COMMISSION DE LA TRANSPARENCE - Janssen Static...STELARA a fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) en novembre 2015 pour le traitement de la MC active

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/27 Avis 2

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

8 mars 2017

Date d’examen par la Commission : 22 février 2017

ustékinumab

STELARA 45 mg, solution injectable B/1 flacon de 0,5 ml (CIP : 34009 392 586 2 1)

STELARA 45 mg, solution injectable en seringue pré- remplie B/1 seringue pré-remplie (CIP : 34009 374 848 9 3)


STELARA 130 mg, solution à diluer pour perfusion B/1 (CIP : 34009 550 278 0 5)

Laboratoire JANSSEN-CILAG

Code ATC L04AC05 (immunosuppresseur inhibiteur des interleuk ines)

Motif de l’examen Inscription pour le dosage à 130 mg Extension d’indication pour les dosages à 45 et 90 mg

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) pour les dosages à 45 et 90 mg Collectivités (CSP L.5123-2) pour tous 45, 90 et 13 0 mg

Indication concernée

« STELARA est indiqué dans le traitement de la mala die de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présenta nt une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intoléran ce à un traitement conventionnel ou par anti-TNF α ou qui présentent une contre-indication médicale à ces traitements. »


SMR

Dans le traitement de la maladie de Crohn active mo dérée à sévère, le SMR de STELARA est : - important chez les patients en échec (réponse ins uffisante, perte de réponse ou intolérance) d’un traitement conventionnel (cort icoïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins un anti-TNF ou ay ant des contre-indications à ces traitements ; - insuffisant pour justifier une prise en charge pa r la solidarité nationale au regard des thérapies disponibles chez les patients naïfs d’anti-TNF.

ASMR

Patients en échec des traitements conventionnels (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins un anti-TNF Compte-tenu :

- de la qualité méthodologique de la démonstration de l’efficacité de STELARA et de la pertinence clinique du bénéfice dé montré versus placebo dans une étude spécifiquement réalisée chez des patients en échec du traitement par au moins un anti-TNF,

- du besoin thérapeutique identifié chez ces patien ts en raison des options thérapeutiques qui sont limitées à ce stade de la stratégie,

la Commission de la transparence considère que STEL ARA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique chez les patients atteints de la mala die de Crohn active modérée à sévère en échec (réponse insuffisante, pe rte de réponse ou intolérance) des corticoïdes ou immunosuppresseurs et d’au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitemen ts. Patients naïfs d’anti-TNF : Sans objet

ISP La spécialité STELARA est susceptible d’avoir un in térêt de santé publique essentiellement en cas d’échec d’au moins un anti-T NF.

Place dans la stratégie thérapeutique

La place de STELARA dans la prise en charge de la mala die de Crohn se situe au même titre que le vedolizumab en 3 ème intention c’est à dire après échec d’un traitement conventionnel incluant un immunosup presseur (dont l’azathioprine et la 6-mercaptopurine) ou un cortic oïde et au moins un anti-TNF (adalimumab, infliximab).

Population cible La population cible de STELARA dans la maladie de Crohn peut être estimée au maximum à 6000 patients en échec des traitements conventionnels et d’au moins un anti-TNF.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM

STELARA 45 mg, solution injectable : 16/01/2009 STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 (procédure centralisée) Extension d’indication dans le rhumatisme psoriasique : 19/09/2013 Extension d’indication dans le psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (adolescents) : 22/06/2015 Plan d’investigation pédiatrique : mise en place d’un registre de recueil de données chez les patients ≥ 12 ans et < 18 ans atteints de psoriasis en plaques. Plan de gestion des risques Extension d’indication dans la maladie de Crohn et AMM pour le dosage de 130 mg : 11/11/2016

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

STELARA 45 et 90 mg Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en dermatologie, rhumatologie ou gastro-entérologie et hépatologie ou en médecine interne. Médicament d’exception STELARA 130 mg Liste I Médicament réservé à l’usage hospitalier Prescription réservée aux spécialistes en gastro-en térologie et hépatologie ou en médecine interne.

Classification ATC

L Antinéoplasiques et immunosuppresseurs L04 Immunosuppresseurs L04A Immunosuppresseurs L04AC Inhibiteurs d’interleukines L04AC05 ustékinumab

02 CONTEXTE

STELARA (ustékinumab) est un anticorps monoclonal inhibiteur des interleukines IL-12 et IL-23. Il est inscrit sur la liste des spécialités remboursables en ville et pris en charge à l’hôpital depuis mars 2010 dans le traitement du psoriasis puis depuis octobre 2015 dans le traitement du rhumatisme psoriasique. Trois présentations administrées par voie sous-cutanée dosées à 45 et 90 mg sont actuellement disponibles. Le 11 novembre 2016, STELARA a obtenu une AMM dans le traitement de la maladie de Crohn (MC). Une nouvelle présentation sous forme de solution à diluer pour perfusion intraveineuse dosée à 130 mg et réservée à l’usage hospitalier permet d’instaurer le traitement. Elle fait l’objet d’une demande d’inscription aux collectivités uniquement dans la maladie de Crohn.


STELARA a fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) en novembre 2015 pour le traitement de la MC active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements. Dans ce cadre, au 16 janvier 2017, selon la base de données dédiée à la RTU, un traitement est rapporté pour 127 patients. Pour information, la RTU restera en vigueur jusqu’à la publication au journal officiel des conditions de prise en charge de STELARA dans la MC et la mise à disposition du flacon de 130 mg. L’indication accordée par l’AMM à STELARA est plus large que celle de la RTU puisqu’elle inclut aussi les patients naïfs d’anti-TNF. Son schéma d’administration (induction en IV suivi de l’entretien en SC/ 8 ou 12 semaines) est différent de celui des autres anticorps monoclonaux actuellement disponibles (IV pour l’infliximab et le vedolizumab, SC/2 semaines pour l’adalimumab), cf. rubrique 06 de l’avis. Le traitement d’induction nécessite 2 à 4 flacons d’ustékinumab 130 mg.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Maladie de Crohn : « STELARA est indiqué dans le traitement de la mala die de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse in suffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par an ti-TNFα ou qui présentent une contre-indication médicale à ces traitements.» Autres indications de STELARA 45 et 90 mg déjà évaluées : « Psoriasis chez l’adulte : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) » Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapies (voir rubrique 5.1 du RCP). Rhumatisme psoriasique : STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »

04 POSOLOGIE

« Le traitement par STELARA doit être instauré par une dose unique par perfusion intraveineuse déterminée en fonction du poids corpo rel. La solution pour perfusion doit être constituée en utilisant le nombre de flacons d e STELARA 130 mg indiqué dans le tableau 1. Tableau 1. RCP - Dose intraveineuse initiale de STELAR A

Poids corporel du patient au moment de l’administration

Dose recommandéea

Nombre de flacons de 130 mg de STELARA

≤ 55 kg 260 mg 2


> 55 kg à ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Environ 6 mg/kg

La première administration par voie sous-cutanée de STELARA 90 mg doit être réalisée à la semaine 8 après la dose par voie intraveineuse . Après cela, une administration toutes les 12 semaines est recommandée. A la semaine 8 après la première administration par voie sous-cutanée, les patients qui présentent une réponse insuffisante peuvent recevoi r une seconde administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 5.1 du RCP). Les patients recevant une administration toutes les 12 semaines et qui présentent un échappement après une réponse initiale peuvent béné ficier d’une augmentation de la fréquence d’administration à toutes les 8 semaines (voir rubrique 5.1 du RCP). Les patients peuvent ensuite avoir une administrati on toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines selon le jugement clinique (voir rubrique 5.1 du RCP). Il y a lieu d’envisager l’arrêt du traitement chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique à la semaine 16 ou 16 semaines après passage à une administration toutes les 8 semaines. Des immunosuppresseurs et/ou des corticoïdes peuven t être poursuivis pendant le traitement par STELARA . Chez les patients qui ont répondu au traitement par STELARA, les corticoïdes peuvent être diminués ou arrêtés conformément aux pratiques cliniques. Si le traitement est interrompu, la reprise du traitement par administration par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines est sûre et efficace. Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4 du RCP). Insuffisance rénale et hépatique STELARA n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être émise. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de STELARA dans la maladie de Crohn chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. »

05 BESOIN THERAPEUTIQUE

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire intestinale pouvant atteindre n’importe quel segment du tube digestif et pouvant s’accompagner de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, générales…). C’est une maladie chronique évoluant par poussées, alternant avec des phases de rémission. Il s’agit d’une maladie cryptogénétique, où différents facteurs sont retrouvés et discutés (prédisposition génétique, facteurs immunologiques et environnementaux). Les modalités du traitement (choix initial, principales modifications) de la maladie et de ses complications sont définies par le spécialiste, parfois dans un cadre pluridisciplinaire (hépato-gastroentérologue, chirurgien digestif, rhumatologue…). L’objectif du traitement de la MC selon la conférence ECCO est d’obtenir la rémission clinique. Il n’existe pas de traitement médical curatif de la MC, mais les traitements actuels obtiennent de plus en plus souvent, de façon suspensive, un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante. La prise en charge fait appel aux aminosalicylés tels que la mésalazine ou la sulfasalazine, corticoïdes, immunosuppresseurs incluant l’azathioprine, la 6- mercaptopurine et le méthotrexate-MTX. L’emploi des deux anti-TNF (infliximab et adalimumab) ayant une AMM dans la forme modérée à sévère de la MC est réservé aux échecs ou aux intolérances du traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs.


Chez certains patients, il peut être observé, une absence ou insuffisance de réponse primaire, une perte de réponse (échappement) ou une intolérance au traitement par anti-TNF. Selon la nature de l’échec, diverses attitudes thérapeutiques d’optimisation du traitement peuvent être mises en oeuvre, telles que :

- augmentation des doses ou de la fréquence d’administration de l’anti-TNF voire ajout d’immunosuppresseurs,

- recours à un deuxième anti-TNF, - voire reprise du 1er anti-TNF administré en cas d’échec d’un 2ème anti-TNF. - recours à un médicament biologique ayant une autre cible que le TNF.

Jusqu’à l’obtention de l’AMM pour STELARA, le vedolizumab (ENTYVIO), anticorps monoclonal qui cible l’intégrine α4β7 humaine était la seule thérapie ciblée non anti-TNF à disposer (depuis mai 2014) d’une AMM dans la MC. Elle est agréée aux colllectivités uniquement chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. La chirurgie est nécessaire en dernier recours chez certains patients mais ne guérit pas la maladie.

Couverture du besoin : En cas d’échec des anti-TNF, les options thérapeutiques restent limitées. Aussi, il persiste un besoin médical de traitements efficaces et bien tolérés dans la prise en charge des MC pour lesquelles les traitements actuellement disponibles et les diverses stratégies de traitement mises en oeuvre n’apportent pas de réponse satisfaisante. Ainsi, en novembre 2015, une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) a été accordée à l’ustékinumab pour le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements.

06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 En échec des corticoïdes ou immunosuppresseurs

Les comparateurs sont les deux anti-TNF ayant l’AMM dans cette indication : - HUMIRA (AMM de juin 2007) et, - REMICADE (AMM d’août 1999) et ses biosimilaires INFLECTRA, REMSIMA et FLIXABI.

Remarque : Le vedolizumab a aussi l’AMM dans cette indication mais son SMR a été qualifié d’insuffisant chez les patients n’ayant jamais reçu d’anti-TNF.

06.2 En échec des anti-TNF

- En cas d’échec d’un premier anti-TNF, on peut avoir recours à un autre anti-TNF. Un deuxième anti-TNF peut donc être considéré comme un comparateur cliniquement pertinent.

- En cas d’échec des anti-TNF (adalimumab et infliximab), une seule autre spécialité a spécifiquement l’AMM dans cette situation, le vedolizumab (ENTYVIO) dont le SMR a été jugé modéré.


Spécialité DCI

Laboratoire Indications actuelles

Schéma posologique recommandé

Date des avis pertinents de la

CT SMR ASMR

(Libellé)

Anti-TNF

REMICADE (infliximab)

MSD France

Traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère , chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Traitement de la maladie de Crohn active fistulisée , chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).

Induction : 5 mg/kg en perfusion IV puis à S2

Entretien : perfusion à S6 puis toutes les

8 semaines.

05/01/2000 (inscription en

traitement d’induction)

01/09/2004 (inscription traitement

d’entretien)

03/10/2012 (extension

d’indication aux formes modérées de la maladie de Crohn de l’adulte)

Important

REMICADE représente un apport thérapeutique majeur . Amélioration du service médical rendu modérée de niveau III par rapport à l’absence de traitement d’entretien. Confirmation ASMR antérieures

INFLECTRA (infliximab)

Hospira France

Idem REMICADE

21/01/2015

Important

En tant que médicament biosimilaire, cette spécialité n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport au médicament biologique de référence, REMICADE

ASMR V

REMSIMA (infliximab)

Celtrion 21/01/2015

FLIXABI (infliximab)

Biogen 29/06/2016

HUMIRA (adalimumab)

Abbvie

Traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur , ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.

Induction : 80 mg (2 injections SC) à S0, suivis de 40 mg à S2

Entretien : 40 mg/ 2 semaines

24/10/2007 (inscription forme

sévère) 24/07/2013

(extension formes modérées)

Important

HUMIRA (adalimumab) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à REMICADE (infliximab).

ASMR V


Anticorps monoclonal ciblant l’intégrine α4β7

ENTYVIO (vedolizumab)

Takeda

Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα (antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha). »

Induction : 300 mg par perfusion IV à S0 suivie de 2 perfusions à S2 et S6

Entretien : toutes les 8 semaines.

07/01/2015

Insuffisant chez les patients naïfs d’anti-TNF.

Modéré chez les patients en échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF dans l’attente de données d’efficacité et de tolérance complémentaires

- Patients naïfs d’anti-TNF : sans objet

Patients en échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF :

ENTYVIO (vedolizumab) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu.

ASMR V

06.3 Autres technologies de santé

La chirurgie. � Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents. En deuxième ligne c’est-à-dire en cas d’échec des c orticoïdes et des immunosuppresseurs, les comparate urs cliniquement pertinents sont les anti-TNF (adalimumab et infliximab). Dans l’ind ication de 3 ème ligne c’est-à-dire en échec d’un premier anti-TNF, un deuxième anti-TNF est un comparateur cliniquement pertinent. En cas d ’échec des 2 anti-TNF disponibles, le vedolizumab e st le comparateur cliniquement pertinent qui dispose d’une AMM.


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

� AMM

AMM Oui (date)/Non/ Evaluation en cours Indications et conditions particulières

Europe 11/11/2016 Libellé d’AMM identique (procédure centralisée).

Etats-Unis 26/09/2016

Treatment of adults moderately to severely active Crohn's disease who have failed or were intolerant to treatment with immunomodulators or corticosteroids, but never failed a tumor necrosis factor (TNF) blocker or who failed, or were intolerant to treatment with one or more TNF blockers

Canada Japon en cours

� Prise en charge

Les évaluations sont en cours dans cette extension d’indication.

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

L’efficacité de l’ustékinumab dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère a été évaluée dans 3 études de phase III1 : - en traitement d’induction dans deux études (UNITI-1 et UNITI-2) et, - en traitement d’entretien dans l’étude IM-UNITI qui a inclus des patients issus des 2 études d’induction. Ces études ont été réalisées versus placebo chez des patients adultes en échec d’au moins un anti-TNF (UNITI-1) et chez des patients non en échec des anti-TNF (UNITI-2). Les données endoscopiques de patients ayant participé à ces 3 études ont été évaluées dans une sous-étude. La comparaison de l’ustékinumab à un anti-TNF en particulier en 2ème ligne c’est-à-dire en cas d’échec des immunosuppresseurs et des corticoïdes était faisable dans la mesure où au moment de la réalisation notamment de l’étude UNITI-2, l’infliximab - REMICADE et l’adalimumab - HUMIRA disposaient d’une AMM dans cette indication (respectivement depuis août 1999 et juin 2007). La comparaison au vedolizumab n’était pas possible dans la mesure où cette spécialité ne dispose d’une AMM que depuis mai 2014.

1 Feagan B.G., Sandborn W.J et al, Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N. Engl J Med 2016; 375:1946-60.


8.1.1 Etudes d’induction

� Méthodologie La méthodologie des deux études cliniques, UNITI-1 et UNITI-2, d’une durée de 8 semaines chacune, a été similaire. Elles étaient contrôlées versus placebo, randomisées en double aveugle. Elles ont inclus au total 13692 patients adultes atteints de MC active modérée à sévère. Dans l’étude UNITI-1, les patients devaient être en échec (primaire : réponse initiale insuffisante ou secondaire : perte de réponse) ou intolérants à au moins un anti-TNF à la posologie approuvée pour la MC. Dans l’étude UNITI-2, ils devaient être en échec ou intolérants aux traitements standards (corticoïdes ou immunosuppresseurs), pouvaient avoir été traités par anti-TNF mais ne devaient pas être en échec de ces derniers. Deux schémas posologiques d’induction de la rémission clinique ont été évalués : une dose fixe de 130 mg en perfusion IV ou une posologie de 6 mg/kg. Seul le schéma variable selon le poids a été recommandé par l’AMM (cf. 04).

UNITI-1

population en échec d’au moins un anti-TNF

UNITI-2 population échec des corticoïdes ou des

immunosuppresseurs** Méthode Etude de supériorité, randomisée, en double aveugle versus placebo.

Date, durée Début de l’étude : 23 juin 2011 Fin de l’étude : 3 juillet 2013 Date du gel de base: 16 août 2013

Début de l’étude : 23 juin 2011 Fin de l’étude : 28 octobre 2014 Date du gel de base : 9 septembre 2014

Cadre et lieu de l’étude

177 sites investigateurs ayant randomisé au moins un patient aux Etats-Unis (69 sites), en Europe (70) et dans le reste du monde (38). 11 sites investigateurs en France ayant recruté 67 patients (9% de l’effectif total)

174 sites investigateurs ayant randomisé au moins un patient aux Etats-Unis (53 sites), en Europe (59) et dans le reste du monde (63). 4 sites investigateurs en France ayant recruté 10 patients (1,6% de l’effectif total)

Objectif principal Evaluer l’efficacité d’un traitement d’induction par ustékinumab IV en termes d’induction de la réponse clinique par rapport au placebo

Critères d’inclusion

- âge ≥ 18 ans, - MC modérée à sévère active (score CDAI* ≥ 220 et ≤ 450) ou fistulisante depuis au moins 3

mois - en échec (réponse insuffisante ou perte

de réponse ou intolérance) d’au moins un anti-TNF (infliximab, adalimumab ou certolizumab pegol3) à la posologie de l’AMM.

- ayant une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements conventionnels (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et n’ayant pas démontré de réponse inadéquate ou d’intolérance à un anti-TNF ou plus4 (infliximab, adalimumab ou certolizumab pegol).

Parmi les critères de non-inclusion

- complications de la maladie de Crohn , - présence ou suspicion d’abcès. - antécédent de résection intestinale dans les 6 mois ou de toute autre chirurgie intra-

abdominale dans les 3 mois avant l’inclusion , - stomie drainée ; - ayant reçu l’un des traitements suivants au cours de la période spécifiée : corticoïdes IV < 3

semaines avant l’inclusion, autres agents immunosuppresseurs oraux (par exemple, cyclosporine, tacrolimus …) < 6 semaines avant l’inclusion, agents biologiques expérimentaux < 4 semaines ou dans les 5 demi-vies avant l’inclusion, quelle que soit la durée la plus longue, cellules souches non-autologues ou agents biologiques spécifiés, aphérèse ou nutrition parentérale totale < 3 semaines avant l’inclusion.

