Congenital CMV

PD Dr Klara Pósfay Barbe

Pediatric Infectious Diseases Unit

Hôpital des Enfants

Genève

Baby boy, born 21.8.2013

Normal pregnancy, except prenatal hyperechogenicity of small bowel (CF screen negative)C‐section birth @36 5/7BW 1715 g; BH 41 cm; HC 31 cm (P<10 for all) Hypoglycemia: early feedingDD small for gest. age: 

Genetic (parents consanguineous)Congenital infection (mother: Toxo, syph, HIV neg; CMV, rubella pos )Other ( e.g. calcified placenta found)

Work‐up

Clinical status otherwise normal at birthPlatelets 123’000, CBC normal otherwise

AST  39 U/L  ALT   15 U/L GGT  1282 U/L Bilirubin 181 umol/l

Urinary CMV +Reactivation of maternal CMV with transplacental infection of the fetus

CMV viremia: 718 UI/mLHead US: intraventricular membrane + hyperechogenicity of thalamostriate blood vessels

Hypoplasia left cerebellum

Intraventricular membrane in occipital horn 

Hearing screening NEye exam N

MRI

Why is it a problem?

CMV is the most frequent cause of congenital infections (0.2 to 2.2% of live births)

Congenital CMV (cCMV) can lead to stillbirth

In Europe, cCMV is the most important cause of neurological problems in children (25% of hearing loss (!), vision impairment, neuro‐developmental delay)

Important health costs and healthcare use

Screening of women currently not recommendedDemmler G Rev Infect Dis 1991Paixão P Eurosurveillance 2009

CMV seroprevalence rate

in women (12 yo‐49 yo) + in children Manickal S CMR 2013

Cytomegalovirus (CMV)

Large double‐stranded, enveloped DNA virus, part of the β‐herpes virusesMany genes coding for products used to escape the immune system or interact with inflammatory molecules: avoids immune destruction: life‐longlatencyPrevalence 60‐70% in US; ~100% in parts of AfricaPrimary infection: 

Fever > 2 weeks, fatigue, headache, pharyngitis, adenopathies, hepatosplenomegaly, arthralgia (= mono‐like syndrome) Often no perceived disease

1 month

salivaurine

Vaginal secretions

spermblood

Antibody production

Entry through contact with mucosa

Viremia for several weeks/monthsCMV in biological fluids for months/years

Transmission

CMV latency, reactivation, reinfection

CMV persists in host for life (latency in hematopoietic cells, endothelial cells, etc.)

Can reactivate et cause viremia [inflammation, immune deficiency (disease or drug‐induced), pregnancy, breastfeeding]

> 90% women who breastfeed have detectable CMV by PCR in their milk

Possible to be infected with a new strain of  CMVRole in cCMV possible (?)

Schleiss MR Curr Opin Pediatr 2006Boppana SB NEJM 2001

Epidemiology: pregnancySeroconversion during pregnancy: 1% ‐ 8%

Risk factors: working in daycare, in hospital (pediatric), have young children in household, sexually active teenagers

Infection during 1st trimester associated with increased risk of CNS disease Risk of cCMV

Seroconversion >> reactivation/reinfection

Risk of morbidities Seroconversion >> reactivation/reinfection

Ludwig A Eurosurveillance 2009Fowlers KB JAMA 2003Kenneson A Rev Med Virol 2007

90% asymptomaticat birth

Approx. 10% of asymptomaticwill develop late sequelae

Ludwig A

, Eurosurveillance2009

CMV

10%90%

Kimberlin DW JID 2008Lombardi G J Clin Virol 2010If symptomatic at birth: risk of death ~5%

Diagnostic tests in women

Antibody measurement IgG + indicates old infection

IgM + indicates recent infection (< 2 mo to 6‐9 mo); in addition, IgM sometimes detectable during pregnancy

Avidity testsShows the strength of the link between antigen and antibody

Avidity increases over time

Diagnostic tests in women

CMV detection in blood or other biological fluids in pregnant women not used because detection of CMV possible even if infection not recent

Differential diagnosis between re‐infection or reactivation impossible

Diagnostic tests in fetus

Can be suggested when: Seroconversion in mother proven or 

Prenatal US suggests cCMV

Discuss risk/benefit of amniotic fluid testing

Detection of virus in amniotic fluid is the best test to prove infection before birth

Viral culture= PCR regarding 

sensitivity, but PCR faster

Diagnostic tests in fetus

Fetus excretes CMV in urine: must have a functional renal function (> 10 weeks of GA)

Transmission of virus not always right at the time of primo‐infection of mother

Amniocentesis in general around weeks 20‐21 and ~6‐8 weeks after presumed infection

Prenatal US recommended…..but up to 47% cCMV have a normal US

ECCI 2007

Antenatal imaging studies

US:  Periventricular lesions, Ca++, microcephaly, cysts…

Ventricular enlargement (red flag)

Fetal MRI:     Cortex analysis,  white matter, cerebellum

Useful if anomaly on US, around 31 weeks GA

NB :Normal MRI ≠ no hearing loss or ≠ no developmental delay 

Diagnostic tests in newborn

Diagnosis confirmed if detection of CMV in biological fluids during first 3 weeks of life (PCR or viral culture)

Urines or saliva preferred

> 3 weeks: intra‐partum infection, post‐partum possible (milk?)

