbulkan penipisan pada tulang tengkorak sedangkan yang gepeng justru menimbulkan hyperostosis. 3

Tabel 1. Tumor Otak yang berasal dari saraf.2Meningioma dapat tumbuh di mana saja di sepanjang meningen dan dapat menimbulkan manifestasi klinis yang sangat bervariasi sesuai dengan bagian otak yang terganggu. Sekitar 40% meningioma berlokasi di lobus frontalis dan 20% menimbulkan gejala sindroma lobus frontalis. Sindroma lobus frontalis sendiri merupakan gejala ketidakmampuan mengatur perilaku seperti impulsif, apati, disorganisasi, defisit memori dan atensi, disfungsi eksekutif, dan ketidakmampuan mengatur mood. 32.2. ANATOMI MENINGENMeningea adalah suatu selaput jaringan ikat yang membungkus enchepalon dan medulla spinalis. Terdiri dari duramater, arachnoid dan piamater, yang letaknya berurutan dari superfisial ke profunda. Bersama-sama arachnoid dan piamater disebut leptomening.Duramater terdiri dari jaringan fibrous yang kuat, berwarna putih, terdiri dari lamina meningialis dan lamina endostealis. Pada medulla spinalis lamina endostealis melekat erat pada dinding canalis vertebralis, menjadi endosteum (=periosteum), sehingga di antara lamina meningialis dan lamina endostealis terdapat spatium extradualis (spatium epiduralis) yang berisi jaringan ikat longgar, lemak dan pleksus venosus. Antara duramater dan arachnoid terdapat spatium subdurale yang berisi cairan lymphe. Pada enchepalon lamina endostealis melekat erat pada permukaan interior cranium, terutama pada sutura, basis crania dan tepi foramen occipital magnum. Lamina meningialis mempunyai permukaan yang licin dan dilapisi oleh suatu lapisan sel, dan membentuk empat buah septa, yaitu :1. Falx cerebri2. Tentorium cerebelli3. Falx cerebelli4. Diaphragma sellae

Gambar 2.2.1 : Lapisan Meningen

Gambar 2.2.3 : Kavitas Kranium

Arachnoid bersama-sama dengan piamater disebut leptomeninges. Kedua lapisan ini dihubungkan satu sama lain oleh trabekula arachnoidae. Arachnoid adalah suatu selubung tipis, membentuk spatium subdurale dengan duramater. Antara arachnoid dan piamater terdapat spatium subarachnoideum yang berisi liquor cerebrospinalis. Arachnoid yang membungkus basis serebri berbentuk tebal sedangkan yang membungkus facies superior cerebri tipis dan transparan. Arachnoid membentuk tonjolan-tonjolan kecil disebut granulation arachnoidea, masuk kedalam sinus venosus, terutama sinus sagitalis superior.Lapisan disebelah profunda meluas ke dalam gyrus cerebri dan diantara folia cerebri, membentuk tela choridea venticuli. Dibentuk oleh serabut-serabut reticularis dan elastic, ditutupi oleh pembuluhpembuluh darah cerebral. Piamater terdiri dari lapisan sel mesodermal tipis seperti endothelium. Berlawanan dengan arachnoid, membrane ini menutupi semua permukaan otak dan medulla spinalis.

Gambar 2.2.4 : kulit kepala, kalvaria dan meningen2.3. EPIDEMIOLOGIMeningioma dapat dijumpai pada semua umur, namun paling banyak dijumpai pada usia pertengahan. Meningioma dapat terjadi pada semua usia namun jarang didapatkan pada bayi dan anak-anak.Angka tertinggi penderita meningioma adalah pada usia 50-60 tahun. 2.4. ETIOLOGIFaktor-faktor terpenting sebagai penyebab meningioma adalah trauma, kehamilan, dan virus. Pada penyelidikan dilaporkan 1/3 dari meningioma mengalami trauma. Pada beberapa kasus ada hubungan langsung antara tempat terjadinya trauma dengan tempat timbulnya tumor. Sehingga disimpulkan bahwa penyebab timbulnya meningioma adalah trauma. Beberapa penyelidikan berpendapat hanya sedikit bukti yang menunjukkan adanya hubungan antara meningioma dengan trauma.

Dilaporkan juga bahwa meningioma ini sering pada akhir kehamilan, mungkin hal ini dapat dijelaskan atas dasar adanya hidrasi otak yang meningkat pada saat itu.Teori lain menyatakan bahwa virus dapat juga sebagai penyebabnya. Pada penyelidikan dengan light microscope ditemukan virus like inclusion bodies dalam nuclei dari meningioma. Tetapi penyelidikan ini kemudian dibantah bahwa pemeriksaan electron microscope inclusion bodies ini adalah proyeksi cytoplasma yang berada dalam omogeny inti. Pada sisi lain, radiasi juga merupakan penyebab yang berperan. Pasien yang mendapatkan radiasi dosis kecil untuk linea kapitis dapat berkembang menjadi meningioma. Radiasi kepala dengan dosis yang besar, dapat menimbulkan meningioma dalam waktu singkat. Umumnya abnormalitas kromosom juga menjadi penyebab.

