Consenso de manejo de déficit de C1 inhibidor/Perspectivas. · 2014-10-24 · pathway, reduced C 2 and C 4 levels ... Naúseas, vértigo, diarrea, hipotensi ón, fatiga, calambres

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Consenso de manejo de dConsenso de manejo de dééficit de ficit de C1 inhibidor/Perspectivas.C1 inhibidor/Perspectivas.

DrDr JosJoséé DamiDamiáán Ln Lóópez Spez SááncheznchezServicio de AlergologServicio de Alergologííaa

H.U. Virgen de la Arrixaca. Murcia H.U. Virgen de la Arrixaca. Murcia (Espa(Españña)a)

www.alergomurcia.com

DrDr LLóópez Spez SááncheznchezMayo 2007Mayo 2007 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com

Este documento se refiere a Este documento se refiere a angioedemaangioedema hereditario = dhereditario = dééficit congficit congéénito nito de C1 de C1 inhinh = = AEHAEHddééficit adquirido de C1 ficit adquirido de C1 inhinh = = AEAAEAde forma puntual a de forma puntual a AEH de tipo IIIAEH de tipo III

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DefiniciDefinicióónn

El dEl dééficit de C1inh se caracteriza por la aparicificit de C1inh se caracteriza por la aparicióón de n de brotes de brotes de angioedemaangioedema subcutsubcutááneo o neo o submucososubmucoso, en , en cualquier parte de la piel, o de los tractos cualquier parte de la piel, o de los tractos respiratorio/gastrointestinal respiratorio/gastrointestinal Tipo congTipo congéénito = aparece en infancia, existe historia nito = aparece en infancia, existe historia familiarfamiliarAEH se caracterizAEH se caracterizóó en 1963 en 1963 CicardiCicardi//FayFay//AbinunAbinun, aunque , aunque hay casos comunicados desde finales XIXhay casos comunicados desde finales XIX


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William Osler, The Principles and Practice of Medicine, 1892

Cicardi Marco. C1 Inhibitor Deficiency... Toronto, febrero 06


GenGenéética y tica y prevalenciaprevalencia. D. Dééficit C1 ficit C1 inhinh

Herencia AD, Herencia AD, prevalenciaprevalencia 1/50000, mutaci1/50000, mutacióón n espontespontáánea en 25% casos, >100 tipos descritasnea en 25% casos, >100 tipos descritas

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Estudios moleculares en el gen del C1 inhibidor: Resultados y perspectivas futuras.

Margarita López Trascasa. Unidad de Inmunología. Madrid, abril del 2006

“Se ha caracterizado la mutación en unas 100 familias.Hemos encontrado 63 mutaciones diferentes de las cuales 46 se han detectado por primera vez en familias españolas.La mayoría de las mutaciones están localizadas en los exones8 y 3”.

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Tipos de DTipos de Dééficit de C1 ficit de C1 inhinh

Espectro clEspectro clíínico variable en frecuencia y severidadnico variable en frecuencia y severidadTipo I dTipo I dééficit ficit cuantitiativocuantitiativo C1 C1 inhinh 85% casos, 85% casos, valores entre el 5valores entre el 5--30% (hasta el 50%)30% (hasta el 50%)Tipo II C1 Tipo II C1 inhinh cuantitativamente normal/alto, cuantitativamente normal/alto, pero pero disfuncionantedisfuncionanteTipo III (Tipo III (BorkBork et al et al –– LancetLancet 00) AEH con C1 00) AEH con C1 inhinhcualicuali/cuantitativamente normales, mujeres, /cuantitativamente normales, mujeres, herencia ADherencia ADAEA 1/10 AEH, pacientes mayores, no historia AEA 1/10 AEH, pacientes mayores, no historia familiar, procesos familiar, procesos linfoproliflinfoprolif, o autoinmunidad, o autoinmunidad


Hereditary Hereditary AngioedemaAngioedema (HAE) (HAE) PathophysiologyPathophysiology 22

Lack of Lack of CC11 inhibitorinhibitor leads to abnormal activation of complement leads to abnormal activation of complement pathway, reduced Cpathway, reduced C22 and Cand C44 levelslevels

Hageman factor induces formation of Hageman factor induces formation of kallikreinkallikrein from from prekallikreinprekallikrein

BradykininBradykinin is released from high molecular weight is released from high molecular weight kininogenkininogen

All these mediators increase capillary permeability and are All these mediators increase capillary permeability and are responsible for attacks of responsible for attacks of angioedemaangioedema