Clinical and biological evaluation at birthPrevalence (%)

Jaundice 70

Thrombocytopenia 70

Microcephaly 50

Intracranial calcifications 50

Hepatomegaly 50

Splenomegaly 40

Abnormal liver function tests 40

Cortical dysplasia 35

Purpuric rash 30

Chorioretinitis 10

Bale JF Semin Pediatr Neurol 2012

Work‐up at birth when cCMV confirmed or suspected

Full clinical exam + head circumference

Urinary CMV (early Ag )

CMV in oropharynx (swab) by PCR (+/‐ viral culture)

Complete blood count

Liver function tests

cCMV work‐up

As soon as possible

Head ultrasound

Hearing test of both ears

@ 2 weeks of life: if neurological exam abnormal or small head: MRI

During first weeks of life

Complete eye exam

Neurologic physiopathology

Teratogenic action on fetus?Modulation of genomic expression?Direct chromosomal injury?

Anti‐apoptotic action and destruction of nearby neurons Neuroinflammatory process?“Preferential” infection of subventricular neural stem cells and glial cells?Placental insufficiency?…

Developmental susceptibility to CMV (< GA: > lesions)

Cheeran MCJ Clin Microbiol Rev 2009

Imaging studies: useful? 

US: useful for early screening and follow‐upPeriventricular hyperechogenicity, lenticulostriate vasculopathy, calcifications, ventriculomegaly, white matter abnormalities…

CT‐scan: calcifications, often periventricular

MRI: polymicrogyria, schizencephaly, lissencephaly, cortical dysplasia, cerebellum hypoplasia, white matter abnormalities…

Imaging studies cCMV

Ca ++  34 to 70 %Ventriculomegaly 45 % White matter abnormalities 22 %Problem with neuronal migration 10 % Microcephaly 27 %

Ventricular adhesionLenticulostriate vasculopathy

What are we looking for?

Amir, Arch Dis Child 2011

Best exam

CT

US

MRI

MRI

Clinical

MRI

MRI

US abnormalities…

Ca++ : Periventricular and basal gangliaLarge ventricles

White matter abnormalities

CMV 

What else?Consult with pediatric infectious diseases specialist + follow‐up depending on results

Other imaging studies to be discussed

Hearing tests (acoustic oto‐emissions or evoked auditive potentials : @birth, 3 mo, 6 mo, 9 mo, 12 mo, 18 mo, 24 mo, 30 & 36 mo, then @ 4 & 5 years

Eye exam: around birth, then every mo until 6 mo, @ 1 year, 3 year,  5 year (+ according to ophthalmologist)

Psychomotor development exam every 3 mo

The patient should be announced to the AI/IV (code 493)

Retinitis

7 / 31 of retinitis appear > 1 year of life or progress slowly over time (23% ; 3‐11 yo)

No relationship with systemic symptoms or viremia

Hearing loss

CMV‐induced hearing loss is believed to be caused by virus‐induced labyrinthitis = damage to vestibular endolymphatic system, vestibular organs, collapse of the saccular membrane; sometimes involvement of the cochlea

No clear relationship with systemic symptoms or viremia

cCMV

Boppana PIDJ 1994

cCMV‐retinitis

cCMV, congenital immunodeficiency (HUG 2006); picture courtesy of Dr R. de Haller

CMV retinitis

Spontaneous evolution: auto-limited in immunocompetent

Often lesions with scarring already at birth

Can appear several weeks after birth

Rarely reactivations or new lesions later

PictureHUG 2012 Boppana & al. Ped Infect Dis J 1994 - Barampouti & al. BJO 2001, Slide courtesy of Dr R. de Haller

Detachment of the retina(1/3 of cases of retinitis)

Congenital or acquired cataract

Optic nerve atrophia

Coloboma of optic nerve

Keratitis

Anophtalmia

cCMV: other eye problems

Coats & al. JAAPOS 2000

Long‐term: not necessary

Follow‐up of urinary CMV useless, because excretion possible > 4 years!Repeated serologies unnecessary, unless diagnosis unclearFollow‐up viremia useless, because correlation between disease and viremia not studied/few studies in children with cCMV

CMV detection on Guthrie card possible if late diagnosis

Prevention & treatment

Screening

CDC does not recommend routine screening during pregnancyIn CH, screening of syphilis, CMV, VZV &  parvovirus B19 is recommended to « at‐risk women »Screening via Guthrie ?