2.5. FAKTOR RESIKO

HormonMelihat dari dominannya insidensi meningioma pada wanita omogenyi pria, adanya ekspresi hormone pada beberapa tumor tertentu, kemungkinan adanya hubungan dengan kanker payudara dan laporan perubahan ukuran tumor saat kehamilan, siklus menstruarsi, dan menopause; beberapa peneleti menyatakan adanya hubungan antara hormone sebagai omoge risiko meningioma.Pada sebuah penelitian telah meneliti mengenai hubungan antarapemakaian kontrasepsi oral dan terapi pengganti hormone pada wanita pre-menopause dan post-menopause untuk melihat risiko kemungkinan meningioma secara umum data-data tidak memperlihatkan bukti yang kuat bahwa kontrasepsioral sebagai omoge risiko meningioma namun sebaliknya pemakaian terapipengganti hormone mengindikasikan kemungkinan hubungan sebagai omogerisiko. Wigertz dan kawan-kawan menemukan bahwa terdapat peningkatan signifikan risiko meningioma pada wanita post-menopause di Swedia yang pernah menggunakan terapi pengganti hormone (OR [95%CI] 1.7 [1.0-2.8]), hasil ini mengkonfirmasi penemuan Jhawar dan kawan-kawan dalam penelitian Nurse health study. Perlu diperhatikan bahwa tidak semua penelitian menunjukkan hubungan antara pemakaian terapi pengganti hormone dengan meningioma.Genetik Sebagian besar meningioma merupakan tumor sporadic; pasien dengan lesi sporadic tidak memiliki riwayat tumor otak pada keluarganya. Sindrom omogenyang diketahui menjadi omoge risiko pertumbuhan meningioma hanya sedikit danjarang. Meningioma dapat ditemukan pada pasien dengan NF2, sebuah kelainan autosom dominan yang disebabkan oleh mutasi pada gen NF2 di 22q12; kelainan ini memiliki insidensi 1 per 30.000 40.000 di Amerika Serikat. Namun demikian, terdapat kemungkinan banyak gen disamping NF2 yang terlibat dalam meningioma familial. Dilaporkan meningioma pada keluarga-keluarga di Swedia tanpa ditemukan adanya gen NF2, terdapat hubungan signifikan antara diagnosis meningioma dengan riwayat meningioma pada orang tua ([95% CI] 3.06 [1.844.79]). Penelitian cohort tinea capitis, pasien meningioma yang sebelumnya mendapat radiasi pengion lebih banyak insidensinya pada pasien yang memiliki orang tua dengan riwayat pajanan radiasi pengion; hal ini menggambarkan kerentanan omogen. Selain itu, sekitar 50% pasien meningioma sporadic juga memiliki mutasi pada gen NF2 atau mutasi gen lain yang melibatkan lengan kromosom 22q12.

2.6. PATOFISIOLOGISeperti banyak kasus neoplasma lainnya, masih banyak hal yang belum diketahui dari meningioma. Tumor otak yang yang tergolong jinak ini secara histopatologis berasal dari sel pembungkus arakhnoid (arakhnoid cap cells) yang mengalami granulasi dan perubahan bentuk. Patofisiologi terjadinya meningioma sampai saat ini masih belum jelas. Kaskade eikosanoid diduga memainkan peranan dalam tumorogenesis dan perkembangan edema peritumoral.Tumor otak menyebabkan gangguan neurologik progresif. Gangguan neurologik pada tumor otak biasanya dianggap disebabkan oleh dua faktor : gangguan fokal disebabkan oleh tumor dan kenaikan tekanan intracranial.Gangguan fokal terjadi apabila terdapat penekanan pada jaringan otak, dan infiltrasi atau invasi langsung pada parenkim otak dengan kerusakan jaringan neuron.Perubahan suplai darah akibat tekanan yang ditimbulkan tumor yang bertumbuh menyebabkan nekrosis jaringan otak. Gangguan suplai darah arteri pada umumnya bermanifestasi sebagai kehilangan fungsi secara akut dan mungkin dapat dikacaukan dengan gangguan serebrovaskuler primer.Serangan kejang sebagai gejala perunahan kepekaan neuron dihubungkan dengan kompesi invasi dan perubahan suplai darah ke jaringan otak. Bebrapa tumor membentuk kista yang juga menekan parenkim otak sekitarnya sehingga memperberat ganggguan neurologist fokal.Peningkatan tekanan intrakranial dapat diakibatkan oleh beberapa faktor : bertambahnya massa dalam tengkorak, terbentuknya edema sekitar tumor, dan perubahan sirkulasi cairan serebrospinal.Beberapa tumor dapat menyebabkan perdarahan. Obstruksi vena dan edema yang disebabkan oleh kerusakan sawar darah otak, semuanya menimbulkan kenaikan volume intracranial dan meningkatkan tekanan intracranial. Obstruksi sirkulasi cairan serebrospinal dari ventrikel lateral ke ruangan subaraknoid menimbulkan hidrosefalus. Peningkatan tekanan intracranial akan membahayakan jiwa. Mekanisme kompensasi memerlukan waktu lama untuk menjadi efektif dan oleh karena itu tak berguna apabila tekanan intrakranial timbul cepat.Mekanisme kompensasi ini antara lain bekerja menurunkan volume darah intracranial, volume cairan serebrospinal, kandungan cairan intrasel dan mengurangi sel-sel parenkim, kenaikan tekanan yang tidak diobati mengakibatkan herniasi unkus atau serebelum yang timbul bilagirus medialis lobus temporalis bergeser ke inferior melalui insisura tentorial oleh massa dalam hemisfer otak. Herniasi menekan mesensenfalon, menyebabkan hilangnya kesadaran dan menekan saraf otak ketiga. Kompresi medula oblogata dan henti pernafasan terjadi dengan cepat. Perubahan fisiologi lain terjadi akibat peningkatan intracranial yang cepat adalah bradikardia progresif, hipertensi sistemik (pelebaran tekanan nadi), dan gangguan pernafasan.