Kaplan JACI 2002

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FisiopatologFisiopatologííaaEl C1 El C1 inhinh es el punto de control de activacies el punto de control de activacióón de n de la la viavia clcláásica del complemento, se produce en sica del complemento, se produce en higadohigado, y en , y en monocitosmonocitos activados.activados.Regula activaciRegula activacióón de n de kalikreinakalikreina, , plasminaplasmina en en fibrinolisisfibrinolisis, y factores XI, y , y factores XI, y XIIaXIIa en coagulacien coagulacióónnEn ausencia de C1 En ausencia de C1 inhinh se produce una se produce una activaciactivacióón de la n de la viavia clcláásica del Csica del CC1 C1 inhinh bloquea la generacibloquea la generacióón de n de kalikreinakalikreinaprovocando la no apariciprovocando la no aparicióón de n de BradikininaBradikininaComo final ocurre un Como final ocurre un ΔΔ permeabilidad vascular permeabilidad vascular con aparicicon aparicióón de edema masivo n de edema masivo


FisiopatologFisiopatologííaa

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DiagnDiagnóóstico clstico clíínico.nico.

AngioedemaAngioedemarecurrente, >24 h, no pruriginoso, no recurrente, >24 h, no pruriginoso, no responde a responde a antiH1antiH1

RashRash serpinginososerpinginoso / nunca urticaria/ nunca urticariaEpisodios no explicados de dolor Episodios no explicados de dolor abdabdrecurrente, crecurrente, cóólicolicoHistoria familiarHistoria familiarC4 bajoC4 bajo

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El edema puede afectar respiratorio alto lo El edema puede afectar respiratorio alto lo que explica el 15que explica el 15--33% de 33% de mtmt que se ha que se ha descritodescritoEl dolor El dolor abdabd, con n, con nááuseas, y vuseas, y vóómitos son mitos son el sel sííntoma dominante en el 25% de los ntoma dominante en el 25% de los pacientespacientesEn el 25% de los casos aparecen En el 25% de los casos aparecen prpróódromos en forma de eritema en la zona dromos en forma de eritema en la zona (no urticaria)(no urticaria)


El edema se desarrolla gradualmente en 12El edema se desarrolla gradualmente en 12--36 36 h, y subsiste 2h, y subsiste 2--5 d5 dííasasFrecuencia variable desde 1 por semana a 1Frecuencia variable desde 1 por semana a 1--2 2 por apor aññooLas crisis pueden ser precipitadas por traumas Las crisis pueden ser precipitadas por traumas mmíínimos = manipulaciones odontolnimos = manipulaciones odontolóógicas, estrgicas, estréés s emocional, infecciones; y en algunos casos por emocional, infecciones; y en algunos casos por el tratamiento con el tratamiento con IECAsIECAs o estro estróógenosgenosEl dolor El dolor abdabd se confunde con procesos se confunde con procesos quirquirúúrgicos y en ocasiones se han hecho rgicos y en ocasiones se han hecho laparotomlaparotomííasas

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LaboratorioLaboratorio

C4 invariablemente bajo, <30%. C4 invariablemente bajo, <30%. Sensibilidad y VPN = 100%Sensibilidad y VPN = 100%Si C4 bajo se hace C1 Si C4 bajo se hace C1 inhinh niveles, y niveles, y funcifuncióónnUsualmente se repite el Usualmente se repite el testtest 1 vez 1 vez


Manejo. PrevenciManejo. Prevencióón primarian primaria

Tratar todo tipo de infecciTratar todo tipo de infeccióón (especial n (especial atenciatencióón a focos dentarios)n a focos dentarios)

ErradicaciErradicacióón n HelicobacterHelicobacter pyloripyloriEvitar estrEvitar estróógenos (anticonceptivos), e genos (anticonceptivos), e

IECAsIECAs; suelen tolerar ARA II . ; suelen tolerar ARA II . BetabloqBetabloq y y diurdiurééticos serticos seríían los an los antiHTAantiHTA de 1de 1ªªeleccieleccióónn

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Manejo preventivo a largo plazo. Con quManejo preventivo a largo plazo. Con quéé??

El El TtoTto. se ajusta a la frecuencia e intensidad de las crisis. se ajusta a la frecuencia e intensidad de las crisis

AntifibrinolAntifibrinolííticosticos..-- ac ac tranextranexáámicomico (AT) (AT) //epsilonaminocaproicoepsilonaminocaproico (EACA)(EACA)

AndrAndróógenos atenuados.genos atenuados.-- danazoldanazol DZ /DZ /stanazololstanazolol SZSZ


Maintenance treatment should be considered in any patient who has had more than one episode of severe abdominal pain in one year or any head or neck swellings, frequent peripheral or genital swellings or a requirement for concentrate more than once a year.