- femme enceinte ou allaitante ou prévoyant une grossesse ou homme ayant l’intention d’avoir

2 Les 1369 patients correspondent à ceux qui ont été analysés pour l’efficacité et la tolérance. En effet, en novembre 2011, les études UNITI-1 et UNITI-2 ont été temporairement arrêtées par le promoteur en raison d’un problème de stabilité sur un lot d’ustékinumab par voie IV (130 mg d’ustékinumab dans 26 mL). A cette date, 28 patients avaient été randomisés dans l’étude UNITI-1 et 12 dans l’étude UNITI-2. Ces patients n’ont pas été inclus dans les analyses d’efficacité et de tolérance. 3 Le certolizumab pegol (CIMZIA) possède une AMM aux Etats-Unis dans le traitement de la maladie de Crohn. Le médicament n’a pas d’AMM dans cette indication en Europe (Refus d’une AMM par la Commission Européenne le 21/05/2008). 4 Les patients pouvaient donc être naïfs d’anti-TNF ou précédemment traités par ceux-ci mais ni en échec ni intolérants à ceux-ci.


un enfant pendant la période d’étude ou dans les 20 semaines après la dernière dose du traitement d’étude.

Effectif randomisé 5 741 628

Critères de stratification

- région géographique - score CDAI ≤300 ou >300 - réponse initiale au 1er traitement par anti-TNF oui/non dans l’étude UNITI-1

Schéma thérapeutique

Les patients ont été randomisés pour recevoir une administration unique par voie IV à la semaine 0 soit : - placebo; - une dose fixe unique d’ustékinumab 130 mg ou; - une dose d’ustékinumab calculée en fonction du poids équivalente à ~6 mg/kg :6

o Poids ≤ 55 kg : 260 mg, o Poids < 55 kg et ≤ 85 kg : 390 mg, o Poids > 85 kg : 520 mg.

Traitements concomitants

Les traitements concomitants suivants étaient autorisés s’ils étaient administrés à dose stable ou s’ils avaient été arrêtés au moins 3 semaines avant l’inclusion (semaine 0), sauf si autrement spécifié : - 5-ASA par voie orale, - corticoïdes oraux (par exemple, prednisone, budésonide) à une dose équivalente à ≤ 40 mg/jour

de prednisone ou ≤ 9 mg/jour de budésonide, - antibiotiques utilisés en tant que traitement initial de la maladie de Crohn, - les patients recevant un traitement conventionnel par immunomodulateur (c’est-à-dire, AZA, 6-

MP ou MTX) devaient être sous traitement depuis ≥ 12 semaines, et à une dose stable depuis au moins 4 semaines avant l’inclusion.

Critère de jugement principal

Réponse clinique à 6 semaines , définie par une réduction par rapport à l’inclusion du score CDAI ≥ 100 points. Les patients ayant un score CDAI ≥ 220 et ≤ 248 étaient considérés en réponse clinique s’ils obtenaient un score CDAI < 150.

Parmi les critères de jugement secondaires analysés selon un ordre hiérarchique suivant :

1. Rémission clinique à 8 semaines , définie par un score CDAI < 150 points. 2. Réponse clinique à 8 semaines , 3. Réponse de 70 points à 6 semaines , définie par une réduction par rapport à l’inclusion du

score CDAI ≥ 70 points. 4. Réponse de 70 points à la semaine 3

Analyse statistique

Afin de contrôler l’inflation du risque alpha, le critère de jugement principal et les principaux critères de jugement secondaires de jugement ont été évalués selon une procédure hiérarchique de tests avec un seuil de significativité statistique fixé à 0,05 pour chaque comparaison. Le groupe ustékinumab à la dose équivalente à environ 6 mg/kg et le groupe placebo était d’abord comparé au placebo. En cas de significativité statistique pour cette première comparaison, la comparaison de l’autre groupe ustékinumab (dose fixe de 130 mg) au placebo était effectuée. Des analyses de sensibilité ont été effectuées.

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Pour l’étude UNITI-1, sur la base d’hypothèses d’un taux de réponse clinique à S6 (critère principal) de 25% avec le placebo et de 40% avec l’ustékinumab ~6 mg/kg et de rémission clinique à S8 (critère de jugement secondaire) de 10% versus 20% (basés sur les résultats des études de phase II de recherche de dose), 225 patients par groupe ont été jugés nécessaires pour avoir une puissance de 93% pour la réponse clinique et de 85% pour la rémission avec un seuil de significativité fixé à 0,05 soit au total 675 patients. Suite à l’arrêt temporaire de l’étude en novembre 2011, les 28 patients inclus avant cette date n’ont pas été pris en compte pour limiter les biais. Afin de garantir la puissance initiale, le nombre de sujets nécessaires a été recalculé à 703 patients (675+28). Pour l’étude UNITI-2, sur la base d’hypothèses d’un taux de réponse clinique à S6 (critère de jugement principal) de 33% avec le placebo et de 50% avec l’ustékinumab ~6 mg/kg et de rémission clinique à S8 (critère de jugement secondaire) de 12% versus 25% (basés sur les résultats des études de phase II de recherche de dose), 200 patients par groupe ont été jugés nécessaires pour avoir une puissance de 90% pour les deux critères de jugement avec un seuil de significativité fixé à 0,05 soit au total 600 patients. Comme pour UNITI-2, 612 patients (600+12) ont été jugés nécessaires pour prendre en compte l’arrêt temporaire.

Population d’analyse d’efficacité

En intention de traiter ITT : patients randomisés n’incluant pas ceux recrutés avant l’arrêt temporaire de l’étude en novembre 2011.

5 N’inclut pas les patients randomisés avant l’arrêt temporaire de l’étude. 6 C’est ce schéma posologique qui a été retenu par l’AMM.


** les patients de l’étude UNITI-2 pouvaient être naïfs d’anti-TNF ou avoir été déjà traités par ceux-ci mais ils ne devaient pas avoir eu une réponse inadéquate ou une intolérance à ces médicaments. *Le CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) est un score de référence habituellement utilisé dans les études cliniques de la maladie de Crohn pour mesurer la réponse ou la rémission clinique. Il s’échelonne de 0 à 600 et porte sur 8 composantes : le nombre hebdomadaire de selles liquides ou très molles, les douleurs abdominales, le bien-être général, les autres événements liés à la maladie (fistule, arthrite, fièvre, uvéites), la masse abdominale, la prise d’anti-diarrhéique, l’hématocrite et le poids. L’activité de la maladie est jugée selon la valeur du score CDAI : 150 ≤ CDAI < 220: activité légère, 220≤ CDAI ≤ 450 : activité modérée, CDAI> 450 : activité sévère. A la semaine 8, les patients ayant été randomisés pour recevoir le traitement d’induction par ustékinumab et ayant obtenu une réponse clinique étaient éligibles pour être inclus dans l’étude d’entretien, ces patients représentaient la population principale d’analyse de l’efficacité. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique avec l’ustékinumab et ceux ayant été initialement randomisés dans le groupe placebo ont aussi été éligibles pour l’étude d’entretien mais n’ont pas été inclus dans l’analyse d’efficacité. Résultats : Répartition et caractéristiques des patients Au total, 741 patients ont été randomisés dans l’étude UNITI-1 et 628 dans UNITI-2. La proportion de patients ayant terminé l’étude d’induction a été de 95,5% pour UNITI-1 et 96,3% pour UNITI-2 (cf. tableau 1). Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les groupes de traitement dans chacune des études (cf. tableau 2 et 3). Dans l’étude UNITI-1, les patients étaient majoritairement des femmes (57,2%), d’âge moyen 37,3 ans, à 84,1% de race blanche. L’ancienneté médiane de la maladie de Crohn de 10,1 années. Ils avaient un score CDAI médian de 317 ce qui correspond à une maladie d’activité modérée. Parmi eux, 89,3% étaient en échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs et 99,2% d’entre-eux étaient en échec d’au moins un anti-TNF : 48% étaient en échec d’un anti-TNF, 40,8% en échec de 2 anti-TNF et 10,4% en échec de 3 anti-TNF. Parmi eux, 29,1% étaient en échec primaire, 69,4% en échappement (perte de réponse) et 36,4% étaient intolérants. Au cours de l’étude, 72,5% des patients ont reçu au moins un traitement concomitant : 45,9% étaient traités par corticoïdes, 31,4% par immunosuppresseurs, et 20,8% par aminosalicylés. Dans l’étude UNITI-2, les patients inclus étaient aussi majoritairement des femmes (53,3%), d’âge moyen 39,2 ans, à 83,8% de race blanche. L’ancienneté médiane de la maladie de 6,4 années. Leur score CDAI médian était de 292,5 ce qui correspond à une maladie d’activité modérée. Parmi eux, 99,4% avaient reçu un traitement conventionnel adéquat et étaient en échec des corticoïdes (environ 81% des patients) ou des immunosuppresseurs (environ 68% des patients). Une proportion de 68,6% étaient naïfs d’anti-TNF et de 31,4% avaient été exposés aux anti-TNF mais n’étaient ni en échec ni intolérants à ces traitements. Au cours de l’étude, 77,9% des patients ont reçu au moins un traitement concomitant : 39,3% étaient traités par corticoïdes, 43,2% par aminosalicylés et 34,9% par immunosuppresseurs.


Tableau 1. Principaux motifs d’arrêt de traitements dans les études UNITI-1 et 2.

UNITI-1 échec d’au moins un anti-TNF

N = 741

UNITI-2 échec des corticoïdes ou des

immunosuppresseurs Placebo

N=247 n (%)

usté 130 mg N=245 n (%)

usté~ 6 mg/kg N=249 n (%)

Placebo N=210 n (%)

usté 130 mg N=209 n (%)

usté~ 6 mg/kg N=209 n (%)

Etude achevée 237 (96) 236 (96,3) 235 (94,4) 198 (94,3) 200 (95,7) 207 (99,0)

Arrêt avant S8 7 (2,8) 7 (2,9) 9 (3,6) 9 (4,3) 3 (1,4) 2 (1,0)

Retrait du consentement 4 (1,6) 4 (1,6) 8 (3,2) 6 (2,9) 3 (1,4) 1 (0,5)

Perte de vue 1 (0,4) 1 (0,4) 0 2 (1,0) 0 1 (0,5)

Autre 2 (0,8) 2 (0,8) 1 (0,4) 1 (0,5) 0 0

usté : ustékinumab Tableau 2. Principales caractéristiques cliniques d es patients inclus dans l’étude UNITI-1

Placebo N=247

Ustékinumab Total

N=741 130 mg N=245 ~6 mg/kg N=249

Caractéristiques démographiques Age (années) moyen (ET) 37,3 (11,8) 37,4 (11,8) 37,3 (12,5) 37,3 (12,0) Homme 118 (47,8) 98 (40,0) 101 (40,6) 317 (42,8) Femme 129 (52,2) 147 (60,0) 148 (59,4) 424 (57,2) Race blanche 210 (85,0) 202 (82,4) 211 (84,7) 623 (84,1) Asiatique 20 (8,1) 20 (8,2) 23 (9,2) 63 (8,5) Poids (kg) Moyen (ET) 71,6 (17,7) 68,4 (17,4) 69,5 (19,5) 69,8 (18,2) Caractéristiques de la maladie Ancienneté de la maladie de Crohn (années) moyenne (ET) 12,1 (8,4) 11,8 (8,3) 12,7 (9,2) 12,2 (8,7)

Score CDAI Moyen (ET) 319,0 (59,7) 321,0 (64,7) 327,6 (62,0) 322,6 (62,2)

Score IBDQ (32-224)

n 244 243 248 735 Moyenne (ET) 120,0 (29,3) 119,5 (29,5) 118,2 (26,6) 119,2 (25,5) CRP (mg/L) moyenne (ET) 16,6 (21,1) 20,0 (27,8) 19,5 (25,3) 18,7 (23,8) Lactoferrine fécale (µg/g) N 239 241 243 484 Moyenne (ET) 236,3 (314,3) 211,5 (268,0) 246,9 (298,3) 229,3 (283,9) Calprotectine fécale (mg/kg) N 237 238 239 477 Moyenne (ET) 1 133,6 (2109,0) 808,0 (1344,2) 963,0 (1364,3) 885,7 (1355,1) Segments du tube digestif atteints, n (%) Iléon uniquement 28 (11,4) 38 (15,5) 37 (14,9) 103 (13,9) Côlon uniquement 48 (19,5) 36 (14,7) 40 (16,1) 124 (16,8) Iléon et côlon 166 (67,5) 171 (69,8) 171 (68,7) 508 (68,6) tractus gastro-intestinal proximal 45 (18,3) 57 (23,3) 54 (21,7) 156 (21,1)

Région péri-anale 107 (43,5) 107 (69,8) 107 (43,0) 321 (43,4) Complications de la maladie de Crohn, n (%) Antécédent ou présence de fistules 127 (51,4) 113 (46,1) 112 (45,0) 352 (47,5)

Présence de fistules à l’inclusion 53 (21,5) 43 (17,6) 47 (18,9) 143 (19,3)

Traitements antérieurs, n (%) échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs 225 (91,1) 213 (86,9) 224 (90,0) 662 (89,3)

échec des anti-TNF 246 (99,6) 243 (99,2) 246 (98,8) 735 (99,2) 1 anti-TNF 112 (45,3) 124 (50,6) 120 (48,2) 356 (48,0) 2 anti-TNF 108 (43,7) 92 (37,6) 102 (41,0) 302 (40,8) 3 anti-TNF 26 (10,5) 27 (11,0) 24 (9,6) 77 (10,4)


Traitements concomitants, n (%) Patients recevant au moins 1 traitement concomitant 185 (74,9) 178 (72,7) 174 (69,9) 537 (72,5)

immunosuppresseurs 81 (32,8) 74 (30,2) 78 (31,3) 233 (31,4) aminosalicylés 54 (21,9) 50 (20,4) 50 (20,1) 154 (20,8) antibiotiques 21 (8,5) 19 (7,8) 24 (9,6) 64 (8,6) corticoïdes (hors budésonide) 111 (44,9) 121 (49,4) 108 (43,4) 340 (45,9)

Tableau 3. Principales caractéristiques démographiq ues des patients inclus dans UNITI-2

Placebo N=210 Ustekinumab

Total N=628 130 mg

N=209 ~6 mg/kg N=209

Caractéristiques démographiques Age (Moyenne (ET) années) 40,2 (13,1) 39,1 (13,8) 38,4 (13,1) 39,2 (13,3) Homme 99 (47,1) 104 (49,8) 90 (43,1) 293 (46,7) Femme 111 (52,9) 105 (50,2) 119 (56,9) 335 (53,3) Race blanche 177 (84,3) 175 (83,7) 174 (83,3) 526 (83,8) Asiatique 17 (8,1) 17 (8,1) 16 (7,7) 50 (8,0) Poids (kg) Moyen (ET) 74,0 (19,9) 74,4 (21,3) 71,9 (18,8) 73,4 (20,0) Caractéristiques de la maladie Ancienneté de la maladie de Crohn (années) Moyenne (ET) 10,4 (9,8) 8,69 (8,5) 8,68 (8,4) 9,25 (9,0)

Score CDAI Moyen (ET) 302,2 (61,7) 304,1 (57,0) 302,2 (58,9) 302,8 (59,1) Score IBDQ N 208 208 207 628 Moyenne (ET) 122,4 (31,5) 118,2 (31,0) 122,8 (31,6) 121,1 (31,4) CRP (mg/L) Moyenne (ET) 15,0 (16,8) 15,3 (21,4) 17,5 (24,1) 15,9 (21,0) Lactoferrine fécale (µg/g) N 206 207 202 409 Moyenne (ET) 174,8 (251,6) 210,0 (288,6) 228,1 (290,4) 219,0 (289,2) Calprotectine fécale (mg/kg) N 204 205 203 408 Moyenne (ET) 665,2 (923,7) 784,7 (1025,1) 784,2 (1080,7) 784,4 (1051,9) Segments du tube digestif atteints, n (%) Iléon uniquement 44 (21,0) 53 (25,5) 49 (23,4) 146 (23,3) Côlon uniquement 37 (17,6) 44 (21,2) 43 (20,6) 124 (19,8) Iléon et côlon 129 (61,4) 109 (52,4) 117 (56,0) 355 (56,6) tractus gastro-intestinal proximal 32 (15,2) 34 (16,3) 29 (13,9) 95 (15,2)

Région péri-anale 57 (27,1) 60 (28,8) 61 (29,2) 178 (28,4) Complications de la maladie de Crohn, n (%) Antécédent ou présence de fistules 77 (36,7) 69 (33,0) 74 (35,4) 220 (35,0)

Présence de fistules à l’inclusion 33 (15,7) 34 (16,3) 31 (14,8) 98 (15,6)

Traitements antérieurs, n (%) échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs 210 (100,0) 207 (99,0) 207 (99,0) 624 (99,4)

exposés à un anti-TNF 75 (35,7) 57 (27,3) 65 (31,1) 197 (31,4) n’ayant pas eu d’échec/intolérance aux anti-TNF

74 (98,7) 55 (96,5) 65 (100) 194 (98,5)

Traitements concomitants, n (%) recevant au moins 1 traitement concomitant 158 (75,2) 161 (77,0) 170 (81,3) 489 (77,9)

immunosuppresseurs 73 (34,8) 74 (35,4) 72 (34,4) 219 (34,9) aminosalicylés 89 (42,2) 89 (42,6) 93 (44,5) 271 (43,2) antibiotiques 8 (3,8) 4 (1,9) 9 (4,3) 21 (3,3) corticoïdes (hors budésonide) 75 (35,7) 80 (38,3) 92 (44,0) 247 (39,3)


Résultats sur le critère de jugement principal Les résultats relatifs à la posologie fixe de 130 mg qui ne dispose pas d’une AMM ne seront pas décrits. Dans ces deux études, la supériorité de l’ustékinumab à une posologie équivalente à 6 mg/kg par rapport au placebo a été mise en évidence en termes de réponse clinique à 6 semaines (critère de jugement principal) avec une différence absolue de 12,3 points IC 95% [4,5 ; 20,1] dans l’étude UNITI-1 (patients en échec d’au moins un anti-TNF) et de 26,8 points dans l’étude UNITI-2 (patients non en échec d’anti-TNF). Selon les hypothèses utilisées pour le calcul du nombre de sujets nécessaires, le bénéfice absolu en termes de réponse clinique attendu versus placebo était de 15 points dans UNITI-1 et de 17 points dans UNITI-2. Résultats sur les critères de jugement secondaires La supériorité de l’ustékinumab au placebo a été démontrée sur les critères de jugement secondaires analysés selon une approche hiérarchique dans les deux études. Le bénéfice absolu en termes de proportion de patients en rémission clinique a été de 13,6% dans UNITI-1 et de 20,6% dans UNITI-2. Le bénéfice absolu attendu était de 10% dans UNITI-1 et de 13% dans UNITI-2. Tableau 4. Résultats des études d’induction UNITI-1 et UNITI-2

UNITI- 1

échec d’au moins un anti-TNF UNITI-2

échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs

Placebo N = 247

ustékinumab ~6 mg/kg N = 249

Placebo N = 209

ustékinumab ~6 mg/kg N = 209

Critère de jugement principal Réponse clinique à la semaine 6 P

53 (21,5%) 84 (33,7%)

0,003

60 (28,7%) 116 (55,5%)

< 0,001

Critères de jugement secondaires Rémission clinique, semaine 8 P

18 (7,3%) 52 (20,9%)

< 0,001

41 (19,6%) 84 (40,2%)

< 0,001

Réponse clinique à semaine 8 p

50 (20,2%) 94 (37,8%)

< 0,001

67 (32,1%) 121 (57,9%)

< 0,001

Réponse 70 points semaine 6 P

75 (30,4%) 109 (43,8%)

0,002

81 (38,8%) 135 (64,6%)

< 0,001

Réponse 70 points, semaine 3 P

67 (27,1%) 101 (40,6%)

0,001

66 (31,6%) 106 (50,7%)*

< 0,001

Dans l’étude UNITI-2, dans laquelle la majorité des patients étaient naïfs d’anti-TNF, une analyse en sous-groupe pré-spécifiée mais sans gestion du risque alpha donc de nature exploratoire a été réalisée selon le statut de prétraitement par anti-TNF et a suggéré un résultat significatif quel que soit le statut des patients. La proportion de patients atteignant la rémission clinique à 8 semaines (critère de jugement secondaire) a été : - chez les patients prétraités par anti-TNF de 30,8% avec l’ustékinumab 6 mg/kg versus 14,9% avec le placebo, soit un bénéfice absolu de 15,9%, p = 0,022 ; - chez les patients naïfs d’anti-TNF de 44,4% avec l’ustékinumab 6 mg/kg versus 22,2% avec le placebo, soit un bénéfice absolu de 22,2%, p<0,001. On ne dispose pas d’analyse en sous-groupes de l’efficacité selon le nombre d’anti-TNF précédents.