2.7. GAMBARAN HISTOPATOLOGIMeningioma banyak ditemukan di parasagital, selanjutnya di daerah permukaan konveks lateral dan falx cerebri. Di kanalis spinalis meningioma lebih sering menempati region torakal. Pertumbuhan tumor ini mengakibatkan tekanan hebat pada jaringan sekitarnya, namun jarang menyebuk ke jaringan otak. Kadang-kadang ditemukan focus-fokus kalsifikasi kecil-kecil yang berasal dari psammona bodies, bahkan dapat ditemukan pembentukan jaringan tulang yang baru.Secara histologist, meningioma biasanya berbentuk globuler dan meliputi dura secara luas. Pada permukaan potongan, tampak pucat translusen atau merah kecoklatan omogeny serta dapat seperti berpasir. Dikatakan atipikal jika ditemukan proses mitosis pada 4 sel per lapangan pandang electron atau terdapat peningkatan selularitas, rasio small cell dan nuclei sitoplasma yang tinggi, uninterrupted patternless dan sheel-like growth. Sedangkan pada anaplastik akan ditemukan peningkatan jumlah mitosis sel, nuclear pleomorphism, abnormalitas pola pertumbuhan meningioma dan infiltrasi serebral. Imunohistokimia adanya epithelial membrane antigen (EMA) yang positif. Stain negative untuk anti-Leu 7 antibodi (positif pada Schwannomas) dan glial fibrillary acidid protein (GFAP).

gammbar 2.7. :gambaran histopatologi meningioma.

2.8. KLASIFIKASIKlasifikasi menurut Kernohan dan Sayre, yaitu:1. Meningioma meningiotheliomatosa (syncytial, endothclimatous).2. Meningioma fibroblastic3. Meningioma angioblastikYang terakhir ada yang menggolongkan sebagai haemangioperisitoma tipe transisional atau tipe campuran digolongkan ke dalam kelompok meningioma meningiotheliomatosa.Meningioma meningotheliomatosaTerdiri atas sel-sel uniform, berinti bulat atau oval, mengandung satu atau dua nuklcoii nyata, sedangkan membrane sel tidak jelas, sebagian dari kelompok-kelompok sel tersebut tersusun dalam lobules-lobulus membentuk massa yang solid. Jaringan ikat pada batas-batas lobules. Whorls dan psammona bodies juga merupakan gambaran khas tumor ini.Meningioma fibroblasticTerdiri atas sel-sel yang pipih yang membentuk berkas-berkas yang saling beranyaman, kadang-kadang dengan bagian-bagian menyerupai struktur palisade. Sel-sel tersebut mirip dengan fibroblast, namun inti sel identik dengan inti sel meningioma meningiomatosa. Adanya serabut retikulin yang berlebihan dan serabut kolagen yang menjadi pemisah antara sel pada meningioma tipe ini, merupakan tanda yang khas.Meningioma angioblastikTerdiri atas sel-sel yang tersusun padat, batas-batas sitoplasma tidak jelas, inti sel tersusun rapat. Sel-sel tersebut umunya menempel pada dinding kapiler, namun kapiler-kapiler tersebut sebagian mengalami dilatasi, sebagian lagi kompresi, sehingga sukar untuk di identifikasi. Bailey dkk. (1928) beranggapan bahwa sel-sel tumor ini berasal dari elemen dinding pembuluh darah. Beberapa penulis melaporkanbahwa meningioma angioblastik lebih sering kambuh.WHO mengembangkan sistem klasifikasi untuk beberapa tumor yang telah diketahui, termasuk meningioma. Tumor diklasifikasikan melalui tipe sel dan derajatpada hasil biopsi yang dilihat di bawah mikroskop. Penatalaksanaannya pun berbeda-beda di tiap derajatnya.a. Grade I (Tipikal / Meningioma benign 90%)Meningioma tumbuh dengan lambat. Tumor tidak menimbulkan gejala, mungkin pertumbuhannya sangat baik jika diobservasi dengan MRI secara periodik. Jika tumor semakin berkembang, maka pada akhirnya dapat menimbulkan gejala, kemudian penatalaksanaan bedah dapat direkomendasikan. Kebanyakan meningioma grade I diterapi dengan tindakan bedah dan observasi secara berterusan.b. Grade II (Atipikal meningioma 6-7%)Meningioma grade II disebut juga meningioma atypical. Jenis ini tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan grade I dan mempunyai angka kekambuhan yang lebih tinggi juga. Pembedahan adalah penatalaksanaan awal pada tipe ini. Meningioma grade II biasanya membutuhkan terapi radiasi setelah pembedahan.c. Grade IIIMeningioma berkembang dengan sangat agresif dan disebut meningioma malignant atau meningioma anaplastik. Meningioma malignant terhitung kurang dari 1% dari seluruh kejadian meningioma. Pembedahan adalah penatalaksanaan yang pertama untuk grade III diikuti dengan terapi radiasi. Jika terjadi rekurensi tumor, dapat dilakukan kemoterapi.Meningioma juga diklasifikasikan ke dalam subtype berdasarkan lokasi dari tumor :1. Meningioma falx dan parasagital (25% dari kasus meningioma). Falx adalah selaput yang terletak antara dua sisi otak yang memisahkan hemisfer kiri dan kanan. Falx cerebri mengandung pembuluh darah besar. Parasagital meningioma terdapat di sekitar falx.2. Meningioma convexitas (20%). Tipe meningioma ini terdapat pada permukaan atas otak.3. Menigioma sphenoid (20%) daerah sphenoidalis berlokasi pada daerah belakang mata. Banyak terjadi pada wanita.4. Meningioma olfactorius (10%). Tipe ini terjadi di sepanjang nervus yang menghubungkan otak dengan hidung.5. Meningioma fossa posterior (10%). Tipe ini berkembang di permukaan bawah bagian belakang otak.6. Meningioma suprasellar (10%). Terjadi dibagian belakang sella tursica, sebuah kotak pada dasar tengkorak dimana terdapat kelenjar pituitary.7. Spinal meningioma (kurang dari 10%). Banyak terjadi pada wanita yang berumur antara 40 dan 70 tahun. Akan selalu terjadi pada medulla spinalis dapat menyebabkan gejala seperti nyeri radikuler di sekeliling dinding dada, gangguan kencing, dan nyeri tungkai.8. Meningioma intraorbital (kurang dari 10%). Tipe ini berkembang pada atau di sekitar mata cavum orbita.9. Meningioma intraventrikular (2%). Terjadi pada ruangan yang berisi cairan di seluruh bagian otak.