Cicardi M Clinical and Experimental Immunology 139: 379–394, 2005

Long-term prophylactic treatment is indicated for patients with many harmful and disturbing edema episodes, usually patients with more than 1 attack per month. J Allergy Cin Immunol 2004; 114:S51-131

If the patient experiences more than one severe event per month or is disabled more than 5 days per month, then consider prophylaxis

J Allergy Clin Immunol 2004;114:629–37

LONG TERM TREATMENT

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Profilaxis a largo plazo. Profilaxis a largo plazo. AntifibrinolAntifibrinolííticosticos

Inhiben Inhiben plasminplasminóógenogeno, con lo cual evitan que C1inh se consuma , con lo cual evitan que C1inh se consuma bloqueando bloqueando plasminaplasmina

FrecFrec y severidad de los ataques (menos efectivos que y severidad de los ataques (menos efectivos que andrandróógenos)genos)EfEf secundarios.secundarios.-- NaNaúúseasseas, v, véértigo, diarrea, hipotensirtigo, diarrea, hipotensióón, fatiga, n, fatiga, calambres musculares/calambres musculares/ enzimas enzimas mclaresmclares. En teor. En teoríía podra podríían facilitar an facilitar la aparicila aparicióón de trombos. Posibilidad de tumores de retina/hepn de trombos. Posibilidad de tumores de retina/hepááticos ticos con con tranextranexáámicomico no autorizado en USA (si no autorizado en USA (si EpsilonACAEpsilonACA))AT Dosis 1AT Dosis 1--1.5 1.5 grgr 22--3 veces d3 veces díía, reducir a 0.5 1a, reducir a 0.5 1--2 veces d2 veces díía cuando a cuando remisiremisióónnAT Se recomienda no usar en embarazo (salvo imprescindible), y AT Se recomienda no usar en embarazo (salvo imprescindible), y hacer fondo de ojo/ahacer fondo de ojo/añño, y enzimas hepo, y enzimas hepááticos cada 6 mesesticos cada 6 meses


Profilaxis a largo plazo. AndrProfilaxis a largo plazo. Andróógenos.genos.

DanazolDanazol DZ, DZ, StanazololStanazolol SZ, SZ, OxandralonaOxandralona OX. OX. ActuanActuanaumentando saumentando sííntesis hepntesis hepáática de tica de proteinasproteinas = C1inh= C1inhEfEf secundarios secundarios evidentesevidentes=virilizaci=virilizacióón, no uso en nin, no uso en niñños, os, no en embarazo, riesgo de tumor hepno en embarazo, riesgo de tumor hepááticoticoDZ 200 DZ 200 mgmg/24/24--12h en adultos, previene ataques en el 12h en adultos, previene ataques en el 80% casos, despu80% casos, despuéés 100 s 100 mgmg 22--3 3 diasdias/semana/semanaSZ 5 SZ 5 mgmg/24/24--12h, tabletas de 2 12h, tabletas de 2 mgmgOX 2.5OX 2.5--20 20 mgmg /d/díía, 2a, 2--4 dosis d4 dosis díía, luego da, luego díías alternos, o as alternos, o 2 d2 díías/semanaas/semana

Cada 6 meses funciCada 6 meses funcióón hepn hepáática, perfil tica, perfil liplipíídicodico cada acada añño, o, EcografEcografíía cada 2 aa cada 2 aññosos

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Profilaxis a largo plazo. C1 Profilaxis a largo plazo. C1 inhinh iviv

En algunos pacientes con episodios severos, y En algunos pacientes con episodios severos, y no controlados, con no controlados, con tranextranexáámicomico/andr/andróógenos, o genos, o con con efef secundarios inaceptables; puede ser secundarios inaceptables; puede ser necesario el uso de C1 necesario el uso de C1 inhinh (500(500--1000 U) en 1000 U) en perfusiperfusióón 2 veces/semanan 2 veces/semana


May be necessary in patients where tranexamic acid or steroids are not effective, not tolerated or contraindicated.

Prior to recommending regular therapy, access to C1 inhibitor for acute attacks should be optimized, by home therapytraining if necessary.

In exceptional cases where this approach does not provide sufficient symptom control, regular C1 inhibitor infusions of 500–1000 U twice weekly may be required.