8.1.2 Etude d’entretien IM-UNITI

Cette étude de phase III a été réalisée entre septembre 2011 et juin 2015. Deux schémas posologiques d’entretien de la rémission clinique ont été évalués : 90 mg en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines. Ces deux schémas posologiques ont été validés par l’AMM (cf. 04).

IM-UNITI étude d’entretien

Cadre et durée

260 sites investigateurs en Amérique du Nord, Europe, Asie-Pacifique, Israël, Afrique du Sud, Australie, Nouvelle-Zélande et au Brésil. 11 investigateurs en France ayant recruté 64 patients. Durée de la phase d’entretien : 44 semaines Durée de la phase d’extension : 228 semaines

Méthode Etude de supériorité, contrôlée versus placebo, randomisée en double aveugle

Objectif principal

Évaluer l’efficacité et la tolérance du traitement d’entretien par ustékinumab par voie SC en termes de rémission clinique chez des patients ayant une maladie de Crohn modérée à sévère active ayant eu une réponse clinique sous ustékinumab IV lors des études d’induction (UNITI-1 et UNITI-2).

Groupes de traitement

Population principale d’analyse :

Les patients répondeurs à 8 semaines avec l’ustékinumab ont été randomisés, pour recevoir :

- ustékinumab 90 mg toutes les 8 semaines (90 mg / 8 semaines) - ustékinumab 90 mg toutes les 12 semaines (90 mg / 1 2 semaines) ; - placebo .

Autres patients :

Les patients non répondeurs sous ustékinumab à la semaine 8 ainsi que ceux initialement randomisés dans le groupe placebo (répondeurs ou non), n’ont pas été randomisés mais ont été traités au cours de l’étude d’entretien de la façon suivante :

- les répondeurs sous placebo IV ont continué à recevoir le placebo par voie SC,

- les non répondeurs sous placebo IV ont été traités par ustékinumab 130 mg IV. S’ils étaient répondeurs à S8, ils poursuivaient le traitement par ustékinumab 90 mg SC /12 semaines de la semaine 8 jusqu’à la semaine 32. Si non, ils arrêtaient le traitement et étaient suivis pour la tolérance à la semaine 20.

- les non-répondeurs à l’ustékinumab IV ont été traités par ustékinumab 90 mg SC à S0. En cas d’obtention d’une réponse clinique à S 8, ils ont continué à être traités par ustékinumab 90 mg SC/8 semaines jusqu’à la semaine 40. En cas de non-réponse, ils arrêtaient le traitement et étaient suivis pour la tolérance à la semaine 20.


Les patients recevant des corticoïdes à l’inclusion dans IM-UNITI qui étaient répondeurs devaient obligatoirement réduire leur dose de corticoïdes. Les autres patients pouvaient réduire les corticoïdes à la discrétion de l’investigateur.

Critère principal Rémission clinique à 44 semaines , définie par un score CDAI < 150 points.

Parmi les critères de jugement secondaires analysés selon un ordre hiérarchique suivant :

1. Réponse clinique à 44 semaines , définie par une diminution ≥ 100 points du score CDAI à 44 semaines par rapport à l’inclusion dans les études d’induction (pour les patients ayant un score CDAI ≥ 220 et ≤ 248 points à la semaine 0 des études d’induction, la réponse clinique était considérée comme atteinte si le score CDAI était < 150 points).

2. Rémission clinique à 44 semaines parmi les patients déjà en rémission clinique à l’inclusion dans IM-UNITI.

3. Rémission à 44 semaines sans recours aux corticoïde s, définie par une diminution < 150 points du score CDAI à la semaine 44 sans recours aux corticoïdes. Pour les patients ne présentant pas de données relatives à un traitement par corticoïdes à la semaine 44, la dernière dose de corticoïde disponible était retenue à la semaine 44.

4. Rémission clinique à 44 semaines dans le sous-gr oupe de patients réfractaires ou intolérants aux traitements anti-TNF α (patients issus de l’étude d’induction UNITI-1).

Analyse statistique En ITT. Seuil de significativité fixé à 0,05. Le schéma posologique toutes les 8 semaines était testé le 1er.


Sur la base des résultats des études d’entretien de l’infliximab et de l’adalimumab, il a été fait l’hypothèse d’un taux de rémission clinique à S44 de 15% avec le placebo et de 35% avec l’ustékinumab 90 mg/8semaines. Aussi, il a été estimé que 100 patients devaient être recrutés dans chaque groupe pour avoir une puissance de 90%. Toutefois le nombre de patients pouvant être inclus dans cette étude était dépendant du nombre de patients inclus dans les études d’induction et identifiés comme répondeurs à l’ustékinumab.


Répartition des patients : Un total de 1281 patients issus des études d’induction ont été inclus dans l’étude d’entretien IM-UNITI dont : - 397 (31%) patients ayant obtenu une réponse clinique sous ustékinumab à 8 semaines et ayant été randomisés dans les 3 groupes de traitement, représente la population d’analyse de l’efficacité et ; - 884 (69%) patients non répondeurs à l’ustékinumab ou ayant reçu le placebo dans les études d’induction. Ces patients n’ont pas été randomisés dans l’étude d’entretien mais ont été traités par placebo ou ustékinumab. Parmi les 397 patients randomisés, 90,9% ont terminé la phase de traitement jusqu’à la semaine 44, et 75,1% ont été inclus dans la phase de suivi ouverte jusqu’à la semaine 272. Trente-six (9,1%) ont arrêté prématurément l’étude principalement pour retrait de leur consentement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. La majorité des patients randomisés était des femmes (56,4%), de race blanche (84,9%), d’âge médian : 36 ans, de poids médian 69 kg. La durée médiane de la maladie de Crohn était de 7,6 ans. A leur inclusion dans la phase d’entretien, 60,5% des patients étaient en rémission clinique, le score CDAI médian était de 132 points, la CRP médiane était de 4,66 mg/L. Au total, 44,8% des patients étaient réfractaires aux anti-TNF, 15,6% en avaient déjà reçu mais n’étaient ni en échec ni intolérants et 39,5% en étaient naïfs. De plus, 79,3% des patients recevaient des traitements concomitants de la MC : 45,6% les corticoïdes incluant le budésonide, 36% des immunosuppresseurs (azathioprine, 6-mercaptopurine ou MTX). Résultats de l’analyse principale : Une proportion significativement supérieure de patients a obtenu la rémission clinique à 44 semaines (critère de jugement principal) avec l’ustékinumab comparativement au placebo : différence absolue de 17,2 points avec le schéma toutes les 8 semaines et de 13 points avec celui toutes les 12 semaines. Selon les hypothèses du laboratoire, la différence absolue attendue avec le schéma toutes les 8 semaines était de 10 points. La supériorité des deux schémas posologiques a été démontrée sur le critère de jugement secondaire de réponse clinique à S44. En revanche, la supériorité de l’ustékinumab 90 mg toutes les 12 semaines n’a pas été démontrée par rapport au placebo en termes de maintien de la rémission clinique chez les patients déjà en rémission au moment de leur inclusion dans l’étude IM-UNITI. Selon l’ordre préétabli, compte tenu du résultat non significatif du groupe ustékinumab 90 mg/12 semaines sur ce critère, les résultats sur les critères de jugement suivants pour cette posologie ne permettent pas de tirer de conclusion formelle.

Placebo N=131

Ustékinumab SC 90mg/8semaines

N=128

Ustékinumab SC 90mg/12semaines

N=129 Critère de jugement principal

Rémission clinique à S44 P 35,9% 53,1%

0,005 48,8% 0,04

Critères de jugement secondaires à S44 Réponse clinique P 44,3% 59,4%

0,018 58,1% 0,033

Rémission clinique chez les patients déjà en rémission à l’inclusion P

45,6% 66,7% 0,007

56,4% NS

Rémission clinique sans corticoïdes P 29,8%

46,9% 0,004 --

Rémission clinique chez les patients réfractaires ou intolérants aux anti-TNF 16/61 (26,2%) 23/56 (41,1%)

NS --

NS : non significatif, -- résultat ne permettant de conclure compte tenu de l’arrêt de la séquence hié rarchique


Il n’a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative versus placebo y compris avec le schéma toutes les 8 semaines sur le critère de rémission clinique chez les réfractaires ou intolérants à au moins un anti-TNF. L’effectif analysé est toutefois faible. Données d’extension Une phase d’extension est en cours. Le laboratoire a fait état de résultats préliminaires à 92 semaines qui suggèrent que plus de 80% des patients ayant une réponse clinique à 44 semaines étaient toujours répondeurs à la semaine 92.

8.1.3 Autres données issues des études cliniques

Données endoscopiques Une sous-étude endoscopique a été conduite chez 252 patients sur les 1409 ayant participé aux études d’induction précédemment décrites. Les résultats sont suggéré une amélioration significative du score lésionnel endoscopique simplifié (SES-CD) chez les patients évalués par coloscopies à l’inclusion et à 8 semaines (variation de -2,8 avec l’ustékinumab combiné versus -0,7 avec le placebo, p=0,012). En revanche, aucune différence statistique n’a été mise en évidence entre STELARA et le placebo en termes de proportion de patients ayant cicatrisé leurs ulcérations. Autres données exploratoires Qualité de vie Il a été suggéré une amélioration de la qualité de vie évaluée par le questionnaire IBDQ par rapport au placebo à la semaine 8, maintenue à 44 semaines (variation moyenne à 44 semaines par rapport à l’inclusion de -9,4 ±39,13 avec l’ustékinumab combiné versus -21,5 ±39,36 avec le placebo dans l’étude IM-UNITI, p<0,001). Seules certaines composantes du score SF-36 ont été améliorées. Réponse sur les fistules Il a été suggéré dans le sous-groupe de patients ayant des fistules avec écoulement à l’inclusion (8,8% ; n = 26) une réduction de leur nombre ≥ 50% par rapport à l’inclusion chez 12/15 des patients traités par ustékinumab à 44 semaines comparé à 5/11 des patients exposés au placebo.

8.1.4 Données comparatives

On ne dispose pas de comparaison directe de l’ustékinumab aux autres anticorps monoclonaux notamment les anti-TNF disposant d’une AMM dans la MC.

08.2 Tolérance

8.2.1 Données issues des études d’induction et d’entretie n

Dans les deux études d’induction d’une durée de 8 semaines, 58,4% dans le groupe ustékinumab 130 mg, 60,4% dans le groupe d’ustékinumab ~6 mg/kg et 60,5% dans le groupe placebo ont eu au moins un événement indésirable (EI). Les EI les plus fréquents ont été des troubles gastro-intestinaux : 22,3% avec l’ustékinumab (2 schémas posologiques combinés) versus 26,4% avec le placebo et des infections : 22% avec l’ustékinumab (2 schémas posologiques combinés) versus 22,1% avec le placebo. Les réactions à la perfusion ont été rapportées chez 3,1% des patients sous ustékinumab et 2,4% des patients sous placebo. Aucune réaction anaphylactique n’a été rapportée. La proportion d’arrêts de traitement pour EI a été de 1,7% dans les groupes ustékinumab et de 4,1% avec le placebo. Celle des EI graves a été de 5,1% dans les groupes ustékinumab versus 6% avec le placebo. Parmi ces EI graves, les occlusions de l’intestin grêle étaient rapportés chez 0,6% des patients dans le groupe ustékinumab ~6 mg/kg versus 0,2% dans


le groupe placebo. Les infections graves étaient rapportés chez 1,7% des patients dans le groupe ustékinumab 6 mg/kg IV et 1,3% avec le placebo. Au cours de la phase d’entretien, 80,3% des patients traités par ustékinumab 90 mg SC/12 semaines, 81,7% de ceux traités par ustékinumab 90 mg SC/8 semaines et 83,5% de ceux du groupe placebo ont eu au moins un EI. La proportion d’arrêts de traitement pour EI a été de 5,3% dans les groupes ustékinumab et de 6% avec le placebo. Huit patients traités par ustékinumab ont rapporté une thrombose veineuse profonde versus un dans le groupe placebo. Le risque de thromboembolie veineuse a été ajouté comme risque potentiel important au PGR et fera l’objet d’un suivi dans le cadre d’une étude post-commercialisation (cf. 8.3). Dans ces trois études cliniques, 2,3% des patients traités par ustékinumab ont développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab. Les données étant limitées, l’interprétation des conséquences de la présence de ces anticorps est à l’heure actuelle très prudente. Aucun décès n’a été rapporté au cours de la phase d’induction (semaine 8) et d’entretien (jusqu’à la semaine 44). Pendant la période de suivi à long terme (données intermédiaires à 92 semaines), 5 décès sont survenus :

- 1 décès par arrêt cardiovasculaire est survenu après une chirurgie de l’intestin chez un patient présentant un antécédent de maladie coronarienne et des facteurs de risque cardiovasculaire.

- 1 décès par insuffisance rénale aiguë chez un patient ayant une insuffisance rénale chronique, hospitalisé suite à une déshydratation et ayant refusé d’être dialysé.

- 1 décès par infarctus aigu du myocarde survenu 10 jours après un angor instable chez un patient présentant 3 facteurs de risque cardiovasculaire connus.

- 1 mort subite survenue des suites d’une présumée arythmie ventriculaire chez un patient anciennement fumeur.

- 1 suicide par asphyxie (pendaison) chez un patient sans antécédent particulier.

Au cours de ces études, quatre nouveaux effets indésirables non graves ont été identifiés : acné, asthénie, vomissement et infections mycotiques vulvovaginales. Ces EI ont été ajoutés au RCP. Une analyse complémentaire a suggéré que la fréquence d’EI considérés comme « raisonnablement imputable » au traitement était plus élevée dans le groupe ustékinumab 90 mg SC/8 semaines (environ 133 événements pour 100 patients-années) que dans groupe ustékinumab 90 mg SC/12 semaines (environ 115 événements pour 100 patients-années. Le CHMP a considéré que cette fréquence plus élevée d’EI contrebalançait le bénéfice en termes de proportion de rémission clinique (4,3%) et de réponse clinique (1,3%) avec le schéma toutes les 8 semaines comparé à celui toutes les 12 semaines. Il est attendu que la différence en termes de fréquence d’EI entre les 2 fréquences d’administration s’amplifiera lors de l’exposition prolongée. Aussi, le rapport bénéfice/risque des deux schémas a été considéré comme étant équivalent.

8.2.2 Données de pharmacovigilance française dans la mala die de Crohn

Une analyse couvrant la période du 1er janvier 2009 au 31 mai 2016 a mis en évidence 86 cas rapportés en France dont 5 non médicalement confirmés et 13 ayant au moins un critère de gravité. Les EI les plus fréquents correspondaient au système-organe : « Lésions, intoxications et complications liées aux procédures ». Il s’agissait essentiellement d’utilisation non conforme au RCP car STELARA n’avait pas encore d’AMM dans la MC.


8.2.3 Données de la cohorte GETAID (mars 2011 à décembre 2014)

Dans une étude rétrospective menée par le Groupe d'Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif7- GETAID (cf. 8.4.1), 20/122 (16%) patients traités par l’ustékinumab ont eu un EI. Les EI les plus fréquents ont été les myalgies (3%) et les infections (7%). Trois pour cent (3%) des patients (4/122) ont eu un EI grave ayant nécessité l’arrêt du traitement : une pneumonie nécessitant l’arrêt du traitement et l’hospitalisation, une réaction allergique (rash, œdème, dyspnée) après la deuxième injection, 2 myalgies invalidantes.

8.2.4 Données de tolérance issues de la RTU

Dans le cadre du suivi mis en place dans le cadre de la RTU (cf. 8.4.2), entre le 25/11/2015 et le 25/10/2016, soixante-douze (72) cas de pharmacovigilance dont 13 cas graves ont été notifiés au laboratoire. Parmi les 13 cas graves rapportés au cours de la période, 9 cas relatifs à des EI déjà suivis dans le cadre du plan de gestion des risques de STELARA, à savoir 5 cas d’infections, 1 cas d’hypersensibilité, 1 cas rapportant une infection et une hypersensibilité, 1 cas de lymphome de Hodgkin, et 1 cas de malformation cardiaque congénitale considérée comme non liée à STELARA. Au cours de cette période, sept (7) cas de patients âgés de moins de 18 ans traités par STELARA pour une MC ont été rapportés dont 2 dans le cadre de la RTU.

8.2.5 Données de pharmacovigilance et Plan de gestion des risques (PGR)

STELARA fait l’objet d’un PGR. Dans ce cadre les risques identifiés importants et risques potentiels importants sont les suivants : Risques identifiés importants Réactions d’hypersensibilité systémique graves

Paralysie faciale Psoriasis pustuleux Psoriasis érythrodermique

Risques potentiels importants Infections graves dont infections à salmonelles et mycobactéries Tumeurs malignes Evénements cardiovasculaires Dépression grave dont comportement suicidaire Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Thromboembolie veineuse Exposition durant la grossesse

08.3 Programme d’études

Dans le cadre du PGR spécifiquement dans l’indication MC, une étude de cohorte prospective observationnelle post-commercialisation est planifiée. Elle aura pour objectif de surveiller le profil de tolérance à long terme de l’ustékinumab lors de l’utilisation chez l’adulte atteint de maladie de Crohn active modérée à sévère. En particulier d’évaluer l’incidence, l’imputabilité et les facteurs de risques de thromboembolie veineuse.

