Comparison of HPV Primary Screening Algorithms with

Comparison of HPV Primary Screening Algorithms with Cytology-Based Strategies

GISCI Workshop June 11, 2014 Catherine Behrens, MD, PhD, FACOG Director Clinical Research, Roche Molecular Systems

FDA approved Primary Screening Algorithm

The ATHENA Trial Design

Justification for Beginning Primary Screening at 25 years

ATHENA Longitudinal Data

3 year Performance of Strategies

Conclusions

Agenda

2






Conclusions

Agenda

3

Indicazione Approvata per lo Screening con HPV test

4

Algoritmo di Screening HPV con genotipizzazione 16/18 e Citologia Reflex

hrHPV=high risk HPV

Routine screening HPV−

COLPOSCOPY

HPV16/18+

Follow-up in 12 months

NILM

≥ASC-US

COLPOSCOPY

Cytology 12 other hrHPV+

hrHPV

45

31 33

39

35

51

52 56 58

59 66 68

16 18

cobas® HPV Test

5






Conclusions

Agenda

6

Colposcopy (n = 8,067)

NILM and hrHPV (-)

Women >25 yrs visiting for routine exam (n = 42,209)

>ASC-US or hrHPV (+)

Randomized (n = 895)

Exit study

<CIN2 ≥CIN2 Not Randomized

Year 3 Colposcopy

(n = 4,063)

Year 2 Visit

Year 1 Visit

ATHENA Study Design

7

cobas® HPV Test Technology Overview Approvato per ASC-US Triage, Cotesting e Screening primario

4 canali di lettura permettono di ottenere risultati per hrHPV, e contemporaneamente per HPV 16/18 nella stessa seduta

Wright TC Jr, et al. Am J ObstetGynecol2012; 206:46.e1-.e11

16 Detects HPV16 Channel 2

18 Detects HPV18 Channel 3

45 31 33 39 35 51 52 56 58 59 66 68

12 hrHPV genotypes as a pooled result Channel 1

Detects β-globin (internal control) Channel 4

8






Conclusions

Agenda

9

Le attuali linee guida americane non raccomandano il cotesting per le donne di 25-29 anni

Le infezioni da HPV transienti sono comuni a questa età e gli autori delle linee guida non raccomandano esami di follow-up e colposcopie non necessarie

Esiste un’alta incidenza di lesioni CIN3 nelle donne 25-29 anni e la citologia è poco performante come mostrato negli audits dello screening UK

Nel 2013 Kaiser Permanente, N. California hanno rianalizzato I loro dati di registro ed hanno deciso di avviare il cotesting all’età di 25 anni

A quale età avviare lo screening?

10

Cervicocarcinoma invasivo negli U.S.A SEER Tumor Registry (1975-2010)

Cer

vica

l Can

cer I

ncid

ence

per

100

,000

Age Group

http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/

0

2

4

6

8

10

12

14

16

11

Percentage of ≥CIN3

ATHENA data on file

Più di 1/3 di lesioni ≥CIN3 è stato rilevato nelle donne di 25-29 anni

25%

N=6647 N=22,006

Age Group

40%

30%

20%

10%

0% 25-29 40-49 30-39 >50

34.3%

16.4

40.3

8.9

(N=6647) (N=22,006)

40.3%

12

ATHENA data

57,3 46,7 38,3

27,8

0%

20%

40%

60%

80%

100%

25-29 30-39 40-49 ≥50

42.7 53.3

61.7 72.2

ATHENA trial: Percentuale di donne con lesione ≥CIN3 e Citologia Negative (NILM)

Percentages shown are for hrHPV+ women with ≥CIN3, N=252 Huh W, et al. 27th International Papillomavirus Conference, Berlin, Germany, September 17–22, 2011, OP-229.

Prop

ortio

n of

≥C

IN3

(%)

Age

≥ASC-US NILM

13

ATHENA data

La genotipizzazione HPV 16/18 invia meno donne alla Colposcopia che Citologia ≥ASCUS ATHENA

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

21-24 25-29 30-39 40-49 >50

5.3

1.6

9.5

HPV 18 HPV 16 Abnormal Pap

Wright et al. Am J ObstGynecol, 2011.

Age Group

% H

avin

g H

PV b

y co

bas®

HPV

Ass

ay

14






Conclusions

Agenda

15

Più del 90% delle donne ≥25 anni sono HPV(-)

0,34

0,78

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Baseline Year 1 Year 2 Year 3

HPV Negative Pap Negative

CIR

≥C

IN3

(%)

Il minor rischio di lesione di una donna hrHPV negativa alla Baseline conferma la sicurezza di un risultato hrHPV negativo sui 3 anni

16

Il beneficio del cotesting rispetto ad HPV nel ridurre il rischio di ≥CIN3 su 3 anni è minimo

0,34

0.30*

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Baseline Year 1 Year 2 Year 3