Cicardi M

Long-term prophylaxis with C1 INH

Clinical and Experimental Immunology 139: 379–394, 2005

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Profilaxis a corto plazo.Profilaxis a corto plazo.

En procedimientos quirEn procedimientos quirúúrgico/dentales.rgico/dentales.--1000 U C1 1000 U C1 inhinh 24 h antes (50024 h antes (500--1500 U)1500 U)

Alternativa.Alternativa.-- AT 1gr/4 v dAT 1gr/4 v díía (adultos) (500 a (adultos) (500 mgmg x4 en nix4 en niñños), os), o andro andróógenos 100genos 100--600 600 mgmg/d/díía DZ, 2a DZ, 2--6 6 mgmg/d/díía SZ, a SZ, desde 5 ddesde 5 díías antes a 48 h despuas antes a 48 h despuééss


C1 C1 inhinh en casa.en casa.

Todos los pacientes deberTodos los pacientes deberíían ser an ser informados de la posibilidad de tener, y informados de la posibilidad de tener, y utilizar C1 utilizar C1 inhinh en casa en caso de ataque en casa en caso de ataque con riesgo vital.con riesgo vital.Criterios Criterios StSt BartolomewBartolomew´́ss HptalHptal. .

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Criterios Criterios StSt BartolomewBartolomew´́ss HptalHptal. . DgticoDgtico confirmadoconfirmadoBuen uso/cumplimiento de Buen uso/cumplimiento de TtoTto profilprofiláácticocticoNecesidad de infusiNecesidad de infusióón una vez cada 3 mesesn una vez cada 3 mesesMotivaciMotivacióón total. Consentimienton total. ConsentimientoAdvertido del riesgo de uso de hemoderivadosAdvertido del riesgo de uso de hemoderivadosFamiliar responsable/colaboradorFamiliar responsable/colaboradorColaboraciColaboracióón/acuerdo de n/acuerdo de MMéédd CabeceraCabeceraTelTelééfono disponiblefono disponibleBuen acceso venosoBuen acceso venosoSi Si canulizacicanulizacióónn falla = ambulancia y hospitalfalla = ambulancia y hospitalNo utilizable en niNo utilizable en niñños (salvo casos especiales)os (salvo casos especiales)Protocolo de manejo del fProtocolo de manejo del fáármacormaco


Otra opciOtra opcióón es que el paciente tiene en n es que el paciente tiene en casa el fcasa el fáármaco, y acude con el a rmaco, y acude con el a urgencias en caso de crisisurgencias en caso de crisis

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Tratamiento urgente.Tratamiento urgente.Si edema Si edema ““perifperifééricorico”” –– DZ hasta 1gr dDZ hasta 1gr díía, SZ hasta 16 a, SZ hasta 16 mgmg/d/díía, o iniciar a, o iniciar tranextranexáámicomico/EACA. Si /EACA. Si ““leveleve”” no tratar, o no tratar, o subir dosis tratamiento subir dosis tratamiento profilprofilááticoticoEn caso de afectaciEn caso de afectacióón tracto n tracto rptoriorptorio superior superior ((disfoniadisfonia/disfagia=alarma) inyectar C1 /disfagia=alarma) inyectar C1 inhinhSi crisis de dolor Si crisis de dolor abdabd, adem, ademáás de s de TtoTto especespecíífico, son fico, son úútiles tiles AINEsAINEsSi 2 h tras infusiSi 2 h tras infusióón los sn los sííntomas persisten, repetir dosis. ntomas persisten, repetir dosis. El tiempo medio de resoluciEl tiempo medio de resolucióón del cuadro tras C1 n del cuadro tras C1 inhinh ivives de 24 hes de 24 hSi no se dispone de C1 Si no se dispone de C1 inhinh, puede utilizarse plasma , puede utilizarse plasma fresco, fresco, ““plasma lavado diluidoplasma lavado diluido”” –– pueden empeorar los pueden empeorar los ssííntomas de la fase aguda dado que aportan ntomas de la fase aguda dado que aportan ““complementocomplemento””La adrenalina no es tratamiento de elecciLa adrenalina no es tratamiento de eleccióón.n.


C1inh C1inh BehringBehring = = BerinertBerinert PP

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Situaciones especiales. Embarazo.Situaciones especiales. Embarazo.