7 Wils P et al. Subcutaneous Ustekinumab Provides Clinical Benefit for Two-Thirds of Patients With Crohn’s Disease Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Agents, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016; 14 (2) : 242-50


08.4 Données d’utilisation

8.4.1 Données du GETAID (mars 2011 à décembre 2014)

Une étude observationnelle rétrospective a été menée par le GETAID entre mars 2011 et décembre 2014 auprès de 20 centres français et suisse affiliés. Les données de 135 malades ayant une MC et ayant reçu au moins une injection SC d’ustékinumab hors études cliniques avec un suivi d’au moins 3 mois ont été analysées. L’objectif principal était d’évaluer la bénéfice clinique sous ustékinumab défini par l’amélioration significative des symptômes et des marqueurs biologiques et à l’arrêt des corticoïdes, sans recours à la chirurgie ou à un immunosuppresseur. Les patients inclus dans cette étude étaient des femmes à 71 %, d’âge médian 33,8 ans avec une durée médiane depuis le diagnostic de 11,5 ans. Ils étaient tous en échec d’au moins un anti-TNF : 92% d’entre-eux étaient en échec de deux anti-TNF (infliximab et adalimumab), 37% de trois anti-TNF (infliximab, adalimumab et certolizumab ou golimumab) et 2% de 4 anti-TNF. Ils étaient aussi en échec des immunosuppresseurs à 98% (thiopurines 93%, MTX : 64%). Les schémas d’administration de l’ustékinumab utilisés à l’induction ont été très variables selon les centres (13 schémas différents administrés), le schéma d’induction le plus fréquent a été une injection SC de 90 mg à S0 et S4 (47% des patients), ce qui ne correspond pas au schéma recommandé dans le cadre de l’AMM. Le schéma d’entretien le plus fréquent a été de 90 mg toutes les 8 semaines (49% des patients), ce schéma est conforme à l’AMM. Une réponse clinique 3 mois après l’instauration du traitement par ustékinumab a été observée chez 79 patients soit 65% de l’effectif. Il a été suggéré que l’utilisation concomitante d’un immunosuppresseur améliorait le bénéfice clinique observé (Odds ratio de 5,43; IC 95% [1,14–25,77; p = 0,03). La durée médiane de suivi des 79 patients répondeurs a été de 9,8 mois. Parmi ces patients, au cours de la phase d’entretien, 18 (23%) ont eu une perte de réponse (échec secondaire) nécessitant une prise en charge chirurgicale (9 patients) et l’introduction d’un immunosuppresseur ou la reprise d’une corticothérapie (9 patients). Six (8%) ont nécessité une optimisation de l’ustékinumab (augmentation de la dose en particulier pour un patient traité par 45 mg et augmentation de la fréquence des injections pour 5 patients). A noter que c’est sur la base de cette étude que le GETAID a sollicité auprès de l’ANSM la prise en charge à titre dérogatoire de STELARA dans la MC via une recommandation temporaire d’utilisation (RTU). Parallèlement au GETAID, une demande a aussi été déposée par l’association de malades François Aupetit.

8.4.2 Données issues de la RTU (novembre 2015 à octobre 2 016)

Dans le cadre de la RTU, un suivi des patients traités par STELARA demandé par l’ANSM, a été réalisé grâce à un registre en ligne, sur la base du volontariat des médecins prescripteurs. Le premier rapport daté de décembre 2016 est disponible. Entre le 25/11/2015 et le 25/10/2016, 59 médecins ont demandé un accès au site sécurisé de la RTU et 37 (63%) ont inclus au moins un patient qui a été analysé. Ces 37 médecins étaient répartis principalement en Ile-de-France (32%), dans le Grand-Est (14%) et en Auvergne-Rhône-Alpes (14%). Ils ont créé 93 profils de patients dont 89 ont pu être analysés (4 formulaires étaient manquants). Parmi ces patients, 58 (65%) avaient débuté un traitement avec STELARA pour la MC dans le cadre de cette RTU, 19 avant sa mise en place et 12 patients pour lesquels le moment d’instauration était inconnu. Données à l’instauration du traitement : La majorité des patients inclus dans la base étaient des femmes (61%), d’âge moyen 39±13 ans et de poids moyen 64±16 kg. L’ancienneté de leur MC était en moyenne de 13±7 ans. L’activité de la maladie, évaluée à l’aide de l’indice de Harvey Bradshaw (IHB) pour 48 patients (54% de l’effectif), a été jugée modérée dans 66% des cas. Le score endoscopique n’a été évalué que pour 17 patients (19%), score CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity ) moyen de 16±9.


Quand les données étaient disponibles, avant l’instauration de STELARA, 54% des patients avaient subi au moins une intervention chirurgicale, 92,7% avaient reçu au moins deux traitements antérieurs biologiques (infliximab, adalimumab, vedolizumab ou autres traitements biologiques) et 54,5% avaient reçu au moins trois traitements antérieurs biologiques Les principales raisons d’arrêt des traitements biologiques antérieurs étaient un échec primaire (26%) ou secondaire (50%). La majorité des patients (84%) avaient reçu au moins un traitement antérieur non biologique. Quand les données étaient disponibles, 78% des patients ont reçu des traitements concomitants à l’instauration du traitement par STELARA principalement corticoïdes d’action locale (21%) et autres immunosuppresseurs (20%), 50% des patients avaient une maladie concomitante.

Données de suivi des patients : Les données de suivi sont manquantes malgré les relances effectuées par le laboratoire : seuls 16 formulaires ont été renseignés pour le 1er suivi post-instauration, 5 pour le 2ème, 2 pour le 3ème). Aucune donnée d’efficacité en vie réelle de l’ustékinumab recueillie dans le cadre de la RTU n’est disponible à ce stade de l’évaluation.

08.5 Résumé & discussion

Efficacité : L’efficacité d’une perfusion unique intraveineuse (IV) d’ustékinumab à la posologie de 6 mg/kg pour le traitement d’induction de la maladie de Crohn d’activité modérée à sévère a été évaluée dans deux études de méthodologie similaire (contrôlée versus placebo, randomisée en double-aveugle) excepté pour le statut des patients vis-à-vis des traitements antérieurs : dans l’étude UNITI-1, les patients devaient être en échec (primaire ou secondaire) ou intolérants à au moins un anti-TNF (infliximab, adalimumab ou certolizumab pégol), dans l’étude UNITI-2, les patients devaient être en échec d’un traitement standard incluant les corticoïdes ou les immunosuppresseurs (azathioprine, 6 mercaptopurine ou MTX) mais ne devaient pas être en échec des anti-TNF (ils pouvaient être naïfs ou prétraités par anti-TNF). Ces deux études d’induction ont inclus au total 1369 patients adultes et ont été suivies d’une étude d’entretien (IM-UNITI) au cours de laquelle 3978 patients répondeurs au traitement d’induction par l’ustékinumab IV ont été randomisés pour être traités par 90 mg d’ustékinumab par voie SC toutes les 8 ou 12 semaines. Dans l’étude UNITI-1, 48% des patients étaient en échec d’un anti-TNF et 52% en échec de 2 ou 3 anti-TNF. Il s’agissait d’un échec primaire pour 29,1% des patients, d’une perte de réponse pour 69,4% et d’une intolérance pour 36,4%. Dans l’étude UNITI-2, 68,6% des patients étaient naïfs d’anti-TNF et 31,4% de l’effectif avaient été exposés aux anti-TNF mais n’étaient ni en échec ni intolérants à ces traitements L’administration concomitante de corticoïdes oraux, d’immunosuppresseurs, d’aminosalicylés et d’antibiotiques était autorisée et 75% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans ces deux études, la supériorité d’un traitement d’induction par l’ustékinumab au placebo a été démontrée en termes de réponse clinique à S6 (critère de jugement principal) définie comme une réduction du score CDAI par rapport à l’inclusion ≥ 100 points ou un score CDAI < 150 pour les patients ayant un score CDAI initial ≥ 220 et ≤ 248. La différence absolue versus placebo a été de 12,3% chez les patients réfractaires aux anti-TNF (étude UNITI-1) et de 26,8% chez ceux qui

8 Population principale pour l’analyse de l’efficacité


ne l’étaient pas mais qui étaient réfractaires aux traitements conventionnels incluant les corticoïdes ou les immunosuppresseurs (étude UNITI-2). Ces résultats sont cliniquement pertinents et confortés par une supériorité démontrée sur le critère de jugement secondaire de rémission clinique à la semaine 8 (bénéfice absolu de 13,6% dans UNITI-1 et de 20,6% dans UNITI-2). Ils sont globalement cohérents avec les résultats attendus selon les hypothèses utilisées pour le calcul du nombre de sujets nécessaires. Au cours de l’étude d’entretien (IM-UNITI), la supériorité des deux schémas posologiques d’ustékinumab au placebo a été démontrée en termes de maintien de la rémission clinique à S44 (critère de jugement principal) : bénéfice versus placebo de 17,2% avec le schéma toutes les 8 semaines et de 13% avec celui toutes les 12 semaines). Le CHMP a considéré que le rapport bénéfice/risque de ces 2 schémas posologiques était équivalent compte tenu d’une fréquence d’EI considérés comme « raisonnablement imputable » plus élevée dans le groupe ustékinumab 90 mg SC/8 semaines (environ 133 événements pour 100 patients-années) que dans groupe ustékinumab 90 mg SC/12 semaines (environ 115 événements pour 100 patients-années. Les autres données issues d’études observationnelles sont à interpréter avec prudence. L’étude du GETAID réalisée avant la mise en place de la RTU suggère une efficacité de l’ustékinumab avec toutefois des schémas d’administration variables et différents de ceux approuvés dans le cadre de l’AMM. On peut toutefois retenir que les patients traités étaient majoritairement (92%) en échec de 2 anti-TNF. Le recueil des données dans le cadre de la RTU se poursuit, on ne dispose pas actuellement de données d’efficacité. Sur la base des données disponibles, 54% des patients traités dans le cadre de la RTU avaient subi au moins une intervention chirurgicale et 92,7% avaient reçu au moins deux traitements antérieurs biologiques. Tolérance : L’analyse des données de tolérance disponibles n’a pas mis en évidence de signal particulier de tolérance au regard des principaux risques déjà identifiés depuis la commercialisation de STELARA dans d’autres indications (infections graves, tumeurs malignes, événements cardiovasculaires majeurs et réactions graves d’hypersensibilité). Toutefois, les données de tolérance restent limitées à ce stade pour apprécier le profil de tolérance à long terme de l’ustékinumab dans le traitement de la maladie de Crohn. Données manquantes : absence de données d’efficacité et de tolérance comparatives versus les anti-TNF. La comparaison au seul placebo est regrettable au regard de la stratégie actuelle de prise en charge ce d’autant que l’adalimumab et l’infliximab disposaient d’une AMM au moment de la réalisation de ces études ; une comparaison à un anti-TNF est nécessaire pour situer l’ustékinumab par rapport à ces médicaments. Discussion de l’impact en termes de santé publique A l’heure actuelle, compte tenu des phénomènes d’échappement et d’intolérance aux anti-TNF et de l’existence d’une seule alternative médicamenteuse ayant une AMM en cas d’échec des anti-TNF, il existe indéniablement un besoin insuffisamment couvert dans la prise en charge de la maladie de Crohn réfractaire aux anti-TNF, en témoigne la RTU accordée à l’ustékinumab. Au vu des données d’efficacité disponibles versus placebo chez des patients en échec des anti-TNF ou en échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs, un impact de STELARA sur la morbidité peut être présumé. Cependant, dans la population naïve d’anti-TNF, en l’absence de comparaison directe à un anti-TNF alors qu’elle était réalisable (REMICADE utilisé depuis 1999 ou HUMIRA depuis 2007), l’impact supplémentaire de STELARA sur la morbidité par rapport aux anti-TNF actuellement disponibles ne peut être établi. Dans la population en échec des anti-TNF, la comparaison au vedolizumab, seule alternative médicamenteuse ayant l’AMM dans cette situation n’était pas possible compte tenu de développements concomitants.


Son administration pour la phase d’entretien de la rémission après la phase d’induction IV, devrait être moins contraignante que celle du vedolizumab ou de l’infliximab (en perfusion IV, hôpital de jour) compte tenu du schéma d’administration proposé (toutes les 8 ou 12 semaines en sous-cutanée). Cependant, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour évaluer l’impact de STELARA sur l’organisation du système de soins (moindre recours aux hospitalisations ou à la chirurgie abdominale). De plus, les données de tolérance sont actuellement limitées dans cette indication. Un impact sur la qualité de vie a été suggéré à court terme (après 8 à 44 semaines d’utilisation). En conséquence, la spécialité STELARA en tant qu’alternative thérapeutique supplémentaire pourrait apporter une réponse au besoin de santé publique identifié chez les patients en échec des anti-TNF pour lesquels les alternatives sont peu nombreuses.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La spécialité STELARA, compte tenu de son mécanisme d’action différent de celui des anti-TNF et du vedolizumab (anti-intégrine) car ciblant les interleukines 12 et 23, est une nouvelle option thérapeutique dans la prise en charge de la maladie de Crohn active modérée à sévère. Compte tenu du recul d’utilisation relativement important des anti-TNF dans cette indication (avoisinant 20 ans) et de la démonstration de leur efficacité en termes d’induction et de maintien de la rémission clinique, la Commission considère que lorsqu’un traitement par médicament biologique est envisagé, les anti-TNF doivent être privilégiés. En cas de réponse et de tolérance satisfaisantes au traitement par un anti-TNF, il n’y a pas lieu de changer de traitement. En l’absence de comparaison directe de l’ustékinumab à cette classe de médicaments, sa place par rapport aux anti-TNF ne peut être précisée chez les patients naïfs d’anti-TNF. En conséquence, la Commission considère qu’en l’état actuel du dossier, la place de STELARA dans la prise en charge de la maladie de Crohn se situe en 3ème intention au même titre que le vedolizumab après échec d’un traitement conventionnel incluant un immunosuppresseur (dont l’azathioprine et la 6-mercaptopurine) ou un corticoïde et au moins un anti-TNF (adalimumab, infliximab). La Commission a notamment pris en compte la supériorité démontrée de l’ustékinumab par rapport au placebo avec un bon niveau de preuve à la fois en termes d’induction que de maintien de la rémission clinique dans une étude réalisée spécifiquement chez des patients en échec à au moins un anti-TNF et l’existence d’une seule alternative médicamenteuse disposant d’une AMM à ce stade de la stratégie (le vedolizumab) à laquelle la comparaison n’était pas possible compte tenu de développement clinique concomitant.


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

10.1.1 Maladie de Crohn

�� La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique intestinale. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions. Il s’agit d’une maladie invalidante qui peut entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie. �� Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique. �� Son rapport efficacité/effets indésirables est important. �� Chez les patients naïfs d’anti-TNF, il existe des alternatives thérapeutiques, les anti-TNF : adalimumab et infliximab. Chez les patients en échec des anti-TNF, seul le vedolizumab a une AMM. �� Place de l’ustékinumab : STELARA est un traitement de 3ème intention c’est à dire après échec d’un traitement conventionnel incluant un immunosuppresseur (dont l’azathioprine et la 6-mercaptopurine) ou un corticoïde et au moins un anti-TNF (adalimumab, infliximab).

�� Intérêt de santé publique Compte tenu : - de la fréquence et gravité de la maladie de Crohn, - du besoin de disposer de nouveaux traitements efficaces et mieux tolérés en

particulier pour les patients en impasse thérapeutique réfractaires ou intolérants aux traitements actuellement disponibles,

- de la réponse apportée au besoin médical essentiellement chez les patients en échec des anti-TNF,

la spécialité STELARA est susceptible d’avoir un intérêt de santé publique essentiellement en cas d’échec des anti-TNF.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par STELARA dans le traitement de la maladie de Crohn a ctive modérée à sévère est : - important chez les patients en échec (réponse ins uffisante, perte de réponse ou intolérance) d’un traitement conventionnel (cortico ïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements ; - insuffisant pour justifier une prise en charge pa r la solidarité nationale au regard des thérapies disponibles chez les patients naïfs d’ant i-TNF. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (dosages 45 et 90 mg) et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités (dosages 45, 90 et 130 mg) dans l’indication : « traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intoléra nce) d’un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins u n anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements » et aux posologies d e l’AMM.

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Patients en échec des traitements conventionnels (c orticoïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins un anti-TNF Compte-tenu :

- de la qualité méthodologique de la démonstration de l’efficacité de STELARA et de la pertinence clinique du bénéfice démontré versus pla cebo dans une étude


spécifiquement réalisée chez des patients en échec du traitement par au moins un anti-TNF,

- du besoin thérapeutique identifié chez ces patien ts en raison des options thérapeutiques qui sont limitées à ce stade de la s tratégie,

la Commission de la transparence considère que STEL ARA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la str atégie thérapeutique chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sé vère en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes ou immunosuppresseurs et d’au moins anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces trai tements. Patients naïfs d’anti-TNF : sans objet.

010.3 Population cible

La population relevant d’un traitement par STELARA est représentée par les patients adultes ayant une MC active modérée à sévère en échec à un traitement conventionnel (comprenant les corticoïdes et les immunosuppresseurs : azathioprine ou la 6-mercaptopurine) et au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements. Selon les données épidémiologiques françaises9 les plus récentes (données issues des bases de données médico-administratives françaises SNIIRAM 2009-2014 et PMSI), 100 112 personnes affiliées au régime général seraient atteintes de MC en France correspondant à 110 000 patients environ tous régimes confondus. Parmi ces patients, la proportion de patients traités par anti-TNF est de l’ordre de 15% (données SNIIRAM) soit environ 16 500 patients. Sur la base des éléments suivants (avis d’experts) : − 30% des patients traités par anti-TNF auraient une réponse clinique insuffisante au 1er anti-

TNF soit 4950 patients ; − 5 à 10% des patients échapperaient au traitement chaque année (soit potentiellement entre

500 et 1150 patients). Cependant les données épidémiologiques actuellement disponibles ne permettent pas d’affiner le calcul de la population cible de STELARA en particulier :

− la proportion de patients intolérants ou ayant des contre-indications aux anti-TNF n’est pas quantifiable;

− celle des patients en échec aux anti-TNF bénéficiant de diverses stratégies d’optimisation de leurs traitements par anti-TNF (augmentation des doses ou de la fréquence d’administration, ajout d’immunosuppresseurs, changement d’anti-TNF) ou du traitement par vedolizumab ou du recours à la chirurgie ne peut être précisée.

En conclusion, compte tenu de l’absence de données épidémiologiques permettant d’affiner son estimation, la population cible de ST ELARA dans la maladie de Crohn peut être estimée à au maximum 6000 patients en échec de s traitements conventionnels et d’au moins un anti-TNF.

9 Kirchgesner J, Lemaitre M, A. Rudnichi A, Racine A, Zureik M, Carbonnel F, Dray-Spira R. Therapeutic management of inflammatory bowel disease in real-life practice in the current era of anti-TNF agents: analysis of the French administrative health databases 2009–2014. Alim Pharmacol Ther 2016.


011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

�� Périmètre de remboursement Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intoléra nce) d’un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d’au moins u n anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements. �� Demandes de données La Commission souhaite être destinataire des résultats finaux de la phase d’extension à 272 semaines de l’étude IM-UNITI actuellement en cours ainsi que du rapport complet des données recueillies dans le cadre de la RTU. Elle souhaite aussi être destinataire des résultats de l’étude de tolérance prévue dans le cadre du PGR. Sur la base des résultats de ces études, elle étudiera l’opportunité de réévaluer STELARA dans l’indication maladie de Crohn. � Taux de remboursement proposé (dosages 45 et 90 mg) : 65% � Conditionnements (dosages 45 et 90 mg) Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. � Demandes particulières inhérentes à la prise en cha rge (dosages 45 et 90 mg) Maintien du statut de médicament d’exception.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/18 Avis 2 modifié le 22/06/2016


22 juin 2016

Date d’examen par la Commission : 2 mars 2016

L’avis de la Commission de la Transparence adopté l e 16 mars 2016 a fait l’objet d’une modification dans le cadre de l’harmonisation de se s recommandations relatives à la primo-

injection des médicaments biologiques 1.

ustekinumab

STELARA 45 mg, solution injectable B/1 flacon (CIP : 34009 392 586 2 1)

STELARA 45 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 374 848 9 3)

STELARA 90 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 849 5 4)


Code ATC L04AC05 (Immunosuppresseur inhibiteur des interleuk ines)

Motif de l’examen Extension d’indication

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications concernées

« Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, e n cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux autres traitement s systémiques ou aux photothérapies. »

1 Un médicament biologique est une substance produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivée de ceux-ci. Contrairement au médicament chimique, il n’est pas obtenu par la chimie de synthèse.


SMR

Important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini p ar : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au

moins deux traitements parmi les traitements systém iques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important.