Gambar 2.8.2 :Lokasi umum meningioma

Tipe meningioma berdasarkan pengelompokan WHO8

Tabel 3. Kriteria grading secara histologi menurut WHO8

Gambar 2. Histologi meningioma grade 1 WHO8

Gambar 3. Histologi meningioma grade 2 WHO8Korelasi histologi yang paling dipercaya berhubungan dengan kekambuhan adalah ditemukannya peningkatan aktivitas mitotik. Namun demikian, jika tidak ditemukan gambaran peningkatan aktivitas mitosis, gambaran histologi lain berhubungan dengan kemungkinan kekambuhan dan dengan demikian memiliki implikasi juga. Menurut definisi dari WHO pada tahun 2000, ditemukannya 3 dari 5 kriteria berikut mengarah pada diagnosis meningioma atipikal, yakni peningkatan selularitas, perbandingan yang tinggi antara inti dengan sitoplasma, nukleolus yang menonjol, pertumbuhan tidak berpola, dan fokus nekrosis spontan (bukan karena emboli). Masalah invasi otak kurang diperjelas dalam skema WHO, meskipun implikasi klinis yang sama menunjukan bahwa hal ini dapat digunakan sebagai kriteria lain untuk meningioma atipikal. Tipe meningioma clear-cell dan kordoid dihubungkan dengan angka kekambuhan yang lebih besar meskipun tidak memenuhi kriteria di atas. Dengan demikian, meningioma tipe ini digolongkan dalam grade 2 WHO berdasarkan definisinya. Meningioma clear-cell disusun oleh lembaran sel poligonal dengan sitoplasma jernih kaya glikogen, positif untuk asam periodat Schiff, dan perivaskular yang padat serta kolagenisasi interstisial. Meningioma kordoid memiliki daerah yang secara histologi mirip dengan kordoma, dengan untaian sel-sel tumor epiteloid kecil yang mengandung sitoplasma eosinofilik atau bervakuola yang tertanam dalam matrix basofilik kaya musin. Meningioma clear-cell sering timbul pada medula spinalis dan fossa posterior, sementara meningioma kordoid lebih sering pada daerah supratentorial. Meskipun fitur genetik yang berkaitan dengan meningioma clear-cell masih belum diketahui, suatu translokasi yang tidak seimbang pada der(1)t(1;3)(p12-13;q11) diduga sebagai penanda sitogenetik spesifik untuk tipe kordoid. Namun, penemuan ini masih harus dibuktikan karena target gen dari translokasi tersebut masih belum diketahui.8Meningioma anaplastik (grade 3 WHO) terhitung sebanyak 1-3% kasus dari keseluruhan kasus meningioma. Tumor ini memiliki karakteristik klinik serupa dengan neoplasma ganas lainnya, yang dapat menginfiltrasi jaringan sekitarnya secara luas dan membentuk deposit metastasis. Meningioma anaplastik dikaitkan dengan angka kekambuhan sekitar 50-80% setelah tindakan reseksi secara bedah dan nilai median harapan hidup kurang dari 2 tahun. Secara histologis, meningioma anaplastik memiliki gambaran keganasan dengan index mitosis sebesar 20 atau lebih mitosis per 10 lapang pandang mikroskopis. Beberapa meningioma anaplastik sulit dikenali sebagai neoplasma meningotelial karena mereka dapat menyerupai sarkoma, karsinoma atau bahkan melanoma. Meningioma anaplastik biasanya memiliki daerah nekrosis yang amat luas. Meskipun demikian, embolisasi terapeutik (iatrogenik) harus dikecualikan sebagai penjelasan alternatif sebelum dilakukan penilaian.8

Gambar 4. Histologi meningioma grade 3 WHO8Beberapa tipe meningioma secara konsisten dikaitkan dengan perilaku ganas dan karena itu sesuai dengan grade 3 WHO. Meningioma papiler, yang biasanya menyerang anak-anak, menunjukan invasi ke otak dan jaringan lokal pada 75% pasien, kekambuhan sekitar 55%, dan metastasi pada 20% pasien. Meningioma papiler secara histologi dikenal dari pertumbuhan diskohesif, yang menghasilkan bentuk perivaskuler pseudopapiler dan struktur yang menyerupai pseudorosette yang mirip dengan gambaran ependimoma. Meningioma agresif lainnya adalah meningioma rabdoid, yang mengandung sel rabdoid dengan banyak sitoplasma eosinofilik, nukleus yang terletak eksentris, dan inklusi paranuklear yang secara ultrastruktur sesuai dengan bundel ulir dari filamen intermediat. Gambaran rabdoid dan papiler keduanya dapat terlihat sebagai perubahan yang berprogresi, karena keduanya biasanya timbul pertama kali pada saat kambuh dan meningkat seiring perjalanan waktu.8