En principio intentar evitar fEn principio intentar evitar fáármacos.rmacos.Si se requiere profilaxis.Si se requiere profilaxis.-- TXTXEl parto usualmente se desarrolla sin El parto usualmente se desarrolla sin problemas, pero debe disponerse de problemas, pero debe disponerse de BerinertBerinert por si necesariopor si necesarioEn caso de requerir anestesia se prefiere En caso de requerir anestesia se prefiere la la epiduralepidural


Situaciones especiales. ContracepciSituaciones especiales. Contracepcióón.n.

EstrEstróógenos exacerban sgenos exacerban sííntomas, si se ntomas, si se utilizan utilizan anovulatoriosanovulatorios se prefieren se prefieren gestgestáágenosgenos solos (solos (levonorgestrellevonorgestrel))No datos sobre uso de No datos sobre uso de DIUsDIUs

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Situaciones especiales. NiSituaciones especiales. NiññososEl El dgticodgtico solsolíía hacerse por encima de los 20 a hacerse por encima de los 20 ääEl 50El 50--75% 75% pacpac tuvieron 1er ataque antes de los 12 atuvieron 1er ataque antes de los 12 añños, os, hasta un 40% comenzhasta un 40% comenzóó antes de los 5 antes de los 5 ää..Los ataques suelen ser menos graves/frecuentes que en Los ataques suelen ser menos graves/frecuentes que en adultos, salvo el dolor adultos, salvo el dolor abdabd. que es m. que es máás frecuentes frecuenteSi existe historia familiar los niSi existe historia familiar los niñños deben ser os deben ser chequeados pronto para chequeados pronto para dgticardgticar los que estlos que estéén afectosn afectosLa profilaxis se harLa profilaxis se haráá con TX. El lcon TX. El líímite entre tratar/no mite entre tratar/no tratar lo podrtratar lo podrííamos situar en 4 ataques aamos situar en 4 ataques añño. Si el o. Si el proceso interfiere seriamente con la vida del niproceso interfiere seriamente con la vida del niñño = se o = se trata siempre.trata siempre.


AngioedemaAngioedema adquirido. AEAadquirido. AEAA largo plazo se asocia a patologA largo plazo se asocia a patologíía a linfoproliferativalinfoproliferativa ((CicardiCicardi et al, 2003) = et al, 2003) = gammapatgammapatííaa monoclonal de significado incierto monoclonal de significado incierto = MGUS, 1% evoluciona a mieloma= MGUS, 1% evoluciona a mielomaAlgunos casos se asocian a tumor no Algunos casos se asocian a tumor no hematolhematolóógico o patologgico o patologíía autoinmunea autoinmuneLos Los antifibrinolantifibrinolíícoscos son mson máás eficaces que los s eficaces que los andrandróógenos en este grupo de pacientes. Si genos en este grupo de pacientes. Si precisan tratamiento urgente puede utilizarse precisan tratamiento urgente puede utilizarse BerinertBerinert

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AEH. Futuro AEH. Futuro ““perfectoperfecto””

DyaxDyax/ / GenzymeGenzyme -- USAUSAEcalantideEcalantide stop HAE attacks by blocking stop HAE attacks by blocking kallikreinkallikrein. Via SC. Via SC

JeriniJerini –– GermanyGermanyIcatibantIcatibant = = BradykininBradykinin B2 receptor inhibitorB2 receptor inhibitor

Lev Pharmaceuticals Lev Pharmaceuticals –– NetherlandsNetherlandsC1C1-- inhibitor concentrate being tested by Lev Pharmaceuticals has binhibitor concentrate being tested by Lev Pharmaceuticals has been used safely een used safely and effectively in the Netherlands for more than 30 years and effectively in the Netherlands for more than 30 years

PharmingPharming –– NetherlandsNetherlandsPharmingPharming is testing a C1is testing a C1--Inhibitor concentrate product that is derived from Inhibitor concentrate product that is derived from

genetically altered rabbits that produce human C1genetically altered rabbits that produce human C1--inhibitor in their milkinhibitor in their milk

ZLBZLB--Behring Behring -- Germany Germany C1C1--Inhibitor concentrate, Inhibitor concentrate, BerinertBerinert--P. which also has an impeccable decadesP. which also has an impeccable decades--long long record of safely and effectively treating HAE patients in Europerecord of safely and effectively treating HAE patients in Europe and other and other


Journal of Allergy and Clinical Immunology September 2004

DX88

Berinert P ZLB BehringRabbit Recomb Pharming

Icatibant s/cJerini

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C1inh C1inh recombinanterecombinante


Treatment of abdominal attacks and Treatment of abdominal attacks and laryngeal edema in hereditary angioedema laryngeal edema in hereditary angioedema with C1 INH concentratewith C1 INH concentrate