ASMR

STELARA n’apporte pas d’amélioration du service méd ical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du psoriasis en plaques chr onique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au


- et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important


Chez l’adolescent à partir de 12 ans, t raitement de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère , défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au





AMM

STELARA 45 mg, solution injectable : 16/01/2009 STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 (procédure centralisée) Extension d’indication dans le psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (adolescents) : 22/06/2015 (procédure centralisée) Plan d’investigation pédiatrique : mise en place d’un registre de recueil de données chez les patients ≥ 12 an et < 18 ans atteints de psoriasis en plaques. Plan de gestion des risques


Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en dermatologie, rhumatologie ou en médecine interne. Médicament d’exception

Classification ATC

L L04 L04A L04AC L04AC05

Antinéoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs Inhibiteurs d’interleukines ustekinumab

02 CONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication des spécialités STELARA au traitement du psoriasis en plaques chez l’adolescent à partir de 12 ans (voir le libellé d’indication ci-après). La Commission a précédemment examiné la demande d’inscription de STELARA dans l’indication du psoriasis en plaques chez l’adulte le 13/05/2009. Elle a considéré que le service médical rendu (SMR) par STELARA était : « important chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant. »


« Psoriasis chez l’adulte : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) »


Psoriasis en plaques de la population pédiatrique ( Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, en cas de répon se insuffisante ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapie s (voir rubrique 5.1 2). Rhumatisme psoriasique : STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »

04 POSOLOGIE

« Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent de 12 ans et plus) La posologie recommandée de STELARA® en fonction du poids corporel est indiquée ci-dessous (Tableaux 1 et 2). STELARA® doit être administré aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Tableau 1 : Dose recommandée de STELARA ® dans le psoriasis de l’adolescent

Poids au moment de l’administration Dose recommandée < 60 kg 0,75 mg/kga

≥ 60-≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg

a Pour calculer le volume d’injection (en ml) chez les patients pesant < 60 kg, appliquer la formule suivante : poids corporel (kg) x 0,0083 (ml/kg) ou se reporter au Tableau 2. Le volume calculé doit être arrondi au 0,01 ml le plus proche et administré au moyen d’une seringue graduée de 1 ml.

Tableau 2 : Volumes d’injection de STELARA® pour le s adolescents atteints de psoriasis pesant < 60 kg

Poids au moment de l’administration (kg) Dose (mg) Volume d’injection (ml)

30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42

2 Du RCP


51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. »


Le psoriasis en plaques est une affection cutanée chronique fréquente qui touche environ 2 % de la population générale en France. Les formes débutant dans l’enfance sont de plus mauvais pronostic.

Le psoriasis en plaques est la conséquence d'un renouvellement accéléré des cellules de l'épiderme, accompagné d'une réaction inflammatoire. Il se traduit par l’apparition de plaques rouges souvent irritantes, et une accumulation de squames qui peuvent se situer sur tout le corps (le plus souvent les bras, le torse, les genoux, la plante des pieds, la paume des mains, les ongles, le visage, le cuir chevelu). Les facteurs d’environnement peuvent jouer le rôle de facteurs déclenchants ou aggravants, mais ne sont pas responsables du psoriasis (ex : stress, traumatismes cutanés, saisons froides, certains médicaments …). L’évolution se fait par poussées qui durent de quelques semaines à plusieurs mois. La fréquence de ces poussées est très variable d’un patient à l’autre mais aussi parfois chez un même patient tout au long de sa vie. Les poussées de psoriasis ne sont pas toujours prévisibles. Du fait des symptômes occasionnés, notamment démangeaisons et douleurs, des complications et de son aspect inesthétique, le psoriasis retentit sur la qualité de vie des malades. Les principales complications sont cutanées (érythrodermies, psoriasis pustuleux) et articulaire (atteinte périphérique ou axiale). Le diagnostic chez l’enfant est souvent plus difficile que chez l’adulte car les formes débutantes sont souvent atypiques ou peu symptomatiques. Chez l’enfant, le traitement fait appel aux traitements locaux (dermocorticoïdes et analogues de la vitamine D3) et dans les formes modérées à sévères résistantes aux traitements locaux, aux traitements systémiques (rétinoïdes, ciclosporine, méthotrexate) et à la photothérapie. En cas d’échec à ces traitements de seconde intention, les anti-TNFα sont utilisés. Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Le traitement chez l’enfant est peu différent de celui de l’adulte, mais les traitements validés chez l’enfant sont moins nombreux. Ainsi, seul le calcitriol à une AMM chez l’enfant parmi les analogues de la vitamine D3 et le méthotrexate a une AMM uniquement chez l’adulte. Parmi les anti-TNFα, l’étanercept (ENBREL) a l’AMM dans le psoriasis en plaques chez l’enfant à partir de 6 ans et l’adalimumab (HUMIRA) à partir de 4 ans. Par ailleurs, la toxicité de ces traitements limite leur utilisation dans le temps et la photothérapie ne doit être utilisée que chez l’adolescent. Il existe donc un besoin thérapeutique compte tenu des phénomènes d’échappement, de rebond, de réponse insuffisante, de contre-indication, d’intolérance aux traitements disponibles et de leur nombre plus restreint chez l’enfant.


L’ustekinumab (STELARA), inhibiteur d’interleukines IL-12/IL-23, a obtenu une extension de son AMM (22/06/2015) dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adolescent à partir de 12 ans. Selon son AMM, il doit être utilisé en de seconde intention après échec des traitements systémiques non biologiques ou de la photothérapie.



Il s’agit des autres traitements systémiques de seconde intention, les anti-TNFα, indiqués chez l’enfant et l’adolescent. Spécialité

DCI Laboratoire

Indication dans le psoriasis en plaques Date de l’avis de la CT en pédiatrie

SMR ASMR (Libellé)

Pris en charge Oui/non Adulte Pédiatrie

ENBREL étanercept Pfizer

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

01/04/2009 (enfants de 8 à 17 ans)

11/04/2012 (extension à l’enfant

de 6 à 7 ans)

Modéré dans l’indication de l’AMM

Modéré dans l’indication de

l’AMM

ASMR IV dans la prise en charge des patients âgés de 8 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques sévère chronique en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie. Maintien de l’ASMR IV chez l’enfant de 6 à 7 ans.

Oui

HUMIRA adalimumab Abbvie

Traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA thérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.

02/03/2016 Important dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’enfant à partir de 4 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux traitements systémiques non biologiques ou la photothérapie.

ASMR V dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique sévère chez l’enfant à partir de 4 ans et l’adolescent, en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux traitements systémiques non biologiques ou la photothérapie.

-


Sans objet. � Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents.



Pays Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulières

Danemark Oui Pas de restrictions Norvège Oui Pas de restrictions Suède Oui Pas de restrictions Finlande Evaluation en cours Pays-Bas Oui Pas de restrictions Belgique Evaluation en cours Allemagne Oui (1er Août 2015) Pas de restrictions Grèce Oui (1er Août 2015) Pas de restrictions Espagne Evaluation en cours (30 Juillet 2015) Autriche Evaluation en cours Italie Evaluation en cours


L’efficacité et la tolérance de STELARA dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent repose sur une étude de phase III versus placebo, randomisée en double aveugle (étude CADMUS). La pharmacocinétique de l’ustekinumab étant influencée par le poids, deux dosages d’ustekinumab ont été évalués dans l’étude CADMUS. La dose standard d’ustekinumab (DS) avait pour objectif de fournir une exposition à l’ustekinumab dans la population adolescente similaire à celle de la population adulte, avec le dosage approuvé chez l’adulte. La demi-dose d’ustekinumab (DD) avait pour objectif de fournir une exposition comparable à la moitié de la dose approuvée chez l’adulte.

08.1 Efficacité

Etude CADMUS versus placebo

Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustekinuma b dans le traitement des adolescents ≥12 ans et <18 ans avec un psoriasis chronique en pl aques modéré à sévère.

Type de l’étude Etude de phase III comparative vs placebo, randomisée, en double aveugle.

Critères d’inclusion � Adolescents de ≥ 12 ans à <18 ans � Psoriasis en plaques modéré à sévère, défini par un score PASI3 ≥ 12, PGA4 ≥ 3 et une

surface corporelle atteinte ≥ 10 % et candidats à la photothérapie, ou aux traitements

3 « Psoriasis Area Severity Index » : index composite prenant en compte les mesures de l’aspect des lésions (érythème, infiltration, et desquamation) et la surface des lésions dans 4 régions corporelles (tête, tronc, membres supérieurs et membres inférieurs). Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n’est toutefois valable qu’en cas d’atteinte cutanée d’au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l’érythème, l’induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d’au moins 75 % du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète. 4 « Physician Global Assesment » : évaluation globale par le médecin de la sévérité de la maladie et comprend 6 niveaux de sévérité. Il renseigne sur l’évaluation globale du psoriasis à un moment donné : les lésions sont classées en prenant en compte leur durée, leur ampleur, et l’érythème. Plus les scores sont élevés plus le psoriasis est considéré comme sévère. Les niveaux de sévérité du PGA sont :


systémiques du psoriasis ou ayant un psoriasis considéré par l’investigateur comme insuffisamment contrôlé par des topiques de dose et durée appropriées. Note : la population incluse dans l’étude ne correspond pa s à celle validée par l’AMM, en traitement systémique de seconde intentio n (échec aux autres traitements systémique et aux photothérapies).

Critères de non-inclusion

� Autres formes de psoriasis (psoriasis érythrodermique, pustuleux, en gouttes, …), � Psoriasis induit par des médicaments, � Utilisation préalable d’un médicament visant spécifiquement les interleukines 12 ou 23, � Photothérapie ou traitement systémique au cours des 4 semaines précédant l’étude

pouvant avoir une influence sur le psoriasis et sur l’évaluation du score PASI, � Traitements topiques au cours des 2 semaines précédant l’étude pouvant avoir une

influence sur le psoriasis et l’évaluation du score PASI, � Traitement par un médicament biologique ou un médicament en développement au cours

des 3 mois précédant l’étude ou 5 fois la t1/2 de l’agent biologique (celui qui représentait le plus long).

� Utilisation de natalizumab, éfalizumab ou agents déplétant les cellules B ou T dans les 12 mois précédant le recrutement.

� Antécédents d’infection chronique ou récurrente, infection sévère, infection granulomateuse active ou latente (y compris tuberculose), infection opportuniste ou mycobactérienne non-tuberculeuse, syndrome de déficience immune ou atteinte lymphoproliférative

� Cancer ou antécédents de cancer, � Infection par le virus de l’immunodéficience humaine, hépatite B ou hépatite C.

Groupes de traitements

� Ustekinumab à demi -dose (DD) 5 : ustekinumab DD à S0 et S4, suivi d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (à S12, les patients recevaient du placebo pour maintenir le double aveugle)

� Ustekinumab à dose standard (DS) 6 : ustekinumab DS à S0 et S4, suivi d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (à S12, les patients recevaient du placebo pour maintenir le double aveugle)

� Placebo en injections sous-cutanées à S0 et S4 : puis à S12 et S16, les patients recevaient soit une demi-dose d’ustekinumab, soit une dose standard d’ustekinumab suivie d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (groupes Placebo cross-over). Note : la dose standard (DS) d’ustekinumab est celle validé e par l’AMM.

Traitements autorisés

� Shampoings non corticoïdes. � Emollients. � Traitements pour d’autres pathologies que le psoriasis :

- AINS à doses stables - Corticoïdes locaux, systémiques (oral IV), intra-lésionnels sur un court terme si pas

d’alternative - Corticoïdes intra-articulaires : pas plus de 2 injections jusqu’’à S60 - Corticoïdes inhalés, oculaires, nasaux, auriculaires et autres sites d’administration par les

muqueuses.

Traitements non autorisés

� Traitements locaux jusqu’à S12. Après S12, les corticoïdes de faible puissance pouvaient être utilisés sur la face et le nez uniquement.

� Goudron, anthraline, calcipotriol, tarzotène, méthoxsalen, picrolimus et tacrolimus jusqu’à S60.

� Photothérapie et autres traitements systémiques � Corticoïdes épiduraux

0 = « blanchi » ou « clair » 2 = « léger » 4 = « marqué » 1 = « minimal » 3 = « modéré » 5 = « sévère ». 5 Groupe ustekinumab DD : - poids ≤ 60 kg : 0,375 mg/kg - poids > 60 kg to ≤100 kg: 22,5 mg - poids > 100 kg : 45 mg 6 Groupe ustekinumab DS : - poids ≤ 60 kg : 0,75 mg/kg - poids > 60 kg to ≤100 kg : 45 mg - poids > 100 kg : 90 mg


Critère de jugement principal Pourcentage de patients avec un score PGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à S12.

Critères de jugement secondaires

Principaux critères de jugement secondaires analysés selon l’ordre hiérarchique suivant : 1. Pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à S12 2. Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à S12 3. Variation moyenne du score CDLQI7 à S12 par rapport à l’inclusion

Taille de l’échantillon

Le nombre total de l’échantillon était initialement de 150 patients selon les hypothèses suivantes : 1. Le pourcentage de patients avec un poids ≤ 60 kg est entre 40 et 60 % à l’inclusion. 2. Le pourcentage de patients avec un score PGA 0 ou 1 à S12 dans le groupe placebo est

de 10 % sans tenir compte du poids. 3. Les pourcentages de patients avec un score PGA 0 ou 1 à S12 dans le groupe

ustekinumab à dose standard est de 60 % pour les patients ayant un poids ≤ 60 kg et de 55 %, 50 %, 40 % et 35 % pour les patients ayant un poids > 60 kg.

4. Les pourcentages de patients avec un score 0 ou 1 à S12 dans le groupe ustekinumab à demi-dose est de 50 % pour les patients ayant un poids ≤ 60 kg et de 45 %, 40 % et 35 % pour les patients ayant un poids > 60 kg. Dans tous les cas, la puissance de l’étude pour détecter une différence d’au moins 1 groupe ustekinumab avec le placebo, avec un risque α bilatéral de 5 %, pour les pourcentage de patients ayant un PGA 0 ou 1 à S12 était > 95 %.

Cependant, en raison des difficultés de recrutement, la taille de l’échantillon a été modifiée pour atteindre approximativement 105 sujets.

Méthode d’analyse des résultats

L’analyse du critère principal d’efficacité a été réalisée sur tous les patients randomisés. De même, les analyses secondaires d’efficacité pour le PASI 75 et PASI 90 à S12 ont inclus tous les patients randomisés. En revanche, les variations de CDLQI à S12 par rapport à l’inclusion se sont basées sur les données des sujets avec une efficacité évaluable. Les critères de jugement principal et secondaires ont été analysés selon une séquence prédéfinie afin de contrôler l’inflation du risque α. Le premier critère de jugement secondaire pouvait être analysé uniquement si l’un au moins des groupes ustekinumab était significativement différent du placebo. Pour chaque critère secondaire, les deux groupes ustekinumab devaient être significativement différents du placebo pour pouvoir analyser le critère suivant. Etaient considérés comme sujets en échec de traitement, les sujets ayant arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité, d’une aggravation du psoriasis (EI), ou en raison de l’initiation par les patients d’une thérapie ou d’un médicament pouvant modifier leur atteinte psoriasique et non autorisé pendant l’étude dans le protocole. Les patients avec des données manquantes de score PGA (ou PASI) à S12 étaient considérés comme ayant un critère primaire à S12 non-atteint. Les sujets ayant utilisé des stéroïdes topiques modérés ou puissants en raison d’un échappement précoce étaient considérés comme des non-répondeurs à S12 pour les critères binaires et leurs résultats à S12 étaient imputés par la dernière valeur obtenue à S8 ou avant S8.

Résultats : � Effectifs et caractéristiques des patients

Un total de 110 patients a été randomisé dont 37 dans le groupe ustekinumab DD, 36 dans le groupe ustekinumab DS et 37 dans le groupe placebo. Dans chacun des groupes ustekinumab, un patient a échappé précocement (à S8) au traitement. Aucun patient n’a arrêté prématurément l’étude avant S12. Jusqu’à S40, 5 patients (13,5 %) du groupe uskekinumab DD et 2 patients (5,6 %) du groupe ustekinumab DS ont arrêté prématurément l’étude, principalement pour manque d’efficacité (3 et 2 patients respectivement). Jusqu’à S60 (fin de l’étude), 10 patients (27 %) du groupe uskekinumab DD et 4 patients (11,1 %) du groupe ustekinumab DS ont arrêté prématurément l’étude, principalement pour retrait de consentement (5 et 1 patient respectivement). 7 « Children’s Dermatology Life Quality Index » : score de qualité de vie DLQI adapté à l’enfant noté de 0 à 30. Plus le score est important, plus la qualité de vie est altérée.


Les caractéristiques des patients étaient homogènes entre les groupes. La population de l’étude était composée pour moitié de garçons et pour moitié de filles. L’âge moyen était de 15,2 années, avec une majorité de patients (70 %) âgés de 15 à 17 ans. Le poids corporel moyen était de 65 kg, avec une majorité de patients (56,4 %) avec un poids corporel situé entre > 50kg et ≤ 70kg. L’IMC moyen était de 23,1 kg/m2. Les patients inclus avaient un psoriasis actif, modéré à sévère, avec une médiane de durée du psoriasis de 5,29 ans. L’âge médian de survenue de la maladie était de 10 ans et la majorité des sujets (57,3 %) avaient ≥ 20 % de surface corporelle atteinte. Le score de PASI médian était de 18,8. La majorité des patients (61,8 %) avait un score PGA modéré et 38,2 % des patients avaient un score PGA marqué ou sévère. Les traitements antérieurs pour le psoriasis étaient : - agents topiques (89,1 %) ; - agents systémiques conventionnels ou agents biologiques (46,4 %) ; - agents systémiques conventionnels (42,7 %) : PUVA (Psoralène avec UVA), méthotrexate,

acitrétine et ciclosporine ; - traitements biologiques (10,9 %) : alefacept, efalizumab, infliximab, adalimumab et étanercept - UVB (35,5 %) ; - PUVA (6,4 %). Comme autorisé dans le protocole, quelques patients (6) ont reçu des traitements concomitants par corticoïdes sur un court-terme pour des indications autres que le psoriasis jusqu’à S60. � Critères de jugement principal Réponse PGA 0/1 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PGA 0/1 à S12 a été plus importants dans les groupes ustekinumab DD (67,6 %) et ustekinumab DS (69,4 %) que dans le groupe placebo (5,4 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). � Critères de jugement secondaires Réponse PASI 75 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PASI 75 à S12 a été plus important dans les groupes ustekinumab DD (78,4 %) et ustekinumab DS (80,6 %) que dans le groupe placebo (10,8 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). Réponse PASI 90 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PASI 90 à S12 a été plus important dans les groupes ustekinumab DD (54,1 %) et ustekinumab DS (61,1 %) que dans le groupe placebo (5,4 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). Variation moyenne du score CDLQI à S12 par rapport à l’inclusion : La variation moyenne du score DLQI à S12 par rapport à l’inclusion a été plus importante dans les groupes ustekinumab DD (-5,6 ± 6,43) et ustekinumab DS (-6,7 ± 5,63) que dans le groupe placebo (-1,5 ± 3,18, p = 0,003 et p < 0,001 respectivement). Données à S52 : Les résultats à S52 suggèrent le maintien des réponses PGA 0/1, PASI 75 et PASI 90 dans le groupe ustekinumab DS jusqu’à ce terme.


