Controversie nella biopsia del linfonodo sentinella nel

melanoma

R. Santoni M. Framarini

GM Verdecchia

CONTROVERSIES REGARDING SENTINEL NODE BIOPSY OR NODAL OBSERVATION

Patients with primary intermediate-thickness (1.2 to 3.5 mm) primary

melanomas

Conclusioni MSLT- 1

La disease free survival a 5 anni è 78% nel gruppo con biopsia del LS e 73% nel gruppo di osservazione

OS a 5 anni è simile nei due gruppi (87% e 86% )

Nel gruppo con biopsia del LS , la presenza di metastasi è il fattore prognostico più importante: la sopravvivenza a 5 anni nel gruppo con LS negativo è 90%, quella nel gruppo con LS positivo è 72%

Conclusioni MSLT-1

L’incidenza di micrometastasi è stata del 16% ed il tasso di ripresa di malattia linfonodale nel gruppo osservazionale è stato del 15.6%

Eseguendo la linfadenectomia, il numero di linfonodi coinvolti nel gruppo con biopsia del LS è 1.4, nel gruppo di osservazione 3.3 ( p<0.001): questo indica una progressione di malattia nel gruppo di osservazione

La sopravvivenza a 5 anni nel gruppo sottoposto a linfadenectomia “precoce” dopo biopsia LS è del 72,3%, contro il 52.4% nel gruppo di osservazione sottoposto a linfadenectomia “tardiva”. (p = 0.004)

Differenza statisticamente significativa

Controversie in atto

Critiche all’MSLT-1: concetto di falso negativo

Critiche all’MSLT-1: concetto di “ falso positivo ” (prognosticamente falso positivo)

Criteri di identificazione medico nucleari

Criteri diagnostici anatomo patologici

Ecografia e FNLB: cosa offrono? quali le prospettive?

Quale spazio la RT-PCR nella selezione dei pazienti?

Critiche MSTL-1: Falsi negativi

La ripresa di malattia nel bacino in cui è stato precedentemente biopsiato un LS sentinella risultato negativo, definisce il “falso negativo”.

Tale valore risulta nei principali studi tra 1.5 e 4.1% Rapporto falsi negativi / popolazione totale

Con tale calcolo i valori si aggirano tra 9 e 21 %

falsi negativi

falsi negativi + veri positiviX 100 Definizione statistica di falso negativo:

OS a 3 anni in pz falsi negativi. 68.4%

OS a 3 anni in pz veri positivi 72.3%

Non c’è differenza statisticamente significativa

Critiche MSTL- 1: Falsi negativi

2004-2011 pz Br med % Ulc % SN+ % FN % FNNostra

esperienza

174 1,7 72 20,6 4,6 18 (8/44)

I

LINFONODO SENTINELLA: FALSA NEGATIVITA’

LNS

Il drenaggio linfatico può coinvolgere stazioni

multiple

Interval nodes: 3/21 (14%) pazienti LS+ (Uren Arch Surg 2000)

THE SENTINEL NODE FALSE NEGATIVE

UO Chirurgia e Terapie Oncologiche

Avanzate - Forlì

Coronale

Assiale

Fusion

Accuratezza della ricerca e biopsia del linfonodo sentinella

Morton, 1992

Thompson, 1995

Krag, 1995

Albertini, 1996

Leong, 1997

Landi, 2000

Colorante

Colorante

Colorante + radiosonda

Colorante + radiosonda

Colorante + radiosonda

Colorante + radiosonda

273

118

118

106

163

430

82

87

98

96

98

99

Autori tecnica usata pazienti successo %

Anatomia patologica CONTROVERSIE

INTERVALLO DELLE SEZIONI

NUMERO DI SEZIONI

IMMUNOSTOCHIMICA

Standard patology protocols

John Wayne Cancer Institute (Cochrane at al)

Sydney Melanoma Unit (Scolyer at al)

EORTC melanoma group (Cook et al )

S – 100HMB - 45

Melan A/ MART 1Tyrosinase

Nostro protocollo

A: Il linfonodo viene fissato in formalina per 18-24 ore

B: inclusione in paraffina C:almeno 8 sezioni seriate a 800 micron D:sezioni numero 1,3,5,7 colorate con

ematossilina eosina E:sezioni numero 2,4,8 colorate con S-

100 D: sezione num6 colorata con MELAN-A

A.Akkoi, A.M.Eggermont et al, Current Opinion in Oncology, 2010

Micrometastasi 95

M. embolica 27

M. parziale 25

M. subtotale 15

M. extracapsulare 11

OS 5aa %

SI 0.3 mm90

SII 0.3 1 mm 90

SIII 1 mm 60

Starz H et al, Ann Surg Oncol 2004

OS e sopravvivenza libera da malattia metastatica sono agli stessi che in pazienti con LS negativo

Concetto di falso positivo

Despite the heterogeneity of the different retrospective studies, they have demonstrated the prognostic value of sentinel node tumor burden. Now, some new questions are being raised:

1. Would minimal sentinel node tumor burden progress to palpable clinical disease?

2. What would the prognosis be, if a CLND was not performed? Could these patients represent dormant, slowly progressing disease, with late relapses (after 5–10 years)?