K. BorkK. BorkDepartment of Dermatology, Department of Dermatology, Johannes Gutenberg University, Johannes Gutenberg University, Mainz, GermanyMainz, Germany

Hereditary angioedema... Toronto, febrero 06Hereditary angioedema... Toronto, febrero 06

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Treatment with C1 INH concentrateTreatment with C1 INH concentrate

Treatment with C1 INH concentrate available since 1973 in Treatment with C1 INH concentrate available since 1973 in Germany Germany

Licensed in Germany in 1979 Licensed in Germany in 1979

Introduction of pasteurisation in 1985Introduction of pasteurisation in 1985

BerinertBerinert®® P (ZLB Behring, Marburg, Germany)P (ZLB Behring, Marburg, Germany)


Conclusions for abdominal attacks (Transfusion 2005; 45: 1774-1784)

• C1 INH concentrate (Berinert® P) is highly effective in treating abdominal pain attacks of HAE

• All symptoms improved substantially and the duration of the attacks was considerably shortened

• The high efficacy was quantified for pain, vomiting, diarrhea, symptoms of hypovolemia, and duration of the attacks

• Course of attacks treated early was milder and shorter compared to late treatment

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Treatment of 193 episodes of laryngeal Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate in edema with C1 inhibitor concentrate in patients with hereditary patients with hereditary angioedemaangioedema(Arch Intern Med 2001;161:714(Arch Intern Med 2001;161:714--718)718)

18 patients received 500 or 1000 U C1 INH 18 patients received 500 or 1000 U C1 INH concentrate in 193 episodesconcentrate in 193 episodes


Conclusions for treatment of laryngeal edema with C1 INH concentrate

• C1 INH concentrate (Berinert® P) is highly effective in laryngeal edema of HAE

• Relief starts within one hour in almost all attacks

• Duration of attacks of laryngeal edema is considerably shortened

• No safety issues were observed

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AngioedemaAngioedema Hereditario. Programa Hereditario. Programa de desarrollo clde desarrollo clíínico de DXnico de DX--8888

EDEMAEDEMA

EEvaluacivaluacióón de los n de los EEfectos fectos del del DDXX--8888 en la en la MMitigaciitigacióón n deldel AAngioedemangioedema


DXDX--88 (88 (EcalantidaEcalantida))

DXDX--88 es un nuevo inhibidor potente y selectivo de la 88 es un nuevo inhibidor potente y selectivo de la calicrecalicreíínanaEl DXEl DX--88 es una prote88 es una proteíína na recombinanterecombinante sintetizada en una sintetizada en una cepa de la levadura cepa de la levadura PichiaPichia pastorispastoris y compuesta de 60 y compuesta de 60 aminoaminoáácidoscidosEl DXEl DX--88 tiene fuerte afinidad y especificidad por la 88 tiene fuerte afinidad y especificidad por la calicrecalicreíínana plasmplasmáática humanatica humanaEl DXEl DX--88 se est88 se estáá desarrollando para el tratamiento del AEH desarrollando para el tratamiento del AEH a trava travéés de un proyecto conjunto entre s de un proyecto conjunto entre DyaxDyax Corp. y Corp. y GenzymeGenzyme

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¿¿CuCuáál es la experiencia de los l es la experiencia de los pacientes de EDEMA?pacientes de EDEMA?

>265 episodios tratados en >100 pacientes con AEH>265 episodios tratados en >100 pacientes con AEH–– MMáás de 40 pacientes medicados ms de 40 pacientes medicados múúltiples vecesltiples veces–– Un paciente tratado 19 vecesUn paciente tratado 19 veces

>440 dosis de DX>440 dosis de DX--88 administradas a >175 personas88 administradas a >175 personas–– Ensayos EDEMA, CardEnsayos EDEMA, Cardííaco y con voluntariosaco y con voluntarios

Datos a partir del 14 de febrero de 2006Datos a partir del 14 de febrero de 2006


Respuesta al DX Respuesta al DX -- 88 en 4 horas88 en 4 horas

La respuesta es independiente de la localización del episodio de AEH

El tiempo medio de respuesta oscila entre 19 y 52 min;

265 episodios tratados

Dosis de 10, 40, 80 mg/m² -- Administración intravenosa

Datos a partir del 14 de febrero de 2006Datos a partir del 14 de febrero de 2006

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EDEMA2EDEMA2

DosificaciDosificacióón subcutn subcutááneaneaResultados positivos (Resultados positivos (datos preliminares)datos preliminares)