08.2 Tolérance

8.2.1 Données issues de l’étude clinique CADMUS

Données jusqu’à S12 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable a été de 51,4 % dans le groupe ustekinumab DD, 44,4 % dans le groupe ustekinumab DS et de 56,8 % dans le groupe placebo. Les infections et infestations ont été les événements indésirables les plus fréquents dans les trois groupes 32,4 % dans le groupe ustekinumab DD, 25 % dans le groupe ustekinumab DS et 40,5 % dans le groupe placebo, notamment la rhinopharyngite (13,5 %, 2,8 % et 27 % respectivement). Une céphalée a été également fréquemment rapportée (10,8 % dans le groupe ustekinumab DD, 8,3 % dans le groupe ustekinumab DS et 5,4 % dans le groupe placebo). Jusqu’à S12, 16,2 % des patients du groupe ustekinumab DD, 5,6 % du groupe ustekinumab DS et 16,2 % du groupe ont eu au moins un événement indésirable possiblement lié au traitement. Les infections et les infestations et les troubles des tissus cutanés et sous-cutanés ont été les plus fréquemment rapportés parmi les différents groupes, avec 4,1% des patients dans le groupe ustekinumab combiné. Les seuls événements indésirables liés au traitement rapportés par au moins 1 patient dans un des groupes de traitement étaient la rhinopharyngite (2 patients dans le groupe ustekinumab DD), les rhinopharyngites (3 patients dans le groupe placebo) et les céphalées (2 patients dans le groupe ustekinumab DD). Un événement indésirable grave lié a été rapporté pendant cette période, il s’agissait d’une exacerbation du psoriasis dans le groupe ustekinumab DD. Données jusqu’à S60 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable a été de 89,2 % dans le groupe ustekinumab DD, de 80,6 % dans le groupe ustekinumab DS et de 78,9 % dans le groupe placebo. Les infections et infestations ont été les événements indésirables les plus fréquents dans tous les groupes, notamment 67,6 % dans le groupe ustekinumab DD et 69,4 % % dans le groupe ustekinumab DS. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été la rhinopharyngite, les infections du tractus respiratoire supérieur et les pharyngites. Jusqu’à S60, 23,6 % des patients du groupe ustekinumab combiné ont eu au moins 1 EI possiblement lié au traitement. Les infections et les infestations ont été les plus fréquemment rapportées parmi les différents groupes, avec 16,4 % des patients dans le groupe ustekinumab combiné. Les infections les plus fréquemment rapportées dans le groupe ustekinumab combiné ont été une rhinopharyngite, une pharyngite, une bronchite et une pyélonéphrite. Un événement indésirable grave a été rapporté chez 2,7% patients du groupe ustekinumab DD. Aucun sujet n’a rapporté plus d’un événement indésirable grave lié au traitement et aucun événement indésirable gravé lié au traitement n’a été rapporté chez plus d’un patient. Il s’agissait d’une exacerbation du psoriasis (jusqu’à S12), une pyélonéphrite et une leucopénie. Aucun cas de cancer, d’événement cardiovasculaire majeur, d’infection opportuniste ou de tuberculose, de réaction anaphylactique ou de maladie sérique n’a été rapporté au cours de l’étude.

8.2.2 Données issues du RCP

Les effets indésirables les plus fréquents (> 5 %), dans les phases contrôlées des études cliniques conduites chez les patients adultes atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique, avec


l’ustekinumab étaient rhinopharyngite, maux de têtes et infection des voies respiratoires supérieures. La plupart ont été considérés comme étant légers et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement étudié. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec STELARA sont des réactions d’hypersensibilité sévères incluant l’anaphylaxie. Les autres effets indésirables fréquents sont : infections dentaires, vertiges, douleur oropharyngée, diarrhée, nausée, prurit, douleur du dos, myalgie, arthralgie, fatigue, érythème et douleur au site d’injection. Dans la population pédiatrique (étude dans le psoriasis en plaques de 60 semaines), les évènements indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés dans les précédentes études menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques.

8.2.3 Données de pharmacovigilance

Les données de pharmacovigilance relatives au PSUR couvrant la période du 01/01/2014 au 31/12/2014 ont été fournies. Au cours de cette période, deux nouveaux effets secondaires ont été identifiés, érythrodermie et desquamation cutanée, et intégrés au RCP dans les rubriques suivantes : - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : « Affections graves de la peau Chez les patients atteints de psoriasis, une érythrodermie a été rapportée à la suite d’un traitement par ustekinumab (voir rubrique 4.88). Dans le cadre de l’évolution naturelle de leur maladie, les patients atteints de psoriasis en plaques peuvent développer un psoriasis érythrodermique avec des symptômes pouvant être cliniquement indifférenciables d’une érythrodermie. Dans le cadre du suivi des patients atteints de psoriasis, les médecins doivent être vigilants en cas de symptômes de psoriasis érythrodermique ou d’érythrodermie. Si ces symptômes apparaissent, une thérapie appropriée doit être instaurée. STELARA® doit être arrêté en cas de suspicion de réaction médicamenteuse. » - Effets indésirables : L’érythrodermie a été ajoutée à la liste des effets indésirables de STELARA avec une fréquence rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et la desquamation cutanée a été ajoutée comme effet indésirable peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Une lettre concernant ce risque d’érythrodermie et de desquamation cutanée a été envoyée le 21/11/2014 à destination des professionnels de santé suivants : dermatologues, rhumatologues, médecins internistes et pharmaciens d’officine et hospitaliers. D’autre part, le plan de gestion de risques (PGR) de STELARA a été mis à jour en conséquence : le psoriasis érythrodermique a été reclassé en risque « identifié » important (précédemment considéré comme risque potentiel important). L’incidence des principaux risques, à savoir les infections graves, les tumeurs malignes et événements cardiovasculaires majeurs, n’a pas augmenté et les cas de réactions d’hypersensibilité graves ont été rares.

8.2.4 Plan de gestion des risques (PGR)

Les risques importants identifiés sont : - Réactions d’hypersensibilité systémiques graves - Paralysie faciale - Psoriasis pustuleux

8 Du RCP.


- Psoriasis érythrodermique Les risques importants potentiels sont : - Infections gravées incluant les infections à mycobactéries et à salmonelles - Cancer - Evénements cardiovasculaires - Dépression grave incluant le risque de suicide - Syndrome neurologique réversible avec céphalée et perte de conscience - Exposition durant la grossesse.


L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance de l’ustekinumab chez l’adolescent âgé de 12 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle ayant comparé au placebo deux doses d’ustekinumab : dose standard utilisée chez l’adulte (DS, validée par l’AMM pour les adolescents) et demi-dose (DD), calculées en fonction du poids. Les patients inclus (n = 110) avaient un psoriasis en plaques modéré à sévère et étaient candidats à la photothérapie, ou aux traitements systémiques du psoriasis ou ayant un psoriasis considéré par l’investigateur comme insuffisamment contrôlé par des topiques de dose et durée appropriées. Il convient de noter que ces critères d’inclusion, qui positionnent l’ustekinumab en traitement systémique de première intention, ne sont pas conformes à l’indication de l’AMM qui préconise une utilisation de l’ustekinumab en traitement systémique de seconde intention. Parmi les patients inclus, 43 % avaient eu un traitement antérieur par traitement systémique conventionnel, 42 % par photothérapie et 11 % par traitement biologique. Le critère de jugement principal [réponse PGA 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi)] et les critères de jugement secondaires (réponse PASI 75, réponse PASI 90 et variation du score CDLQI) ont été analysés après 12 semaines de traitement selon une procédure hiérarchique afin de prendre en compte la multiplicité des tests. Pour l’ensemble de ces critères les deux doses d’ustekinumab ont été supérieures au placebo. Ainsi, à la semaine 12 : - le pourcentage de répondeurs PGA 0/1 a été de 69,4 % dans le groupe ustekinumab DS versus

5,4 % dans le groupe placebo (p < 0,001) ; - le pourcentage de répondeurs PASI 75 a été de 80,6 % dans le groupe ustekinumab DS versus


5,4 % dans le groupe placebo (p < 0,001) ; - la variation moyenne du score CDLQI par rapport à l’inclusion, a été de -6,7 ± 5,63 dans le

groupe ustekinumab DS versus -1,5 ± 3,18 dans le groupe placebo (p < 0,001). Les données de la phase d’extension (avec maintien du double aveugle) suggèrent le maintien de ces réponses jusqu’à la semaine 52 dans le groupe traité par ustekinumab à la dose standard. On ne dispose ni de données chez l’adolescent en échec de traitements systémiques, ni de données versus étanercept, autre anti-TNFα ayant une indication chez l’adolescent atteint de psoriasis en plaques. Le profil de tolérance de l’ustekinumab chez l’adolescent atteint de psoriasis en plaques est similaire à celui observé chez l’adulte dans cette indication. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’ustekinumab sont une rhinopharyngite, une céphalée et des infections des voies respiratoires supérieures. Les données de pharmacovigilance relatives au PSUR couvrant la période du 01/01/2014 au 31/12/2014 ont mis en évidence deux nouveaux effets indésirables, érythrodermie et desquamation cutanée, qui ont été ajoutés au RCP. L’incidence des principaux risques, à savoir les infections graves, les tumeurs malignes et événements cardiovasculaires majeurs, n’a pas augmenté et les cas de réactions d’hypersensibilité graves ont été rares.



Le plan d’investigation en pédiatrie prévoit les investigations suivantes dans le traitement du psoriasis en plaques : • tranche d’âge 0 à < 6 ans : dérogation ; • tranche d’âge ≥ 6 à < 12 ans :

- août 2015 : protocole final pour l’étude CNTO1275PSO3013 - durée de l’étude : décembre 2015 à janvier 2019.

Le laboratoire JANSSEN collabore avec l’ « International Psoriasis Council » (IPC) (http://www.psoriasiscouncil.org/about_overview.htm) pour la mise en place d’un registre visant à d’évaluer la tolérance long terme et l’efficacité des thérapies prescrites aux patients pédiatriques pour le traitement du psoriasis en plaques. Ce registre doit débuter en 2016.


Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux. Chez l’enfant comme chez l’adulte, les traitements des formes légères sont locaux9 : dermocorticoïdes en 1ère ligne et analogues de la vitamine D3 (seul le calcitriol a une AMM chez l’enfant). L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques. Le traitement des formes modérées à sévères ne répondant pas suffisamment aux traitements topiques fait appel aux traitements systémiques. L’acitrétine (rétinoïde) est utilisée en premier lieu. En cas d’échec, la ciclosporine et le méthotrexate (hors AMM chez l’enfant) sont utilisés voire la photothérapie chez l’adolescent. En raison de leur toxicité, l’utilisation de ces traitements doit être limitée dans le temps. En cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à ceux-ci, les anti-TNFα sont les traitements de dernière intention. Actuellement, seul l’étanercept (ENBREL) est disponible sur le marché chez l’enfant (à partir de 6 ans) et l’adolescent. L’adalimumab a obtenu récemment une AMM dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez l’enfant à partir de 4 ans et l’adolescent en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés (en cours d’examen par la Commission de la transparence). Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeuti que : Chez l’adolescent à partir de 12 ans, STELARA est un traitement de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

9 Clabaut A et Viseux V. Prise en charge du psoriasis de l’enfant. Société Française de Dermatologie Pédiatrique. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2010;137:408-15


Quelle que soit l’indication concernée, compte tenu du risque potentiel rare mais grave de réactions systémiques à l’injection incluant des réactions anaphylactiques avec l’ustékinumab10 sous-cutané mais aussi avec les autres traitements de fond biologiques, la Commission de la Transparence conseille que la 1ère injection sous-cutanée de ce médicament soit réalisée dans une structure de soins adaptée.




�� Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. �� Ces spécialités ont un effet symptomatique suspensif. �� Le rapport efficacité/effets indésirables chez l’adolescent est important. �� Chez l’adolescent à partir de 12 ans, ces spécialités sont des traitements de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements


�� Il existe des alternatives thérapeutiques.

�� Intérêt de santé publique Le poids du psoriasis sur la santé publique est important. Celui correspondant aux adolescents à partir de 12 ans ayant un psoriasis sévère et résistant ou intolérant aux traitements non biologiques ou la photothérapie est faible. L’amélioration de la prise en charge de ces enfants est un besoin de santé publique du fait que le développement de médicaments pédiatriques soit une priorité établie, et compte tenu des situations au cours desquelles les autres traitements systémiques ne peuvent être utilisés et de la toxicité cumulative de ces traitements. Au vu des données disponibles (notamment efficacité à court terme versus placebo démontrée en termes de pourcentage de de répondeurs PASI 75, de répondeurs PGA 0 ou 1 et de qualité de vie et absence de comparaison à un comparateur actif), il est attendu un impact faible d’HUMIRA à court terme sur la morbidité et la qualité de vie chez l’enfant. Les données ayant été obtenues sur une période relativement limitée, la transposabilité de ces résultats à la pratique clinique n’est pas assurée du fait d’incertitudes sur le maintien de l’efficacité après arrêt du traitement par STELARA chez l’adolescent dans cette indication, sur la fréquence des récidives éventuelles et sur la tolérance à long terme, en particulier le risque carcinologique et infectieux. Chez l’adolescent, STELARA ne devrait donc pas être en mesure d’apporter une réponse au besoin de santé publique identifié dans la prise en charge du psoriasis en plaques. En conséquence, en l'état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact de STELARA sur la santé publique dans cette indication.

10 cf. RCP rubriques 4.4 mises en garde spéciales et précautions d’emploi et 4.8 effets indésirables


Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par les spécialités STELARA est important uniquement da ns le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’adolescent à partir d e 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement du psoriasis en pl aques chronique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important. � Taux de remboursement proposé : 65 %


STELARA n’apporte pas d’amélioration du service méd ical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important.


La population cible de STELARA dans son extension d’indication est définie par les patients âgés de 12 à17 ans atteints de psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements


Une étude épidémiologique anglaise11 réalisée sur une population d’environ 7,5 millions de personnes permet d’estimer la prévalence du psoriasis à 0,55 % chez les 0-9 ans et à 1,5 % chez les 10-19 ans. Une étude allemande12 réalisée à partir d’une base de données de l’assurance maladie comportant 1,3 millions de patients, la prévalence du psoriasis a été estimée à 0,71 % chez les moins de 18 ans, cette prévalence allant en croissant avec l’âge de 0,12 % à 1 an à 1,2 % à 18 ans. Une étude épidémiologique espagnole13 réalisée sur un échantillon de 12.938 personnes représentatives de la population générale a estimé la prévalence du psoriasis à 0,4 % chez les 0-10 ans et à 0,8 chez les 11-20 ans. A partir de ces données, il peut être estimé que la prévalence du psoriasis chez les 12-17 ans est de l’ordre de 0,7 %, soit une population de 28.900 adolescents en France (INED 2016).

11 Gelfand JM et al. Prevalence and treatment of psoriasis in the United Kingdom. Arch Dermatol 2005;41:1537-41 12 Augustin M et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatology 2010;162:633–6. 13 Ferrandiz C. Prevalence of psoriasis in Spain (Epiderma project: phase I). European Academy of Dermatology and Venerology 2001;15:20-3


Le psoriasis en plaques concernerait 55 à 70 %14, 15, 16, 17 des cas de psoriasis, soit 15.900 à 20.200 adolescents de 12 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques. Les données épidémiologiques ne permettent pas d’estimer la prévalence du psoriasis en plaques sévère chez l’adolescent, cependant, il peut être admis, que les formes sévères sont minoritaires, de l’ordre de 5 % (20 % de formes modérées et sévères selon des données de la littérature18, 19 et 2,3 % des patients sous traitements systémiques dans l’étude épidémiologique anglaise) soit 800 à 1.000 adolescents. De même, il n’existe pas de donnée épidémiologique permettant d’estimer la population des patients atteints de psoriasis en échec aux autres thérapies, y compris les traitements systémiques et la photothérapie, toutefois, selon l’avis de l’expert et compte tenu des estimations précédentes chez l’adulte, cette population ne devrait pas dépasser 500 patients dans la population des 12-17 ans.


� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. � Demandes particulières inhérentes à la prise en cha rge Médicament d’exception.

14 Seyhan M. Psoriasis in childhood and adolescence: evaluation of demographic and clinical features. Pediatrics International 2006;48:526-30 15 Kumar B. Epidemiology of childhood psoriasis: a study of 419 patients from northern India. Internat J Dermatol 2004;43:654-58 16 Fan X. Childhood psoriasis: a study of 277 patients from India. JEAVD 2007;21:762-65 17 Boudaya S. Le psoriasis de l’enfant : étude épidémiologique de 196 observations. Nouvel. Dermatol 2004;23:13-6 18 Choi J et al. Quality of life issues in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;49:S57-61 19 Krueger G et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001;137:280-4



16 mars 2016

ustekinumab





Code ATC L04AC05 (immunosuppresseur inhibiteur des interleuk ines)

Motif de l’examen Renouvellement de l’inscription

Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L.162-17)


« Psoriasis chez l’adulte : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traite ments systémiques dont la ciclosporine, le méthotrextate (MTX) ou la puvat hérapie. Rhumatisme psoriasique : STELARA, seul ou en association avec le méthotrexat e (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasiqu e actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fon d antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »



AMM

STELARA 45 mg, solution injectable : 16/01/2009 STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 (procédure centralisée) Extension d’indication dans le psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (adolescents) : 22/06/2015 Plan d’investigation pédiatrique : mise en place d’un registre de recueil de données chez les patients ≥ 12 ans et < 18 ans atteints de psoriasis en plaques. Plan de gestion des risques



Classification ATC

L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 Immunosuppresseurs L04A Immunosuppresseurs L04AC Inhibiteurs d’interleukines L04AC05 ustekinumab

02 CONTEXTE

Examen de la spécialité STELARA 45 mg, solution injectable, inscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par arrêté du 03/03/2010 (JO du 11/03/2010). Renouvellement conjoint des spécialités suivantes : - STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie isncrit sur la liste des spécialités

remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par arrêté du 09/09/2010 (JO du 24/09/2010) ;

- STELARA 90 mg, solution injectable en solution préremplie isncrit sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par arrêté du 02/04/2012 (JO du 05/04/2012).

Psoriasis en plaques : Dans son prédent avis du 22/06/2011, la Commission a considéré que le SMR de STELARA était important chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire chez les patients non répondeurs, ayant une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant . Rhumatisme psoriasique : Dans son précédent avis du 15/10/2014, la Commission a considéré que le SMR de STELARA était modéré dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate compte tenu : - d’un rapport efficacité/effets indésirables moyen,


- d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d’anti-TNFα sur un critère de jugement secondaire,

- de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα,

- de l’existence d’alternatives ayant démontré une efficacité sur la destruction articulaire et - de l’absence de données comparatives permettant de situer la place de STELARA dans la

stratégie thérapeutique par rapport aux anti-TNFα. Cet avis ne concerne pas l’extension d’indication a ctuellement en cours d’examen par la Commission de la transparence dans le psoriasis en plaques de la population pédiatrique : « STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapies ».

03 INDICATION THERAPEUTIQUE

« Psoriasis chez l’adulte : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) » Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapies (voir rubrique 5.11). Rhumatisme psoriasique : STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »

04 POSOLOGIE

Cf RCP.

1 Du RCP



05.1 Efficacité

5.1.1 Psoriasis de l’adulte

Le laboratoire a fourni les données à 5 ans des phases d’extension ouvertes des études pivots PHOENIX 1 et PHOENIX 2. Etude PHOENIX 1 : Cette étude, randomisée en double aveugle, avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus placebo chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Les patients ont reçu en injections sous-cutanées, soit l’ustekinumab 45 mg, soit l’ustékinumab 90 mg, soit le placebo. Les injections ont été administrées aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines (toutes les 8 semaines dans les phases 3 et 4 de l’étude pour une partie des patients répondeurs partiels - c’est-à-dire avec 50 ≤ PASI ≤ 75 - en fonction de leur randomisation. Cette étude était divisée en quatre phases : - PHASE 1 (S0 à S11) : comparative, randomisée, ustekinumab 45 mg (groupe 1) ou

ustekinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3) (injections aux semaines 0 et 4). - PHASE 2 (S12 à S27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustekinumab.