2.9. MANIFESTASI KLINISGejala umum yang terjadi disebabkan karena gangguan fungsi serebral akibat edema otak dan tekanan intrakranial yang meningkat. Gejala spesifik terjadi akibat destruksi dan kompresi jaringan saraf, bisa berupa nyeri kepala, muntah, kejang,penurunan kesadaran, gangguan mental, gangguan visual dan sebagainya. Edemapapil dan defisit neurologis lain biasanya ditemukan pada stadium yang lebih lanjut.Gejala-gejala umum, seperti juga pada tumor intracranial yang lain misalnya sakit kepala, muntah-muntah, perubahan mental atau gejala-gejala fokal seperti kejang-kejang, kelumpuhan, atau hemiplegia. Gejala umum ini sering sudah ada sejak lama bahkan ada yang bertahun-tahun sebelum penderita mendapat perawatan dan sebelum diagnosa ditegakkan.Gejala-gejala yang paling sering didapatkan adalah sakit kepala. Gejala Minis lain yang paling sering adalah berturut-turut sebagai berikut:1) kejang-kejang (48%)2) gangguan visus ( 29%)3) gangguan mental ( 13%)4) gangguan fokal ( 10%)Tetapi timbulnya tanda-tanda dan gejala-gejala ini tergantung pada letak tumor dan tingginya tekanan intrakranial, Tanda-tanda fokal sangat tergantung dari letak tumor, gejala-gejala bermacam-macam sesuai dengan fungsi jaringan otak yang ditekan atau dirusak, dapat perlahan-lahan atau cepat. Menurut Leaven gangguan fungsi otak ini penting untuk diagnosa dini. Gejala-gejala ini tirnbul akibat hemodynamic steal dalam satu hemisfer otak, antara hemisfer atau dari otak kedalam tumor.Gejala umumnya seperti :a. Sakit kepalaNyeri kepala biasanya terlokalisir, tapi bisa juga menyeluruh. Biasanya muncul pada pagi hari setelah bangun tidur dan berlangsung beberapa waktu, datang pergi (rekuren) dengan interval tak teratur beberapa menit sampai beberapa jam. Serangan semakin lama semakin sering dengan interval semakin pendek. Nyeri kepala ini bertambah hebat pada waktu penderita batuk, bersin atau mengejan (misalnya waktu buang air besar atau koitus). Nyeri kepala juga bertambah beratwaktu posisi berbaring, dan berkurang bila duduk.Penyebab nyeri kepala ini diduga akibat tarikan (traksi) pada pain sensitive structure seperti dura, serabut saraf atau pembuluh darah.b. KejangIni terjadi bila tumor berada di hemisfer serebri serta merangsang korteksmotorik. Kejang yang sifatnya lokal sukar dibedakan dengan kejang akibat lesi otaklainnya, sedang kejang yang sifatnya umum/general sukar dibedakan dengan kejang karena epilepsy. Tapi bila kejang terjadi pertama kali pada usia dekade III dari kehidupan harus diwaspadai kemungkinan adanya tumor otak.c. Mual muntahLebih jarang dibanding dengan nyeri kepala. Muntah biasanya proyektil (menyemprot) tanpa didahului rasa mual, dan jarang terjadi tanpa disertai nyeri kepala.d. Edema papilKeadaan ini bisa terlihat dengan pemeriksaan funduskopi menggunakan oftalmoskop. Gambarannya berupa kaburnya batas pupil, warna pupil berubah menjadi kemerahan dan pucat, pembuluh darah melebar atau kadang-kadang tampak terputus-putus. Untuk mengetahui gambaran edema papil seharusnya kita sudah mengetahui gambaran papil normal terlebih dahulu. Penyebab edema papil ini masih diperdebatkan, tapi diduga akibat penekanan terhadap vena sentralis retinae.e. HemipareseLebih sering didapatkan pada meningioma dibandingkan dengan. tumor-tumor intrakranial yang lain. 10% dari kasus meningiomadidapati kehimpuhan fokal, Crose dkk mendapatkan tiga dari 13 kasusnya dengan hemi parese disertai gangguan sensoris dari N V.f. Gangguan MentalSering juga didapatkan gangguan mental, tentunya berhubungan pula dengan lokalisasi dari tumor.Dilaporkan 13% dari kasus-kasus RAAF (29) dengangangguan mental. Gejala mental seperti: dullness, confusion stupor merupakan gejala-gejala yang paling sering.Disamping gejala-gejala tersebut di atas juga sering didapatkan gangguan saraf otak (nervus cranialis) terutama yang paling sering dari kasus-kasus Grouse yaitu N II, V, VI, IXdan X. Gejala yang raenarik adalah adanya Intermittent cerebral symptoms. Pada 219 penderita dengan meningioma supra tentorial didapatkan gangguan fungsi serebral yang mendadak intermitten dan sementara dapat beberapa raenit atau lebih dari sehari. Gejala-gejala dapat berapa afasia, kelumpuhan dari muka dan lidah, hemi plegia, vertigo, buta, ataxia, hallusinasi (olfaktoris) dan kejang-kejang. Setengah dari kasus-kasus ini gangguan fungsi serebral berulang-ulang, karena terjadi pada usia lanjut maka seringkali diagnosa membingungkan dengan suatu infark otak atau insuffuiensia serebrovaskuler, migrain, dan multiple sclerosis. Pada umumnya C.V.A. dapat dibedakan dengan tumor intrakranial dengan adanya gejala-gejala yang mendadak dan perlahan-lahan diikuti dengan kemajuan dari gejala-gejala neurologis. Bermacam-macam gejala eurologis yang paling sering menimbulkan kesalahan diagnosa.

Gejala dapat pula spesifik terhadap lokasi tumor :a) Meningioma falx dan parasagital Nyeri tungkaib) Meningioma convexitas Kejang, sakit kepala, defisit neurologis fokal, perubahan status mentalc) Meningioma sphenoid Kurangnya sensibilitas wajah, gangguan lapangan pandang, kebutaan dan penglihatan gandad) Meningioma olfaktorius Kurangnya kepekaan penciuman, masalah visuse) Meningioma fossa posterior Nyeri tajam pada wajah, mati rasa, dan spasme otot-otot wajah, berkurangnya pendengaran, gangguan menelan, gangguan gaya berjalanf) Meningioma suprasellar Pembengkakan duktus optikus, masalah visusg) Spinal meningioma Nyeri pungggung, myeri dada dan lenganh) Meningioma intraorbital Penurunan visus, penonjolan bola matai) Meningioma intraventrikular Perubahan mental, sakit kepala, pusing.