EDEMA3EDEMA3SMSM

: Evaluaci: Evaluacióón de los efectos n de los efectos de DXde DX--88 en la mitigaci88 en la mitigacióón del n del angioedemaangioedema

Un estudio doble ciego controlado con placebo seguido de una fasUn estudio doble ciego controlado con placebo seguido de una fase e de repeticide repeticióón de la dosificacin de la dosificacióón para valorar la n para valorar la eficacia y eficacia y seguridad del DXseguridad del DX--88 (inhibidor 88 (inhibidor recombinanterecombinante de de la la calicrecalicreíínanaplasmplasmáática) para el tratamiento de episodios tica) para el tratamiento de episodios agudos de agudos de angioedemaangioedema hereditariohereditario = En curso= En curso


Experiencia en seguridadExperiencia en seguridad

DXDX--88 generalmente se tolera bien88 generalmente se tolera bienEfectos adversos relacionadosEfectos adversos relacionados--–– GI (diarrea, dolor abdominal, nGI (diarrea, dolor abdominal, nááuseas); infecciuseas); infeccióón respiratoria n respiratoria

superior (resfriado, tos, faringitis); cefalea, fatigasuperior (resfriado, tos, faringitis); cefalea, fatiga–– Resultados anResultados anóómalos en pruebas de coagulacimalos en pruebas de coagulacióónn

Efecto conocido del DXEfecto conocido del DX--88 en una prueba espec88 en una prueba especíífica fica NingNingúún paciente con hemorragia cln paciente con hemorragia clíínicamente significativanicamente significativa

Reacciones agudas (rinitis, rubefacciReacciones agudas (rinitis, rubefaccióón, sn, sííntomas GI)ntomas GI)–– Primera exposiciPrimera exposicióón, probablemente debido a la velocidad de n, probablemente debido a la velocidad de

infusiinfusióónn–– Tras mTras múúltiples exposiciones, probablemente debido al bajo tltiples exposiciones, probablemente debido al bajo tíítulo tulo

de anticuerposde anticuerposDos pacientes reestimulados sin recurrencia Dos pacientes reestimulados sin recurrencia

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Angioedema hereditario. Nuevos tratamientos. Icatibant.

Icatibant Icatibant

ReuniReunióónn AEDAF, Madrid, 1 AEDAF, Madrid, 1 abril abril 20062006

DragicaDragica SikiSikiććChristiane Christiane HankeHanke--HarloffHarloff, , PhDPhDLars Lars vonvon OlleschikOlleschik--ElbheimElbheim, , PhDPhDIrina Irina KravecKravec, MD, MD

JeriniJerini AGAG

Angioedema hereditario. Nuevos desarrollos

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IcatibantIcatibant,, para el tratamiento del para el tratamiento del AngioedemaAngioedema Hereditario (AEH)Hereditario (AEH)

–– Bloquea receptor Bloquea receptor BradikininaBradikinina de tipo 2, no efecto de tipo 2, no efecto agonista.agonista.

–– En la En la úúltima fase del desarrollo clltima fase del desarrollo clíínico nico –– Va a ser autorizado en todos los paVa a ser autorizado en todos los paííses de Europa, ses de Europa,

los Estados Unidos de Amlos Estados Unidos de Améérica y Canadrica y Canadáá en el aen el añño o 20072007


IcatibantIcatibant

SintSintéético, no producto de sangretico, no producto de sangreSeguro y bien tolerado en muchos estudios clSeguro y bien tolerado en muchos estudios clíínicosnicos

–– Ensayado en mEnsayado en máás de 1000 sujetoss de 1000 sujetosAutogestiAutogestióón posible con inyeccin posible con inyeccióón subcutn subcutááneanea

–– AutotratamientoAutotratamiento de los episodios con los primeros de los episodios con los primeros ssííntomas ntomas de la inflamacide la inflamacióón n

–– Evite la necesidad deEvite la necesidad de ir al mir al méédico para todos los dico para todos los episodiosepisodios

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La La fasefase II: II: resumen de resumen de efectosefectos

15 pacientes con 20 episodios de AEH han sido tratados con 15 pacientes con 20 episodios de AEH han sido tratados con IcatibantIcatibant: :

–– 10 cut10 cutááneos, 3 abdominales, 7 combinacineos, 3 abdominales, 7 combinacióónn de cutde cutááneos y neos y abdominalesabdominales

–– 12 pacientes infusi12 pacientes infusióón intravenosa, 8 pacientes inyeccin intravenosa, 8 pacientes inyeccióón n subcutsubcutááneanea