HPV Negative PAP and HPV Negative

CIR

≥C

IN3

(%)

un Pap test negativo insieme ad un hrHPV test negativo alla Baseline aggiunge pochi benefici ed aumenta le colposcopie da 4.6% a 5.4%

* Statistically significant difference 17

Rischio Cumulativo per ≥CIN3 a 3 anni Popolazione Screening (≥25 anni)

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3

Years of Follow-up

CIR

≥C

IN3

(%)

HPV 16+

HPV 18+

Other 12 hrHPV+

HPV-

HPV+

VBA estimates 18

Rischio Cumulativo a 3 anni (corretto) per ≥CIN3 stratificato secondo il risultato citologico e HPV

N (% of 40,901) Screening Test CIR (95% CI)

38284 (93.6) Normal cytology 0.78 (0.53, 1.09) 2617 (6.4) Abnormal cytology 9.21 (7.91, 10.48)

35118 (85.9) Normal cytology & HPV– 0.30 (0.06, 0.64)

5783 (14.1) Abnormal cytology and/or HPV+ 9.68 (8.58, 10.73)

36626 (89.5) HPV– 0.34 (0.10, 0.65) 4275 (10.5) HPV+ 9.68 (8.58, 10.73)

3108 (7.6) HPV 12 other 5.37 (4.45, 6.35)

1167 (2.9) HPV 16/18 21.16 (18.39, 24.01)

3166 (7.7) Normal cytology & HPV+ 6.35 (5.30, 7.33) 1109 (2.7) Abnormal cytology & HPV+ 19.92 (17.06, 22.70)

2388 (5.8) Normal cytology & HPV 12 other 3.82 (2.88, 4.74)

778 (1.9) Normal cytology & HPV 16/18 14.12 (10.98, 17.21)

CIR ≥CIN3 19

0,1 1 10 100

N (% of 40,901) Screening Test CIR (95% CI)

38284 (93.6) Normal cytology 0.78 (0.53, 1.09) 2617 (6.4) Abnormal cytology 9.21 (7.91, 10.48)

35118 (85.9) Normal cytology & HPV– 0.30 (0.06, 0.64)

5783 (14.1) Abnormal cytology and/or HPV+ 9.68 (8.58, 10.73)

36626 (89.5) HPV– 0.34 (0.10, 0.65) 4275 (10.5) HPV+ 9.68 (8.58, 10.73)

3108 (7.6) HPV 12 other 5.37 (4.45, 6.35)

1167 (2.9) HPV 16/18 21.16 (18.39, 24.01)

3166 (7.7) Normal cytology & HPV+ 6.35 (5.30, 7.33) 1109 (2.7) Abnormal cytology & HPV+ 19.92 (17.06, 22.70)

2388 (5.8) Normal cytology & HPV12 other+ 3.82 (2.88, 4.74)

720 (1.8) Abnormal cytology & HPV12 other+ 11.1 (8.4, 13.9)

CIR ≥CIN3 20

Rischio Cumulativo a 3 anni (corretto) per ≥CIN3 stratificato secondo il risultato citologico e HPV




The Comparator Strategies



Conclusions

Agenda

21

Secondo il disegno dello studio ATHENA, tutte le donne sono uscite se ≥CIN2. Pertanto, sono state fatte ipotesi sul modello:

– Tutte le ≥CIN2 presenti alla Baseline sono persistenti fino all’anno 1

– Lesioni HPV+ all’enrollment sarebbero rimaste HPV+ all’anno 1

– Tutte le <CIN2 sono state seguite per 12 mesi con cotesting

Persistenza HPV, resultati della ripetizione della citologia e perdita dei casi in follow-up sono stati considerati nel modello

Performance degli Algoritmi sui 3 anni: ipotesi per I modelli delle strategie

22

Citologia (ASC-US Triage)

Cervical Cytology

COLPOSCOPY

Positive

COLPOSCOPY

Negative

ASC-US HPV Testing

Negative or NILM

LSIL/HSIL

Routine screening

Rescreen in 3 years

23

Cotesting: Citologia (ASC-US Triage) nella fascia 25-29 e Cotesting per le donne ≥30 anni

Cervical Cytology

COLPOSCOPY

Positive

COLPOSCOPY

Negative

ASC-US HPV Testing

Negative or NILM

LSIL/HSIL

Routine screening

Rescreen in 3 years

Women 25-29 years: ASC-US Triage

24

Women ≥30 years: Cotesting

Cytology

45

31 33

39

35

51

52 56 58

59 66 68

16 18

HPV Test

NILM / HPV+

Routine screening

COLPOSCOPY

Cotesting 12 months

NILM / HPV- ASC-US / HPV-

ASC-US / HPV+ >ASC-US

cobas® HPV Test, high risk HPV DNA test 25

Cotesting: Citologia (ASC-US Triage) nella fascia 25-29 e Cotesting per le donne ≥30 anni