3. Thus, we have not yet identified the targeted subgroup of melanoma patients, which might benefit from CLND.

Rotterdam criteria

Two prospective trialS in working progress

Multicentric Selective Lymphadenectomy Trial 2 ( MSLT-2): randomizzazione dei pazienti LS positivi in un braccio che prevede la linfadenectomia ed uno l’osservazione clinica

EORTC melanoma group registration trial (MINITUB): mira a definire quale sia la quantità minima di malattia all’interno del LS per decidere di eseguire la linfadenectomia

EORTC MINITUB

LS staging for all patients Identify patients with MINIMAL SN

TUMOR BURDEN (<0.1mm) Offere these patients not to undergo

CLND but observation (like sn negative patients)

1 end point: Time to distance recurrence

2 end point: Overall survival

MINITUB FLOW CHART

Allargamento e biopsia LS

Esame istologico:quantita’minima di malattia intralinfonodale (<0.1mm)?

NO

DISSEZIONE LINFONODALESTANDARD

SI

OFFRIRE DI ENTRARE IN MINITUB

SI

FOLLOW UP

NO

Il significato prognostico della solitaria micrometastasi non è chiaro.Metastasi occulte in un SLN rimangono un argomento di dibattito, e l'impattosulla progressione della malattia è sotto inchiesta

Ricerca del gene tirosinasi nei linfonodi

Estrazione di RNA

Retrotrascrizione (RT)

Amplificazione genica (nested PCR)

• Primer HTYR1/HTYR2

• Primer HTYR3/HTYR4

Banda di 203 paia di basi compatibile con espressione del mRNA gene tirosinasi

M - + 1 2 3 4 5

J Surg Oncol. 2004 Jul 1;86(4):212-23.Lessons learned from the Sunbelt Melanoma Trial.McMasters KM, Noyes RD, Reintgen DS, Goydos JS, Beitsch PD, Davidson BS, Sussman JJ, Gershenwald JE, Ross MI; Sunbelt Melanoma Trial. The Department of Surgery, University of Louisville, James Graham Brown Cancer Center and Center for Advanced Surgical Technologies (CAST), Louisville, Kentucky 40202, USA. kelly.mcmasters@nortonhealthcare.org

The Sunbelt Melanoma Trial is an ongoing multicenter prospective randomized trial that involves 79 centers and over 3600 patients from across the United States and Canada. This is one of the first large randomized studies to incorporate molecular staging using reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR)..

Primary cutaneous melanoma 1.0 mm

No evidence of metastatic diseaseWide excision +

LM/SL

Histologically Negative SLN

Multi-marker RT-PCR analysis of SLN

Histologically positive SLN

CLND

Observation

1 positive SLN only

> 1 positive SLN or extracapsular extension

Observation Interferon alfa-2b

RT-PCR negative

RT-PCR positive

Randomize

CLND onlyCLND plus interferon alfa-2b

Randomize

Sunbelt Melanoma Trial

New avenues of sentinel node staging

Ultrasound guided fine needle aspiration cytology

VoitCA, van AkkoiAC et alClin Oncol 2009

Clin Oncol. 2010 Voit CA, van Akkoi AC et al 400 pazienti melanoma stadio I/II Nuovi criteri morfologici ( perfusione

periferica) hanno aumentato la sensibilità al 77%

Riscontro di positivita’in lesioni identificate fino a 0.4mm ( conferma citologica)

Non ancora approvato ma potenzialmente efficace ed interessante in termini di costi e degenza

“Mitotic index is the single most important predictor of survival in the patient with a thin melanoma.”

• Mitotic index replaces Clark level in defining clinical stage IB melanoma.

• The presence of any mitosis (mitotic rate ≥ 1 mm2) in a thin melanoma (≤ 1 mm) upstages the patient to stage IB and has implications for sentinel lymph node biopsy (SLNB).

• SLNB should be discussed and offered to patients with stage IA, IB, or II melanomas; the threshold for considering SLNB is a risk of recurrence of approximately 7%.

• For follow-up of patients with ≤ stage IIA disease, there is less emphasis on routine bloodwork and cross-sectional imaging.

• Newer targeted agents and immunotherapy strategies are yielding dramatic, and sometimes durable, responses and will change the treatment paradigm.

NCCN Melanoma Guidelines Update 2011 Daniel G. Coit, MD

Professor of Surgery, Weill Cornell Medical College, Co-Leader of the Melanoma Disease Management Team, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New

York, New York

ASCO 2011