Seguro y bien toleradoSeguro y bien tolerado–– Algunos pacientes experimentan una breve sensaciAlgunos pacientes experimentan una breve sensacióón de dolor/ n de dolor/

ardor que dura unos minutosardor que dura unos minutos


El El programaprograma de de desarrollodesarrollo

FASTFAST--2 estudio 2 estudio precomercializaciprecomercializacióónn en Europa e Israelen Europa e IsraelFASTFAST--1 estudio 1 estudio precomercializaciprecomercializacióónn en los Estados en los Estados Unidos de AmUnidos de Amééricarica, Canad, Canadáá, Australia y Sudam, Australia y Sudamééricarica

La solicitud de autorizaciLa solicitud de autorizacióónn del marketing estdel marketing estáá prevista en prevista en 20062006

FAST: FAST: For Angioedema Subcutaneous TreatmentFor Angioedema Subcutaneous Treatment

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ModeloModelo del del disediseññoo de de FASTFAST--22

–– DobleDoble--ciego, ciego, multimulti--ccééntrico, internacionalntrico, internacional–– Pacientes preselecciPacientes preseleccionados con AEHonados con AEH–– Tratamientos de episodios:Tratamientos de episodios:

CutCutááneos, abdominales, larneos, abdominales, larííngeos (tratamiento abierto)ngeos (tratamiento abierto)–– Tratamientos para el primer episodio:Tratamientos para el primer episodio:

IcatibantIcatibant (subcut(subcutááneo, 3 neo, 3 mlml, soluci, solucióón n acuosa)acuosa) o placeboo placebo–– ExtensiExtensióón abierta para todo los demn abierta para todo los demáás incidentess incidentes::

Para cada episodio, el paciente va a recibir Para cada episodio, el paciente va a recibir IcatibantIcatibant subcutsubcutááneoneo


EstudiosEstudios de FAST, de FAST, fasefase III III La La situacisituacióón enn en febrerofebrero 20062006

MMáás des de 350 pacientes seleccionados350 pacientes seleccionadosLos pacientes han sido tratados con distintas manifestaciones deLos pacientes han sido tratados con distintas manifestaciones de AEH AEH (episodios abdominales, cut(episodios abdominales, cutááneos y larneos y larííngeos)ngeos)15 episodios lar15 episodios larííngeos han sido tratados, sin necesitar un ngeos han sido tratados, sin necesitar un retratamientoretratamiento posteriorposterior153 tratamientos en la fase abierta153 tratamientos en la fase abierta48% de los pacientes han sido tratados para episodios m48% de los pacientes han sido tratados para episodios múúltiplesltiples–– 1 paciente ha sido tratado m1 paciente ha sido tratado máás de 30 vecess de 30 veces

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Icatibant Icatibant –– ventajas del productoventajas del producto

Eficacia clara en la fase IIEficacia clara en la fase IIFunciona en todos los tipos de episodioFunciona en todos los tipos de episodioSeguro y bien tolerado Seguro y bien tolerado ---- estudios clestudios clíínicosnicosJeringa precargada Jeringa precargada ---- comodidadcomodidadAutoadministraciAutoadministracióónn posible posible ---- inyecciinyeccióón subcutn subcutáánea. nea. Estable en soluciEstable en solucióón a temperatura ambiente n a temperatura ambiente ---- 1 a1 aññoo


Advantages/Disadvantages of Different Advantages/Disadvantages of Different Therapeutic Options for Treatment of Therapeutic Options for Treatment of HAEHAE

DXDX--8888•• Small molecule; potent/short halfSmall molecule; potent/short half--life; rebound; only blocks BK life; rebound; only blocks BK

effect, antibodieseffect, antibodiesB2 B2 bradykininbradykinin receptor antagonistreceptor antagonist•• SubSub--Q/uncertain potency; only blocks BKQ/uncertain potency; only blocks BK

C1 inhibitor replacementC1 inhibitor replacement•• Plasma derivedPlasma derived

GoldGold--standard standard -- no contamination to dateno contamination to date•• Transgenic recombinant human C1INHTransgenic recombinant human C1INH

Scalable; similar to plasma C1INH; halfScalable; similar to plasma C1INH; half--life/life/antigenicityantigenicityunknownunknown

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Consenso de manejo de déficit de C1 inhibidor/Perspectivas. · 2014-10-24 · pathway, reduced C 2 and C 4 levels ... Naúseas, vértigo, diarrea, hipotensi ón, fatiga, calambres