Gambar 2.9.1 : posisi klasik pada meningioma.

2.10 DIAGNOSISGejala KlinisGejala meningioma dapat bersifat umum (disebabkan oleh tekanan tumor pada otak dan medulla spinalis) atau bisa bersifat khusus (disebabkan oleh terganggunya fungsi normal dari bagian khusus dari otak). Secara umum, meningioma tidak bisa didiagnosa pada gejala awal 3. Gejala umumnya seperti 3; - Sakit kepala, dapat berat atau bertambah buruk saat beraktifitas atau pada pagi hari.- Perubahan mental- Kejang- Mual muntah- Perubahan visus, misalnya pandangan kabur.Gejala spesifik tumor otak yang berhubungan dengan lokasi 3:1. Lobus frontal Menimbulkan gejala perubahan kepribadian Bila tumor menekan jaras motorik menimbulkan hemiparese kontra lateral, kejang fokal Bila menekan permukaan media dapat menyebabkan inkontinentia Bila tumor terletak pada basis frontal menimbulkan sindrom foster kennedy Pada lobus dominan menimbulkan gejala afasia2. Lobus parietal Dapat menimbulkan gejala modalitas sensori kortikal hemianopsi homonym Bila terletak dekat area motorik dapat timbul kejang fokal dan pada girus angularismenimbulkan gejala sindrom gerstmanns3. Lobus temporal Akan menimbulkan gejala hemianopsi, bangkitan psikomotor, yang didahului dengan aura atau halusinasi Bila letak tumor lebih dalam menimbulkan gejala afasia dan hemiparese Pada tumor yang terletak sekitar basal ganglia dapat diketemukan gejala choreoathetosis, parkinsonism.4. Lobus oksipital Menimbulkan bangkitan kejang yang dahului dengan gangguan penglihatan Gangguan penglihatan yang permulaan bersifat quadranopia berkembang menjadi hemianopsia, objeckagnosia5. Tumor di ventrikel ke III Tumor biasanya bertangkai sehingga pada pergerakan kepala menimbulkan obstruksi dari cairan serebrospinal dan terjadi peninggian tekanan intrakranial mendadak, pasen tiba-tiba nyeri kepala, penglihatan kabur, dan penurunan kesadaran6. Tumor di cerebello pontin angie Dapat dibedakan dengan tumor di daerah lain karena gejala awalnya berupa gangguan fungsi pendengaran Gejala lain timbul bila tumor telah membesar dan keluar dari daerah pontin angel7. Tumor Hipotalamus Menyebabkan gejala PTIK akibat oklusi dari foramen Monroe8. Tumor di cerebelum Umumnya didapatkan gangguan berjalan dan gejala PTIK akan cepat terjadi disertai dengan papil udem Nyeri kepala khas didaerah oksipital yang menjalar keleher dan spasme dari otot-otot servikal9. Tumor fosa posterior Diketemukan gangguan berjalan, nyeri kepala dan muntah disertai dengan nystacmus, biasanya merupakan gejala awal dari medulloblastoma.

2.11 Pemeriksaan Radiologi31. Foto polos. Hiperostosis adalah salah satu gambaran mayor dari meningioma pada foto polos. Diindikasikan untuk tumor pada menings. Tampak erosi tulang dan dekstruksi sinus sphenoidales, kalsifikasi dan lesi litik pada tulang tengkorak. Pembesaran pembuluh darah menings menggambarkan dilatasi arteri menings yang mensuplai darah ke tumor. Kalsifikasi terdapat pada 20-25% kasus dapat bersifat fokal maupun difus.2. CT-Scan. CT-scan kontras dan CT-scan tanpa kontras memperlihatkan paling banyak meningioma. Tanpa kontras gambaran meninioma 75% hiperdens dan14,4% isodens. Gambaran spesifik dari meningioma berupa enchancement dari tumor dengan pemberian kontras. Meninioma tampak sebagai masa yang homogen dengan densitas tinggi, tepi bulat dan tegas. Dapat terlihat juga adanya hiperostosis kranialis, destruksi tulang, udem otak yang terjadi sekitar tumor, dan adanya dilatasi ventrikel.