Screening con HPV test HPV con genotipizzazione 16/18 inclusa

hrHPV=high risk HPV


COLPOSCOPY

HPV16/18+

Follow-up in 12 months 12 other hrHPV+

hrHPV

45

31 33

39

35

51

52 56 58

59 66 68

16 18

cobas® HPV Test

26

Screening con HPV test HPV con Citologia Reflex

hrHPV=high risk HPV


HPV+


NILM

≥ASC-US

COLPOSCOPY

Cytology hrHPV

45

31 33

39

35

51

52 56 58

59 66 68

16 18

cobas® HPV Test

27

Algoritmo di Screening HPV con genotipizzazione 16/18 e Citologia Reflex

hrHPV=high risk HPV


COLPOSCOPY

HPV16/18+


NILM

≥ASC-US

COLPOSCOPY

Cytology 12 other hrHPV+

hrHPV

45

31 33

39

35

51

52 56 58

59 66 68

16 18

cobas® HPV Test

28

Performance sui 3 anni delle diverse Strategie: popolazione ≥25

Number of Detected Cases

Outcome Strategy Total Detected

at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies

Colposcopies to Detect 1

Case

CIN3+ Cytology 179 143 36 168 45,152 1,927 10.8

29



at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case

CIN3+ Cytology 179 143 36 168 45,152 1,927 10.8

Hybrid strategy 240 143 97 107 82,989 3,096 12.9

30




at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case

CIN3+ Cytology 179 143 36 168 45,152 1,927 10.8

Hybrid strategy 240 143 97 107 82,989 3,096 12.9 HPV with 16/18

genotyping 276 150 126 71 49,830 3,218 11.7

31




at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case

CIN3+ Cytology 179 143 36 168 45,152 1,927 10.8


genotyping 276 150 126 71 49,830 3,218 11.7

HPV with reflex cytology

271 133 138 76 54,098 3,191 11.8

32




at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case

CIN3+ Cytology 179 143 36 168 45,152 1,927 10.8


genotyping 276 150 126 71 49,830 3,218 11.7


271 133 138 76 54,098 3,191 11.8

HPV with 16/18 genotyping and reflex cytology

294 197 97 53 52,651 3,767 12.8

33




at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case

CIN2+ Cytology 270 215 55 317 45,152 1,927 7.1

Hybrid strategy 384 215 169 203 82,989 3,096 8.1

HPV with 16/18 genotyping

441 197 244 146 49,830 3,218 7.3


443 200 243 144 54,098 3,191 7.2


471

283

188

116

52,651

3,767

8.0

34


Conclusioni:

• Lo screening con HPV test con genotipizzazione16/18 e citologia in reflex, solo o in combinazione, è più sensibile della citologia nelle donne ≥25

• L’algoritmo che comprende cobas® HPV Test con genotipizzazione 16/18 e citologia reflex

– individua più lesioni alla baseline ed evita le perdite in follow-up

– offre almeno una sensibilità equivalente al cotesting e richiede ~1/2 diel numero di tests

– nella fascia 25-29 anni: individua più lesioni rispetto alla citologia e invia alla colposcopia solo le donne a più alto rischio

• La sicurezza del test cobas HPV come test primario è confermata dalla dimostrazione che un test negativo alla Baseline predice un rischio minore di lesioni ≥CIN3 a 3 anni rispetto ad un Pap test negativo alla Baseline

35

Doing now what patients need next

Backup slides

3 Year Performance of Various Strategies: Women 25-29 years



at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case CIN3+ Cytology 51 37 14 68 7,846 634 12.4

Hybrid strategy 51 37 14 68 7,846 634 12.4


97 49 48 22 9,413 1,081 11.1


92 35 57 27 10,829 1,037 11.3


102 61 41 17 10,227 1,246 12.2

3 Year Performance of Various Strategies: Women 25-29 years



at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies


Case CIN2+ Cytology 85 71 14 125 7,846 634 7.5

Hybrid strategy 85 71 14 125 7,846 634 7.5


160 75 85 50 9,413 1,081 6.8


158 67 91 52 10,829 1,037 6.6


172 105 67 38 10,227 1,246 7.2

3 Year Performance of Various Strategies: Women ≥30 years



at Baseline

Detected Years 1-3

Total Missed Cases

No. of Screening

Tests

No. of Colposcopies

Colposcopies to Detect 1 Case

CIN2+ Cytology 185 144 41 192 37,306 1,293 7.0

Hybrid strategy 299 144 155 78 75,148 2,462 8.2


281 122 159 96 40,417 2,137 7.6


285 133 152 92 43,269 2,154 7.6


299 178 121 78 42,424 2521 8.4

CIN3+ Cytology 128 106 22 100 37,306 1293 10.1

Hybrid strategy 189 106 83 39 75,148 2,462 13.0


179 101 78 49 40,417 2,137 11.9


179 98 81 49 43,269 2,154 12


192 136 56 36 42,424 2,521 13.1

Documents

Comparison of HPV Primary Screening Algorithms with