Les patients des groupes ustekinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur traitement (injections aux semaines 16 et 28). Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustekinumab 45 mg ou 90 mg aux semaines 12, 16 et 28.

- PHASE 3 (S28 à S39) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle entre les injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique d’injection toutes les 8 semaines non retenu par l’AMM).

- PHASE 4 (S40 à S264) : phase comparative ouverte à long terme. Les patients des groupes 1 et 2 ont été randomisés pour poursuivre leur traitement ou recevoir le placebo. Les patients du groupe 3 ont continué à recevoir le placebo. Les patients sous placebo ayant rechuté au cours de cette phase ont à nouveau été traités par ustekinumab.

Rappel des principaux résultats jusqu’à S76 :

Un total de 766 patients a été randomisé dont 255 dans le groupe ustekinumab 45 mg, 256 dans le groupe ustekinumab 90 mg et 255 dans le groupe placebo.

A S12, le pourcentage de répondeurs PASI 75 a été plus important dans les groupes ustekinumab 45 mg (67,1 %) et 90 mg (66,4 %) que dans le groupe placebo (3,1 %) (p < 0,001).

A S12, le pourcentage de répondeurs PGA 0 ou 1 a été plus important dans les groupes ustekinumab 45 (60,4 %) et 90 mg (61,7 %) que dans le groupe placebo (3,9 %) (p < 0,0001).

Résultats à S76 et S264 (5 ans) : Les résultats sont présentés pour les patients qui ont reçu l’ustekinumab 45 mg ou 90 mg en traitement d’entretien à partir de S12 jusqu’à S264. Dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg, le nombre de patients évalués a été respectivement de 289 et 254 à S76 et de 251 et 233 à S264. Les pourcentages de répondeurs PASI 75, PASI 90 et PGA 0 ou 1 se sont maintenus entre S76 et S264 (voir tableau 1).


Tableau 1 : Evolution des réponses PASI 75, PASI 90 et PGA 0 ou 1 de S76 à S264 – PHOENIX 1

Ustekinumab 45 mg

Ustekinumab 90 mg

Nombre de patients randomisés en S0 382 384

Nombre de patients évalués en S76 289 254

% de répondeurs PASI 75 61,2 72,4


% de répondeurs PGA 0 ou 1 43,6 54,9

Nombre de patients évalués à S264 251 233




Etude PHOENIX 2 : Cette étude randomisée, en double aveugle, avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustekinumab versus placebo chez des adultes ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Les patients ont reçu en injections sous-cutanées, soit l’ustekinumab 45 mg, soit l’ustekinumab 90 mg, soit le placebo. Les injections ont été administrées aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines (toutes les 8 semaines dans les phases 3 et 4 de l’étude pour une partie des patients répondeurs partiels - c’est-à-dire avec 50 ≤ PASI ≤ 75 - en fonction de leur randomisation). Cette étude était divisée en quatre phases : - PHASE 1 (semaines 0 à 11) : comparative, randomisée, en double aveugle, ustekinumab

45 mg (groupe 1) ou ustekinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3) (injections aux semaines 0 et 4).

- PHASE 2 (semaines 12 à 27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustekinumab. - Les patients des groupes ustekinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur

traitement (injection aux semaines 16 et 28). - Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustekinumab 45 mg ou

90 mg aux semaines 12, 16 et 28. - PHASE 3 (semaines 28 à 51) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle entre les

injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique non retenu par l’AMM).

- PHASE 4 (semaines 52 à 239) : poursuite en ouvert des différents traitements à long terme.

Rappel des principaux résultats à S12 : A S12 (fin de la phase phase 1), l’ustekinumab a été supérieur au placebo en termes de : - pourcentage de répondeurs PASI 75 (critère de jugement principal) : 66,7 % et 75,7 % dans les

groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg versus 3,7 % dans le groupe placebo (p<0,001) ; - pourcentage de répondeurs PGA 0 ou 1 : 68,0 % et 73,5 % versus 4,9 % (p < 0,0001). Résultats de S52 à S244 : Les résultats sont présentés pour les patients qui ont reçu l’ustekinumab 45 mg ou 90 mg en traitement d’entretien à partir de S12 jusqu’à S264. Dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg, le nombre de patients évalués à S244 a été de 580 et 577 à S52 et de 494 et 485 à S244 respectivement dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg. Les pourcentages de répondeurs PASI 75, PASI 90 et PGA 0 ou 1 se sont maintenus entre S52 et S244 (voir tableau 2).


Tableau 2 : Evolution des réponses PASI 75, PASI 90 et PGA 0 ou 1 de S52 à S244 – PHOENIX 2

Ustekinumab 45 mg a

Ustekinumab 90 mg a

Nombre de patients randomisés àS0 614 616









5.1.2 Rhumatisme psoriasique

Le laboratoire n’a pas fourni de nouvelles données d’efficacité dans cette indication depuis le précédent avis du 15/10/2014.

05.2 Tolérance

5.2.1 Données à 5 ans issues des études cliniques PHOENIX 1 et 2

Le profil de tolérance a été similaire pour les deux doses d’ustekinumab 45 mg et 90 Mg. Dans les deux études, l’incidence et la nature des infections observées au cours des 5 années de suivi ont été comparables pour les deux doses. L’incidence observée par année a généralement diminué au cours du temps et le type d’infection a été cohérent avec celui observé précédemment. Au cours des 5 années de l’étude PHOENIX 1, 81,1% (n = 611) des patients ont rapporté au moins une infection (82,0 % et 80,3 % respectivement dans les groupes 45 mg et 90 mg) et 4,0 % (n = 30) des patients ont eu au moins une infection grave. Au cours des 5 années de l’étude PHOENIX 2, 83,5 % (n = 1 012) des patients ont rapporté au moins une infection (84 % et 83 % respectivement dans les groupes 45 mg et 90 mg) et 3,3 % (n = 40) des patients ont eu au moins une infection grave. Aucun cas de tuberculose active n’a été observé au cours des phases d’extension et un cas d’infection opportuniste a été rapporté au cours de l’étude PHOENIX 1 (zona sans dissémination viscérale identifiée). Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 7,0 % et 6,3 % des patients. Ces réactions ont été d’intensité légère à modérée à l’exception d’une douleur dans la partie supérieure du bras d’intensité sévère chez un patient après l’injection de 90 mg d’ustekinumab. Une tumeur maligne a été observée chez 3,8 % et 4,5 % respectivement dans les études PHOENIX 1 et 2. L’incidence a été stable au cours du temps, sans effet-dose apparent. Pour 1,8 % et 1,7 % des patients, il s’agissait d’un cancer cutané non-mélanome. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire a été de 13 :1 dans PHOENIX 1 et de 3 : 1 dans PHOENIX 2. L’incidence des événements cardiovasculaires a été de 7,7 % dans PHOENIX 1 et de 7,4 % dans PHOENIX 2. Des événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et décès d’origine cardiaque) ont été rapporté chez respectivement 1,5 % et 1,2 % des patients des études PHOENIX 1 et 2.


Des anticorps dirigés contre l’ustekinumab ont été développés par environ 5 % des patients, sans préjuger de la réponse clinique. Seul un patient de l’étude PHOENIX 1 a développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab entre la semaine 76 et la 5ème année ; aucun patient de l’étude PHOENIX 2 n’a développé d’anticorps au-delà de la semaine 52, malgré la poursuite de l’exposition au traitement. Aucun cas de réaction anaphylactique ou maladie sérique n’a été rapporté au cours des 2 études.

5.2.2 Données issues du registre PSOLAR

Le registre PSOLAR « Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry » est un registre observationnel, longitudinal, multicentrique, international, prospectif, incluant des patients présentant un psoriasis, recevant ou éligibles à un traitement systémique, biologique ou non. L’objectif principal du registre est de réaliser un suivi de la tolérance à long terme de REMICADE et STELARA. Les données de cette étude ont été incluses dans les PSUR annuels. Les patients décrits dans le registre sont répartis en 4 cohortes :

• Cohorte ustekinumab : patients traités ou ayant été traités par ustekinumab, y compris avant l’inclusion dans l’étude,

• Cohorte infliximab ou golimumab : patients ayant été traités par infliximab et/ou golimumab et n’ayant jamais été traités par ustekinumab,

• Cohorte « autres traitements biologiques » : patients traités ou ayant été traités par un traitement biologique autre que ustekinumab, infliximab et golimumab (principalement adalimumab ou étanercept) et n’ayant jamais été traités par l’un de ces 3 traitements,

• Cohorte « traitements non biologiques » : patients n’ayant jamais été traités par un traitement biologique.

Les patients inclus sont âgés d’au moins 18 ans avec un diagnostic confirmé de psoriasis. Il a été prévu d’inclure 12 000 patients, dont 4 000 traités par ustekinumab. Après la visite d’inclusion, il est prévu de suivre les patients tous les 6 mois pendant 8 ans. Résultats : A la date du 23 août 2013, les inclusions étaient terminées et 12 095 patients ont été inclus dans le registre PSOLAR : 4 134 patients exposés à ustekinumab, 1 435 exposés à infliximab ou golimumab, 4 374 à d’autres traitements biologiques et 2 152 patients ont été traités par ou éligibles à un traitement systémique non biologique. La durée de suivi maximum des patients du registre et de la cohorte ustekinumab a été de 6,2 ans ; la durée médiane de suivi a été de 2,5 ans dans le registre et 2,4 ans pour les patients de la cohorte ustekinumab. A la date d’analyse, 74 % des patients poursuivaient l’étude. Les patients avaient un diagnostic de psoriasis en plaques dans 96,9 % des cas. Les analyses non ajustées n’ont identifié aucune observation inattendue, excepté une incidence de la mortalité toute cause plus élevée dans le groupe de patients recevant un traitement non biologique, ceci pouvant être expliqué par un nombre de patients de plus de 65 ans plus élevé dans cette cohorte que dans les autres. L’incidence non ajustée des infections graves a été plus élevée chez les patients traités par infliximab et golimumab.

Parmi les événements d’un intérêt particulier observés chez les patients de la cohorte ustekinumab, l’incidence des infections et infestations graves a été de 1,05 pour 100 années-patient, l’incidence des tumeurs malignes sauf cancers cutanés non mélanome a été de 0,51 pour 100 années-patient, l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC) et décès d’origine cardiaque) a été de 0,34 pour 100 années-patient.

Le rapport du PRAC du 10 avril 2014 a conclu que l’analyse des données issues du rapport intermédiaire de janvier 2014 n’a pas mis en évidence de nouveau signal de tolérance pour STELARA ; STELARA n’a pas été identifié comme facteur de risque pour les différents événements indésirables d’un intérêt particulier.


5.2.3 Données de pharmacovigilance et Plan de gestion de s risques

STELARA fait l’objet d’un PGR. Dans ce cadre les risques identifiés importants et risques potentiels importants sont les suivants : Risques identifiés importants Réactions d’hypersensibilité systémique graves

Paralysie faciale Psoriasis pustuleux

Risques potentiels importants Infections graves dont infections à salmonelles et mycobactéries Tumeurs malignes Evénements cardiovasculaires Dépression grave dont comportement suicidaire Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Exposition durant la grossesse Psoriasis érythrodermique

Un signal de dermatite exfoliative a été identifié par le « Pharmacovigilance Risk Assessment Committee » (PRAC) (réunion du 2-5 septembre 2013) pendant la période couverte par le dernier PSUR du 01/01/2013 au 31/12/2013. Après analyse des données fournies par le laboratoire, lors de la réunion du 6 février 2014, le PRAC a demandé le dépôt d’une variation afin de mettre à jour le RCP et la notice, pour y mentionner le risque de dermatite exfoliative et exfoliation cutanée (sections 4.4 et 4.8). Ceci a été validé par le CHMP le 25 février 2014. Le PGR sera mis à jour en conséquence : le psoriasis érythrodermique va être reclassé en risque important identifié. La variation est en cours d’évaluation.

05.3 Données d’utilisation/de prescription

5.3.1 Point sur l’étude de cohorte PSOBIOTEQ

Dans son avis du 02 mars 2005, la commission de la Transparence a souhaité la mise en place d’une cohorte représentative de patients adultes traités en France par ENBREL et RAPTIVA pour un psoriasis en plaques. Cette étude, avec un suivi d’au moins 5 ans, avait pour objectif de préciser le profil exact des populations traitées et d’évaluer le bénéfice du traitement dans le temps en conditions réelles de traitement. Cette étude devait être réalisée conjointement pour ENBREL et RAPTIVA selon une méthodologie et un protocole similaires. Avec la suspension de l’autorisation de mise sur le marché de RAPTIVA et l’arrivée de nouvelles biothérapies, la Commission a précisé que cette étude devait être réalisée conjointement pour ENBREL, REMICADE, HUMIRA et STELARA. L’étude PSOBIOTEQ a ainsi été mise en place pour répondre aux attentes de la Commission de la Transparence. L’étude PSOBIOTEQ, dont le promoteur est l’AP-HP, est une cohorte française, observationnelle, prospective, multicentrique et menée sur une période de 5 à 8 ans chez des patients recevant un traitement systémique pour un psoriasis cutané. Son objectif est d’évaluer l’utilisation des traitements systémiques prescrits sur de longues périodes, afin d’améliorer les connaissances concernant la sécurité d’emploi de ces traitements et les facteurs prédictifs de réponse aux traitements systémiques (méthotrexate et biothérapies). Les inclusions ont débuté en juillet 2012. Les résultats intermédiaires au 31 août 2014 font état de 44 centres participants. Au total, 1105 patients étaient inclus dans l’étude PSOBIOTEQ au 31 d’août 2014, dont 549 patients exposés aux biothérapies répartis de la manière suivante : - 159 patients traités par HUMIRA - 158 patients traités par STELARA


- 144 patients traités par ENBREL - 27 patients traités par REMICADE - 61 cahiers non reçus.

5.3.2 Données de prescription

Selon les données IMS (cumul mobile annuel automne 2015), STELARA a fait l’objet de 3 369 prescriptions. Cette spécialité a été trop peu prescrite pour faire l’analyse qualitative des données.


Psoriasis en plaques : Les phases d’extension des études pivots PHOENIX 1 et PHOENIX 2 versus placebo chez des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère suggèrent le maintien de l’efficacité de l’ustekinumab jusqu’à 5 ans de traitement en termes de pourcentage de répondeurs PASI 75 et de répondeurs PGA 0 ou 1. Rhumatisme psoriasique : Aucune nouvelle donnée d’efficacité chez des patients atteints de psoriasis n’a été fournie dans l’indication du rhumatisme psoriasique depuis son précédent avis du 15/10/2014. Tolérance : Les données de tolérance à long terme issues du registre PSOLAR (médiane de suivi de 2,4 ans) ayant inclus des patients atteints de psoriasis et traités par ustekinumab et des phases d’extension des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2 n’ont pas fait apparaître d’éléments nouveaux en termes de tolérance, toutefois, les données du PSUR ont permis d’identifier un nouveau risque de dermatite exfoliative et d’exfoliation cutanée qui va être ajouté au RCP. Au total, ces données ne sont pas de nature à modifier les précédents avis de la Commission du 22/06/2011 (psoriasis en plaques) et du 15/10/2014 (rhumatisme psoriasique).


06.1 Psoriasis en plaques

Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.

L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité. Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l’anthraline et les kératolytiques. Les traitements systémiques s’adressent aux formes modérées à sévères de psoriasis. Il s’agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine, des biothérapies (anti-TNFα et inhibiteurs d’interleukines) et un inhibiteur de phosphodiestérases 4 (aprémilast). La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d’administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette


technique, surtout avec la puvathérapie, en limitent l’accès et l’utilisation au long cours (risque carcinogène cutané). Selon les experts, le méthotrexate constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis. Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l’efficacité de l’association avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis. L’aprémilast (voie orale) est un traitement de seconde intention dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance aux autres traitements systémiques non biologiques, dont la ciclosporine, le méthotrexate, ou la puvathérapie. Bien qu’ayant une efficacité modeste et du fait de sa bonne tolérance, l’aprémilast peut être utile pour retarder la mise sous traitement par biothérapie. Les anti-TNFα (étanercept, infliximab, adalimumab), l’ustekinumab (inhibiteur des IL-12 et IL-23) et le sécukinumab (inhibiteur de l’IL-17A), doivent être réservés aux formes chroniques sévères définies par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements

parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie, - et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).

06.2 Rhumatisme psoriasique

La place de l’ustekinumab dans la prise en charge du du rhumatisme psoriasique n’a pas été modifiée depuis les précédents avis de la Commission du 22/06/2011 et du 15/10/2014.





7.1.1 Psoriasis en plaques

�� Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie.

�� Cette spécialité a un effet symptomatique suspensif.

�� Le rapport efficacité/effets indésirables est important.

�� Cette spécialité est un traitement de seconde intention, chez l’adulte, dans le psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.

�� Il existe des alternatives thérapeutiques (anti-TNFα).

�� Intérêt de santé publique :

Le poids sur la santé publique induit par le psoriasis est important. Il est modéré dans la population, minoritaire, susceptible de bénéficier du traitement. Compte tenu des situations rares mais graves de psoriasis au cours desquelles les autres traitements systémiques ne peuvent être utilisés et de la toxicité cumulative de ces traitements systémiques qui limitent leur emploi, on peut considérer qu'il existe un besoin thérapeutique non couvert que l’on peut considérer comme important, d’un point de vue de santé publique, du fait de la gravité de l’état des patients qui peuvent en bénéficier. Au vu des données des essais disponibles (notamment gain en efficacité à court terme versus ENBREL), il est attendu, de la part de STELARA, un impact faible sur la morbidité et la qualité de vie. Toutefois, à long terme, au même titre que pour les autres biothérapies/anti-TNF, il n'est pas attendu d'impact pour cette spécialité en raison : - d'un doute sur la tolérance, en particulier carcinologique, - de l'incertitude concernant la transposabilité des résultats des études réalisées sur des périodes relativement limitées et comportant très peu de données dans la population restreinte de patients en réel échec thérapeutique. En conséquence, en l'état actuel des connaissances et comme pour les autres biothérapies disponibles, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour STELARA.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par STELARA 45 mg, solution injectable, est important, chez l’adulte, dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important. Pour les autres patients ne répondant pas à ces cri tères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant .


7.1.2 Rhumatisme psoriasique

�� Le rhumatisme psoriasique est une maladie chronique, qui dans certaines de ses formes, peut être grave et invalidante.

�� STELARA entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.

� Son efficacité et sa tolérance n’ont été évaluées que versus placebo alors qu’il était possible de se comparer à un traitement actif. L’effet clinique démontré versus placebo est de modeste amplitude (différence absolue en termes de réponse ACR20 entre 19,6 % et 23,5 %) et l’effet structural a été démontré sur un critère de jugement secondaire. En conséquence, le rapport efficacité/effets indésirables de STELARA est moyen.


�� STELARA a démontré son efficacité versus placebo en seconde intention, seul ou en association avec le méthotrexate, dans les formes actives de rhumatisme psoriasique, réfractaires aux traitements de fond conventionnels incluant le méthotrexate.

Toutefois, en l’absence de données comparant STELARA aux anti-TNFα et de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα, la place de STELARA par rapport aux anti-TNFα dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique ne peut être précisée.