Gambar 6. Hasil CT scan meningioma parasagital9

Gambar 7. Hasil CT scan meningioma konveksitas9

Gambar 8. Hasil CT scan meningioma sphenoid9

Gambar 9. Hasil CT scan meningioma tentorial9

3. MRIMRI merupakan pencitraan yang sangat baik digunakan untuk mengevaluasi meningioma. MRI memperlihatkan lesi berupa massa, dengan gejala tergantung pada lokasi tumor berada. 4. AngiografiUmumnya meningioma merupakan tumor vascular. Dan dapat menimbulkan gambaran spoke wheel appearance. Selanjutnya arteri dan kapiler memperlihatkan gambaran vaskuler yang homogen dan prominen yang disebut dengan mother and law phenomenon.Tanda-tanda yang menyesatkan (False Localizing Signs = FLS)FLS dari tumor-tumor intrakranial adalah tanda-tanda yang tidak semuanya berhubungan dengan gangguan fungsi pada tempat tumor tersebut. Biasanya terlihat sebagai gejala fokal dari tempat-tempat yang jauh dari tumor dimana hal ini dapat membingungkan untuk menentukan lokalisasi tumor tersebut. Seperti biasanya diagnosa klinik dutegakkan dari kumpulan atau tanda-tanda, tetapi kurangnya pengetahuan akan FLS menyebabkan kesalahn-kesalahan pada diagnosa, apabila pada kasus-kasus yang tanda-tandanya tidak jelas. Dari 250 kasus meningioma intrakranial didapatkan 101 kasus dengan FLS. Diagnosa yang salah karena gejala-gejala yang tidak jelas disertai adanya FLS. Gejala-gejala yang tidak jelas dapat disebabkan oleh karena adanya silent area dimana tumor-tumor itu pada permulaannya tidak menunjukkan gejala. Yang termasuk silent area; parasagital anterior, convexitas frontal dan intraventrikular.2.12. DIAGNOSA BANDINGDiagnosa banding tergantung dari bentuk gejala sebenarnya dan usia penderita. Telah dibuat sejumlah diagnosa banding pada beberapa penyelidikan. Kira-kira separo dari kasus-kasus dengan insuffisiensia serebral sepintas dan berulang-ulang pada penderita yang tua menyerupai infark otak atau insuffisiensia serebro vaskuler. Seringkali juga menyerupai chronic subdural hematoma, perdarahan subarachnoid dan meningitis serosa.2.13. PENATALAKSANAANPenatalaksanaan meningioma tergantung dari lokasi dan ukuran tumor itu sendiri. Terapi meningioma masih menempatkan reseksi operatif sebagai pilihanpertama. Beberapa factor yang mempengaruhi operasi removal massa tumor ini antara lain lokasi tumor, ukuran dan konsistensi, vaskularisasi dan pengaruh terhadap sel saraf, dan pada kasus rekurensi, riwayat operasi sebelumnya dan atau radioterapi. Lebih jauh lagi, rencana operasi dan tujuannya berubah berdasarkan factor risiko, pola, dan rekurensi tumor. Tindakan operasi tidak hanya mengangkat seluruh tumor tetapi juga termasuk dura, jaringan lunak, dan tulang untuk menurunkan kejadian rekurensi.Rencana PreoperatifPada pasien dengan meningioma supratentorial, pemberian antikonvulsan dapat segera diberikan, dekametason diberikan dan dilindungi pemberian H2 antagonis beberapa hari sebelum operasi dilaksanakan. Pemberian antibiotikperioperatif digunakan sebagai profilaksis pada semua pasien untuk organism stafilokokkus, dan pemberian cephalosporin generasi III yang memiliki aktifitas terhadap organisme pseudomonas, serta pemberian metronidazol (untuk organism anaerob) ditambahkan apabila operasi direncanakan dengan pendekatan melalui mulut, sinus paranasal, telinga, atau mastoid.Klasifikasi symptom dari ukuran reseksi pada meningioma intracranial : Grade I: Reseksi total tumor, perlekatan dural dan tulang abnormal Grade II: Reseksi total tumor, koagulasi dan perlekatan dura Grade III: Reseksi total tumor, tanpa reseksi atau koagulasi dari perlekatan dura, atau mungkin perlekatan ekstradural (misalnya sinus yang terserang atau tulsng ysng hiperostotik) Grade IV: Reseksi parsial tumor Grade V: Dekompresi sederhana (biopsy)

OperasiMeningioma yang terletak di vault biasanya dapat dioperasi seluruhnya. Pada basis otak terdapat kesukaran teknis untuk diambil seluruhnya.Drainage VentrikelCara ini digunakan umpamanya pada neoplasma dari fossa posterior dengan obstruksi akut dari system ventrikel, tekanan intrakranial meningkat secara massif dan oedema otak yang ikut menyertainya.

Terapi AdjuvanRadioterapiPenggunaan external beam irradiation pada meningioma semakin banyakdipakai untuk terapi. External beam irradiation dengan 4500-6000 cGy dilaporkan efektif untuk melanjutkan terapi operasi meningioma reseksi subtotal, kasus-kasus rekurensi baik yang didahului dengan operasi sebelumnya ataupun tidak. Pada kasus meningioma yang tidak dapat dioperasi karena lokasi yang sulit, keadaanpasien yang buruk, atau pada pasien yang menolak dilakukan operasi, externalbeam irradiation masih belum menunjukkan keefektifitasannya. Teori terakhirmenyatakan terapi external beam irradiation tampaknya akan efektif pada kasus meningioma yang agresif (atypical, malignant), tetapi informasi yang mendukung teori ini belum banyak dikemukakan.Efektifitas dosis yang lebih tinggi dari radioterapi harus dengan pertimbangan komplikasi yang ditimbulkan terutama pada meningioma. Sarafoptikus sangat rentan mengalami kerusakan akibat radioterapi. Komplikasi lainyang dapat ditimbulkan berupa insufisiensi pituitari ataupun nekrosis akibat radioterapi.KemoterapiModalitas kemoterapi dengan regimen antineoplasma masih belum banyakdiketahui efikasinya untuk terapi meningioma jinak maupun maligna. Kemoterapi sebagai terapi ajuvan untuk rekuren meningioma atipikal atau jinak baru sedikitsekali diaplikasikan pada pasien, tetapi terapi menggunakan regimen kemoterapi (baik intravena atau intraarterial cis-platinum, decarbazine (DTIC) dan adriamycin) menunjukkan hasil yang kurang memuaskan (De monte dan De yung), walaupun regimen tersebut efektifitasnya sangat baik pada tumor jaringan lunak. Laporan dari Chamberlin pemberian terapi kombinasi menggunakan cyclophosphamide, adriamycin, dan vincristine dapat memperbaiki angka harapanhidup dengan rata-rata sekitar 5,3 tahun. Pemberian obat kemoterapi lain seperti hydroxyurea sedang dalam penelitian. Pertumbuhan sel pada meningioma dihambat pada fase S dari siklus sel dan menginduksi apoptosis dari beberapa sel dengan pemberian hydroxyurea. Dan dilaporkan pada satu kasus pemberian hydroxyurea ini memberikan efek pada pasien-pasien dengan rekurensi dan meningioma yang tidak dapat direseksi. Pemberian Alfainterferon dilaporkan dapat memperpanjang waktu terjadinya rekurensi pada kasus meningioma yang agresif. Dilaporkan juga terapi ini kurang menimbulkan toksisitas dibanding pemberian dengan kemoterapi.Pemberian hormon antagonis mitogen telah juga dilakukan pada kasus dengan meningioma. Preparat yang dipakai biasanya tamoxifen (anti estrogen) dan mifepristone (anti progesterone). Tamoxifen (40 mg/m2 2 kali/hari selama 4 hari dan dilanjutkan 10 mg 2 kali/hari) telah digunakan oleh kelompok onkologi Southwest pada 19 pasien dengan meningioma yang sulit dilakukan reseksi dan refrakter. Terdapat pertumbuhan tumor pada 10 pasien, stabilisasi sementara pertumbuhan tumor pada 6 pasien, dan respon minimal atau parsial pada tiga pasien.Pada dua studi terpisah dilakukan pemberian mifepristone (RU486) 200 mg perhari selama 2 minggu hingga 31 bulan. Pada studi yang pertama didapatkan 5 dari 14 pasien menunjukkan perbaikan secara objektif yaitu sedikit pengurangan massa tumor pada empat pasien dan satu pasien gangguan lapang pandangnya membaik walaupun tidak terdapat pengurangan massa tumor, terdapat pertumbuhan tulang pada salah satu pasien tersebut. Pada studi yang kedua dari kelompok Netherlands dengan jumlah pasien 10 orang menunjukkan pertumbuhan tumor berlanjut pada empat pasien, stabil pada tiga pasien, dan pengurangan ukuran yang minimal pada tiga pasien. Tiga jenis obat tersebut sedang dilakukan penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar pada meningioma tetapi sampai sekarang belum ada terapi yang menjadi prosedur tetap untuk terapi pada tumor ini.