Sensitivity 93%; specificity 100%  NPV 99%; PPV 100%

Screening via PCR in liquid or dry saliva Sensitivity  97.4%; specificity 99.9%NPV 99.9%;  PPV 90.2%

Barbi M Rev Med Virol 2006Boppana JAMA 2010 & NEJM 2011

Prevention of cCMV

No available vaccine (… yet: phase II)

Screening before/after beginning of pregnancy of seronegative women, after encouragement to perform careful hand hygiene if seronegative (…!)

CDC recommendationsWash hands during 15‐20 seconds after

Changing diapersFeeding young childCleaning mouth or nose of childTouching toys

Do not share food, drinks, silverware, toothbrush with childDo not put pacifier in mouthAvoid contact with saliva of childWash toys, surfaces in contact with urine or saliva of child

Adler SP J Pediatr 2004; Velloup‐Fellous C J Clin Virol 2009

ECCI Recommandations (European Congenital CMV Initiative)Education

1. Women in childbearing age should be informed on CMV and risk of infection during pregnancy 2. Women should be informed of

Hygiene measures to prevent acquisition of CMV during pregnancyBenefits and limits of antenatal /neonatal screening

Prevention of cCMV : intrauterine treatments

Immunoglobulines:  hyperimmunes CMV immunoglobulines during pregnancy

Encouraging results, but finished studies have biases. New studies ongoing (NCT 01376778)

► Insufficient data available to recommend CMV-IG

AntiviralsValacyclovir given @ 28 weeks GA reaches therapeutic levels in amniotic fluid, but no change in outcomeGanciclovir: more efficient against CMV. No randomized studies

► Insufficient data available to recommend antiviral during pregnancy

TREATMENT OPTIONS FOR THE CHILD

Antiviral: i.v. ganciclovir

Antiviral used for > 20 years, mostly in immunocompromised children (transplant)RCT symptomatic neonates: 6 weeks of treatment @ 6 mg/kg 2x/d 

Better hearing @ 6 mo (84% vs 59% [better or N])Impaired hearing @ 1 year (21% vs 65%)

Doesn’t cure but decreases progression of diseaseBetter neuro‐developpemental outcome (Denver)Efficacy on asymptomatic baby? If other than CNS impairment?

Problems: IV line; medullar toxicity (up to 2/3 neutropenia) Kimberlin  DW J Pediatr 2003

Oliver SE J Clin Virol 2009

Antiviral: oral valganciclovir

Pro‐drug of ganciclovir, metabolized in gutAvailable > 10 years; often used in transplant population

Possibility to obtain same blood levels as with ganciclovir16 mg/kg orally = 6 mg/kg  iv ganciclovir23 children 6 weeks iv, followed by 6 weeks orally: safe and efficient (audition, viremia)CASG study 6 weeks vs 6 mo presented at IDSA

Problems: medullar toxicity; more g‐i troubles than with ganciclovir; oncogenicity?, suspension to produce Amir J Eur J Pediatr 2010

Kimberlin DW JID 2008

Valganciclovir

Has to be discussed individually (outside study, off‐label): valganciclovir orally 16 mg/kg 2x/day for 6‐12 moResults seem encouraging

Decrease in viral replicationDirect effect of CMV mostly during first year: decrease in replication = decrease in morbidity?

Conclusion: “6 months of oral VGCV treatment of infants with symptomatic congenital CMV disease improves audiologic and neurodevelopmental outcomes to at least 2 years of age. Less neutropenia is seen during the first 6 weeks of treatment with VGCV (19.3%) than was seen in an earlier CASG study of IV GCV (63%), and there is no excess neutropenia with continuation of VGCV treatment from 6 weeks to 6 months compared with placebo. “ Kimberlin IDSA Oct. 2013

Other antivirals

Foscarnet (selectively inhibits the pyrophosphate binding site on viral DNA polymerases)

Cidofovir (selective inhibition of viral DNA polymerase)

Maribavir (inhibition of a protein kinase UL97)Letermovir (quinazoline, inhibits CMV viral terminase)

Problems of toxicity (kidney, bone, teeth, …)

Vaccines: candidates in the pipeline…

General problems of CMV studies

Heterogeneity of Clinical presentationDiagnostic timeWork‐upTreatmentLength of follow‐up

Less severe cases less studies: impact of treatments?Long studiesMulticenter studies necessary….

In summaryCMV is the cause of a relatively frequent congenital infectionRisk of transmission to fetus ≈ 1/3Infected babies: 90% = asymptomatic @ birth, among which 10% will however have long‐term sequelaePossibly severe consequences of seroconversion during pregnancy: prevention should be encouragedMultidisciplinary approach necessary to detect sequelae et add auxiliary supportTreatment (yes/no, type, duration) of baby to discuss with experts, and with parentsNew studies hopefully published early 2014