2.13. PROGNOSISPada umumnya prognosa meningioma adalah baik, karena pengangkatan tumor yang sempurna akan memberikan penyembuhan yang permanen. Pada orang dewasa survivalnya relative lebih tinggi dibandingkan pada anak-anak, dilaporkan survival rate lima tahun adalah 75%. Pada anak-anak lebih agresif,perubahan menjadi keganasan lebih besar dan tumor dapat menjadi sangat besar. Pada penyelidikan pengarang-pengarang barat lebih dari 10% meningioma akan mengalami keganasan dan kekambuhannya tinggi.Sejak 18 tahun meningioma dipandang sebagai tumor jinak, dan bila letaknya mudah dapat diangkat seluruhnya. Degenerasi keganasan tampak bila ada : Invasi dan kerusakan tulang Tumor tidak berkapsul pada saat operasi Invasi pada jaringan otakAngka kematian (mortalitas) meningioma sebelum operasi karang dilaporkan, dengan kemajuan teknik dan pengalaman operasi para ahli bedah maka angka kematian post operasi makin kecil. Diperkirakan angka kematian post operasi selama lima tahun (1942-1946) adalah 7,9% dan (1957-1966) adalah 8,5%. Sebab-sebab kematian menurut laporan-laporan yaitu perdarahan dan oedema otak.

DAFTAR PUSTAKA

1. Lombardo, mery carter. 2005. Patofisiologi : konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Jakarta: EGC (Hlm 1193)2. Rasjad, chairudin. 2010. Buku Ajar Ilmu Bedah. Ed 3. Jakarta: EGC3. Mardjono M, sidharta. 2003. Penyakit Dalam: Neurologi Klinis Dasar. Jakarta: FKUI (Hlm 393-4)4. Luhulima JW. 2003. Menings. Dalam: Anatomi susunan saraf pusat. Makassar: Bagian Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin5. Patogenesis, histopatologi, dan klasifikasi meningioma[cited 2009 November 20]. Availble from: http://www.neuroonkologi.com/articles/Patogenesis,%20histopatologi%20dan%20klasifikasi%20meningioma.doc. Diunduh tgl: 11 januari 2013 19.406. NathooN,BarnettGH,GolubicM.Theeicosanoidcascade:possibleroleingliomasandmeningiomas. J Clin Pathol: Mol Pathol 2004;57:6-137. Rowland, Lewis.p & Pedley, Timothy A. 2010. Merrits Neurology. Ed 12. Philadelphia (Hlm 386-91)8. Fyann E, Khan N, Ojo A. Meningioma. In: SA Journal of Article Radiology. SA: Medical University of Southern Africa; 2004. p. 3-59. Fauiziah B, Widjaja D. Meningioma intrakranial. Cermin Dunia KedokteranVol.16. 1989. P: 36-4310. Longstreth Jr WT, Dennis LK, McGuire VM, Drangsholt MT, Koepsell TD. Epidemiology of intracranial meningioma. Cancer 1993;72;639-4811. Focusing on tumor meningioma [cited 2009 November 20]. Available from: http://www.abta.org/meningioma.pdf. Diunduh tgl : 11 januari 2013 19.4512. Dorland, W.A Newman.2010.Kamus kedokteran Dorland Ed 31. Jakarta: EGC13. Widjaja D, Meningioma intracranial. Available from: http://www.portalkalbe.co.id/files/cdk/files/09MeningiomaIntrakranial016.pdf/09MeningiomaIntrakranial016.html Diunduh tgl: 14 januari 2013 20.4014. Mardjono M, Sidharta P. Dalam: Neurologi klinis dasar. : FakultasKedokteran Universtas Indonesia; 2003. Hal 393-4.15. Yusup FXEG. Histopatologi Tumor Otak. 1992. http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/09HistopatologiTumorOtak077.pdf/09HistopatologiTumorOtak077.html Diunduh tgl : 20 januari 2013 15.35