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu : - du faible poids sur la santé publique lié au faible effectif de patients répondant de façon inadéquate au traitement de fond antérieur malgré la gravité de la maladie ; - du besoin de santé publique identifié, - de l’absence de données comparatives versus anti-TNFα et de données d’efficacité sur la destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité STELARA dans le traitement du rhumatisme psoriasique par rapport aux alternatives existantes.

Compte tenu : - d’un rapport efficacité/effets indésirables moyen, - d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d’anti-TNF α sur

un critère de jugement secondaire, - de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas

d’échec d’un ou plusieurs anti-TNF α, - de l’existence d’alternatives ayant démontré une ef ficacité sur la destruction articulaire

et - de l’absence de données comparatives permettant de situer la place de STELARA dans

la stratégie thérapeutique par rapport aux anti-TNF α, la Commission considère que le service médical rend u par STELARA reste modéré dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’a dulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique ( DMARD) a été inadéquate.


7.1.3 Conclusion

La Commission donne un avis favorable au maintien d e l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans : � dans le traitement des adultes ayant un psoriasis e n plaques chronique sévère, défini

par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important ;

� le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un

précédent traitement de fond antirhumatismal non-bi ologique (DMARD) a été inadéquate ;

et aux posologies de l’AMM. � Taux de remboursement proposé : 65 %





16 mars 2016

ustekinumab

STELARA 45 mg, solution injectable B/1 flacon (CIP : 34009 392 586 2 1)

STELARA 45 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 374 848 9 3)

STELARA 90 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 seringue préremplie (CIP : 34009 849 5 4)


Code ATC L04AC05 (Immunosuppresseur inhibiteur des interleuk ines)



Indications concernées

« Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, e n cas de réponse insuffisante ou d’intolérance aux autres traitement s systémiques ou aux photothérapies. »


SMR

Important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques chroniqu e sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini p ar : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au



ASMR

STELARA n’apporte pas d’amélioration du service méd ical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du psoriasis en plaques chr onique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au


- et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important


Chez l’adolescent à partir de 12 ans, t raitement de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère , défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au





AMM

STELARA 45 mg, solution injectable : 16/01/2009 STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie : 11/03/2010 (procédure centralisée) Extension d’indication dans le psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (adolescents) : 22/06/2015 (procédure centralisée) Plan d’investigation pédiatrique : mise en place d’un registre de recueil de données chez les patients ≥ 12 an et < 18 ans atteints de psoriasis en plaques. Plan de gestion des risques



Classification ATC

L L04 L04A L04AC L04AC05

Antinéoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs Inhibiteurs d’interleukines ustekinumab

02 CONTEXTE

Il s’agit d’une demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication des spécialités STELARA au traitement du psoriasis en plaques chez l’adolescent à partir de 12 ans (voir le libellé d’indication ci-après). La Commission a précédemment examiné la demande d’inscription de STELARA dans l’indication du psoriasis en plaques chez l’adulte le 13/05/2009. Elle a considéré que le service médical rendu (SMR) par STELARA était : « important chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant. »


« Psoriasis chez l’adulte : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) »


Psoriasis en plaques de la population pédiatrique ( Adolescent) STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent âgé de 12 ans et plus, en cas de répon se insuffisante ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou aux photothérapie s (voir rubrique 5.1 1). Rhumatisme psoriasique : STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »

04 POSOLOGIE

« Psoriasis en plaques de la population pédiatrique (Adolescent de 12 ans et plus) La posologie recommandée de STELARA® en fonction du poids corporel est indiquée ci-dessous (Tableaux 1 et 2). STELARA® doit être administré aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines.

Tableau 1 : Dose recommandée de STELARA ® dans le psoriasis de l’adolescent

Poids au moment de l’administration Dose recommandée < 60 kg 0,75 mg/kga

≥ 60-≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg

a Pour calculer le volume d’injection (en ml) chez les patients pesant < 60 kg, appliquer la formule suivante : poids corporel (kg) x 0,0083 (ml/kg) ou se reporter au Tableau 2. Le volume calculé doit être arrondi au 0,01 ml le plus proche et administré au moyen d’une seringue graduée de 1 ml.

Tableau 2 : Volumes d’injection de STELARA® pour le s adolescents atteints de psoriasis pesant < 60 kg

Poids au moment de l’administration (kg) Dose (mg) Volume d’injection (ml)

30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41

1 Du RCP


50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. »


Le psoriasis en plaques est une affection cutanée chronique fréquente qui touche environ 2 % de la population générale en France. Les formes débutant dans l’enfance sont de plus mauvais pronostic.

Le psoriasis en plaques est la conséquence d'un renouvellement accéléré des cellules de l'épiderme, accompagné d'une réaction inflammatoire. Il se traduit par l’apparition de plaques rouges souvent irritantes, et une accumulation de squames qui peuvent se situer sur tout le corps (le plus souvent les bras, le torse, les genoux, la plante des pieds, la paume des mains, les ongles, le visage, le cuir chevelu). Les facteurs d’environnement peuvent jouer le rôle de facteurs déclenchants ou aggravants, mais ne sont pas responsables du psoriasis (ex : stress, traumatismes cutanés, saisons froides, certains médicaments …). L’évolution se fait par poussées qui durent de quelques semaines à plusieurs mois. La fréquence de ces poussées est très variable d’un patient à l’autre mais aussi parfois chez un même patient tout au long de sa vie. Les poussées de psoriasis ne sont pas toujours prévisibles. Du fait des symptômes occasionnés, notamment démangeaisons et douleurs, des complications et de son aspect inesthétique, le psoriasis retentit sur la qualité de vie des malades. Les principales complications sont cutanées (érythrodermies, psoriasis pustuleux) et articulaire (atteinte périphérique ou axiale). Le diagnostic chez l’enfant est souvent plus difficile que chez l’adulte car les formes débutantes sont souvent atypiques ou peu symptomatiques. Chez l’enfant, le traitement fait appel aux traitements locaux (dermocorticoïdes et analogues de la vitamine D3) et dans les formes modérées à sévères résistantes aux traitements locaux, aux traitements systémiques (rétinoïdes, ciclosporine, méthotrexate) et à la photothérapie. En cas d’échec à ces traitements de seconde intention, les anti-TNFα sont utilisés. Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Le traitement chez l’enfant est peu différent de celui de l’adulte, mais les traitements validés chez l’enfant sont moins nombreux. Ainsi, seul le calcitriol à une AMM chez l’enfant parmi les analogues de la vitamine D3 et le méthotrexate a une AMM uniquement chez l’adulte. Parmi les anti-TNFα, l’étanercept (ENBREL) a l’AMM dans le psoriasis en plaques chez l’enfant à partir de 6 ans et l’adalimumab (HUMIRA) à partir de 4 ans. Par ailleurs, la toxicité de ces traitements limite leur utilisation dans le temps et la photothérapie ne doit être utilisée que chez l’adolescent.


Il existe donc un besoin thérapeutique compte tenu des phénomènes d’échappement, de rebond, de réponse insuffisante, de contre-indication, d’intolérance aux traitements disponibles et de leur nombre plus restreint chez l’enfant. L’ustekinumab (STELARA), inhibiteur d’interleukines IL-12/IL-23, a obtenu une extension de son AMM (22/06/2015) dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adolescent à partir de 12 ans. Selon son AMM, il doit être utilisé en de seconde intention après échec des traitements systémiques non biologiques ou de la photothérapie.



Il s’agit des autres traitements systémiques de seconde intention, les anti-TNFα, indiqués chez l’enfant et l’adolescent. Spécialité

DCI Laboratoire

Indication dans le psoriasis en plaques Date de l’avis de la CT en pédiatrie

SMR ASMR (Libellé)

Pris en charge Oui/non Adulte Pédiatrie

ENBREL étanercept Pfizer

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

01/04/2009 (enfants de 8 à 17 ans)

11/04/2012 (extension à l’enfant

de 6 à 7 ans)

Modéré dans l’indication de l’AMM

Modéré dans l’indication de

l’AMM

ASMR IV dans la prise en charge des patients âgés de 8 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques sévère chronique en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie. Maintien de l’ASMR IV chez l’enfant de 6 à 7 ans.

Oui

HUMIRA adalimumab Abbvie

Traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVA thérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.

Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés.

02/03/2016 Important dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’enfant à partir de 4 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux traitements systémiques non biologiques ou la photothérapie.

ASMR V dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique sévère chez l’enfant à partir de 4 ans et l’adolescent, en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux traitements systémiques non biologiques ou la photothérapie.

-


Sans objet. � Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents.



Pays Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulières

Danemark Oui Pas de restrictions Norvège Oui Pas de restrictions Suède Oui Pas de restrictions Finlande Evaluation en cours Pays-Bas Oui Pas de restrictions Belgique Evaluation en cours Allemagne Oui (1er Août 2015) Pas de restrictions Grèce Oui (1er Août 2015) Pas de restrictions Espagne Evaluation en cours (30 Juillet 2015) Autriche Evaluation en cours Italie Evaluation en cours


L’efficacité et la tolérance de STELARA dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adolescent repose sur une étude de phase III versus placebo, randomisée en double aveugle (étude CADMUS). La pharmacocinétique de l’ustekinumab étant influencée par le poids, deux dosages d’ustekinumab ont été évalués dans l’étude CADMUS. La dose standard d’ustekinumab (DS) avait pour objectif de fournir une exposition à l’ustekinumab dans la population adolescente similaire à celle de la population adulte, avec le dosage approuvé chez l’adulte. La demi-dose d’ustekinumab (DD) avait pour objectif de fournir une exposition comparable à la moitié de la dose approuvée chez l’adulte.

08.1 Efficacité

Etude CADMUS versus placebo

Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustekinuma b dans le traitement des adolescents ≥12 ans et <18 ans avec un psoriasis chronique en pl aques modéré à sévère.

Type de l’étude Etude de phase III comparative vs placebo, randomisée, en double aveugle.

Critères d’inclusion � Adolescents de ≥ 12 ans à <18 ans � Psoriasis en plaques modéré à sévère, défini par un score PASI2 ≥ 12, PGA3 ≥ 3 et une

surface corporelle atteinte ≥ 10 % et candidats à la photothérapie, ou aux traitements

2 « Psoriasis Area Severity Index » : index composite prenant en compte les mesures de l’aspect des lésions (érythème, infiltration, et desquamation) et la surface des lésions dans 4 régions corporelles (tête, tronc, membres supérieurs et membres inférieurs). Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n’est toutefois valable qu’en cas d’atteinte cutanée d’au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l’érythème, l’induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d’au moins 75 % du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète. 3 « Physician Global Assesment » : évaluation globale par le médecin de la sévérité de la maladie et comprend 6 niveaux de sévérité. Il renseigne sur l’évaluation globale du psoriasis à un moment donné : les lésions sont classées en prenant en compte leur durée, leur ampleur, et l’érythème. Plus les scores sont élevés plus le psoriasis est considéré comme sévère. Les niveaux de sévérité du PGA sont :


systémiques du psoriasis ou ayant un psoriasis considéré par l’investigateur comme insuffisamment contrôlé par des topiques de dose et durée appropriées. Note : la population incluse dans l’étude ne correspond pa s à celle validée par l’AMM, en traitement systémique de seconde intentio n (échec aux autres traitements systémique et aux photothérapies).

Critères de non-inclusion

� Autres formes de psoriasis (psoriasis érythrodermique, pustuleux, en gouttes, …), � Psoriasis induit par des médicaments, � Utilisation préalable d’un médicament visant spécifiquement les interleukines 12 ou 23, � Photothérapie ou traitement systémique au cours des 4 semaines précédant l’étude

pouvant avoir une influence sur le psoriasis et sur l’évaluation du score PASI, � Traitements topiques au cours des 2 semaines précédant l’étude pouvant avoir une

influence sur le psoriasis et l’évaluation du score PASI, � Traitement par un médicament biologique ou un médicament en développement au cours

des 3 mois précédant l’étude ou 5 fois la t1/2 de l’agent biologique (celui qui représentait le plus long).

� Utilisation de natalizumab, éfalizumab ou agents déplétant les cellules B ou T dans les 12 mois précédant le recrutement.

� Antécédents d’infection chronique ou récurrente, infection sévère, infection granulomateuse active ou latente (y compris tuberculose), infection opportuniste ou mycobactérienne non-tuberculeuse, syndrome de déficience immune ou atteinte lymphoproliférative

� Cancer ou antécédents de cancer, � Infection par le virus de l’immunodéficience humaine, hépatite B ou hépatite C.

Groupes de traitements

� Ustekinumab à demi -dose (DD) 4 : ustekinumab DD à S0 et S4, suivi d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (à S12, les patients recevaient du placebo pour maintenir le double aveugle)

� Ustekinumab à dose standard (DS) 5 : ustekinumab DS à S0 et S4, suivi d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (à S12, les patients recevaient du placebo pour maintenir le double aveugle)

� Placebo en injections sous-cutanées à S0 et S4 : puis à S12 et S16, les patients recevaient soit une demi-dose d’ustekinumab, soit une dose standard d’ustekinumab suivie d’injections toutes les 12 semaines jusqu’à S40 (groupes Placebo cross-over). Note : la dose standard (DS) d’ustekinumab est celle validé e par l’AMM.

Traitements autorisés

� Shampoings non corticoïdes. � Emollients. � Traitements pour d’autres pathologies que le psoriasis :

- AINS à doses stables - Corticoïdes locaux, systémiques (oral IV), intra-lésionnels sur un court terme si pas

d’alternative - Corticoïdes intra-articulaires : pas plus de 2 injections jusqu’’à S60 - Corticoïdes inhalés, oculaires, nasaux, auriculaires et autres sites d’administration par les

muqueuses.

Traitements non autorisés

� Traitements locaux jusqu’à S12. Après S12, les corticoïdes de faible puissance pouvaient être utilisés sur la face et le nez uniquement.

� Goudron, anthraline, calcipotriol, tarzotène, méthoxsalen, picrolimus et tacrolimus jusqu’à S60.

� Photothérapie et autres traitements systémiques � Corticoïdes épiduraux

0 = « blanchi » ou « clair » 2 = « léger » 4 = « marqué » 1 = « minimal » 3 = « modéré » 5 = « sévère ». 4 Groupe ustekinumab DD : - poids ≤ 60 kg : 0,375 mg/kg - poids > 60 kg to ≤100 kg: 22,5 mg - poids > 100 kg : 45 mg 5 Groupe ustekinumab DS : - poids ≤ 60 kg : 0,75 mg/kg - poids > 60 kg to ≤100 kg : 45 mg - poids > 100 kg : 90 mg


Critère de jugement principal Pourcentage de patients avec un score PGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à S12.

Critères de jugement secondaires

Principaux critères de jugement secondaires analysés selon l’ordre hiérarchique suivant : 1. Pourcentage de patients répondeurs PASI 75 à S12 2. Pourcentage de patients répondeurs PASI 90 à S12 3. Variation moyenne du score CDLQI6 à S12 par rapport à l’inclusion

Taille de l’échantillon

Le nombre total de l’échantillon était initialement de 150 patients selon les hypothèses suivantes : 1. Le pourcentage de patients avec un poids ≤ 60 kg est entre 40 et 60 % à l’inclusion. 2. Le pourcentage de patients avec un score PGA 0 ou 1 à S12 dans le groupe placebo est

de 10 % sans tenir compte du poids. 3. Les pourcentages de patients avec un score PGA 0 ou 1 à S12 dans le groupe

ustekinumab à dose standard est de 60 % pour les patients ayant un poids ≤ 60 kg et de 55 %, 50 %, 40 % et 35 % pour les patients ayant un poids > 60 kg.

4. Les pourcentages de patients avec un score 0 ou 1 à S12 dans le groupe ustekinumab à demi-dose est de 50 % pour les patients ayant un poids ≤ 60 kg et de 45 %, 40 % et 35 % pour les patients ayant un poids > 60 kg. Dans tous les cas, la puissance de l’étude pour détecter une différence d’au moins 1 groupe ustekinumab avec le placebo, avec un risque α bilatéral de 5 %, pour les pourcentage de patients ayant un PGA 0 ou 1 à S12 était > 95 %.

Cependant, en raison des difficultés de recrutement, la taille de l’échantillon a été modifiée pour atteindre approximativement 105 sujets.

Méthode d’analyse des résultats

L’analyse du critère principal d’efficacité a été réalisée sur tous les patients randomisés. De même, les analyses secondaires d’efficacité pour le PASI 75 et PASI 90 à S12 ont inclus tous les patients randomisés. En revanche, les variations de CDLQI à S12 par rapport à l’inclusion se sont basées sur les données des sujets avec une efficacité évaluable. Les critères de jugement principal et secondaires ont été analysés selon une séquence prédéfinie afin de contrôler l’inflation du risque α. Le premier critère de jugement secondaire pouvait être analysé uniquement si l’un au moins des groupes ustekinumab était significativement différent du placebo. Pour chaque critère secondaire, les deux groupes ustekinumab devaient être significativement différents du placebo pour pouvoir analyser le critère suivant. Etaient considérés comme sujets en échec de traitement, les sujets ayant arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité, d’une aggravation du psoriasis (EI), ou en raison de l’initiation par les patients d’une thérapie ou d’un médicament pouvant modifier leur atteinte psoriasique et non autorisé pendant l’étude dans le protocole. Les patients avec des données manquantes de score PGA (ou PASI) à S12 étaient considérés comme ayant un critère primaire à S12 non-atteint. Les sujets ayant utilisé des stéroïdes topiques modérés ou puissants en raison d’un échappement précoce étaient considérés comme des non-répondeurs à S12 pour les critères binaires et leurs résultats à S12 étaient imputés par la dernière valeur obtenue à S8 ou avant S8.

Résultats : � Effectifs et caractéristiques des patients

Un total de 110 patients a été randomisé dont 37 dans le groupe ustekinumab DD, 36 dans le groupe ustekinumab DS et 37 dans le groupe placebo. Dans chacun des groupes ustekinumab, un patient a échappé précocement (à S8) au traitement. Aucun patient n’a arrêté prématurément l’étude avant S12. Jusqu’à S40, 5 patients (13,5 %) du groupe uskekinumab DD et 2 patients (5,6 %) du groupe ustekinumab DS ont arrêté prématurément l’étude, principalement pour manque d’efficacité (3 et 2 patients respectivement). Jusqu’à S60 (fin de l’étude), 10 patients (27 %) du groupe uskekinumab DD et 4 patients (11,1 %) du groupe ustekinumab DS ont arrêté prématurément l’étude, principalement pour retrait de consentement (5 et 1 patient respectivement). 6 « Children’s Dermatology Life Quality Index » : score de qualité de vie DLQI adapté à l’enfant noté de 0 à 30. Plus le score est important, plus la qualité de vie est altérée.


Les caractéristiques des patients étaient homogènes entre les groupes. La population de l’étude était composée pour moitié de garçons et pour moitié de filles. L’âge moyen était de 15,2 années, avec une majorité de patients (70 %) âgés de 15 à 17 ans. Le poids corporel moyen était de 65 kg, avec une majorité de patients (56,4 %) avec un poids corporel situé entre > 50kg et ≤ 70kg. L’IMC moyen était de 23,1 kg/m2. Les patients inclus avaient un psoriasis actif, modéré à sévère, avec une médiane de durée du psoriasis de 5,29 ans. L’âge médian de survenue de la maladie était de 10 ans et la majorité des sujets (57,3 %) avaient ≥ 20 % de surface corporelle atteinte. Le score de PASI médian était de 18,8. La majorité des patients (61,8 %) avait un score PGA modéré et 38,2 % des patients avaient un score PGA marqué ou sévère. Les traitements antérieurs pour le psoriasis étaient : - agents topiques (89,1 %) ; - agents systémiques conventionnels ou agents biologiques (46,4 %) ; - agents systémiques conventionnels (42,7 %) : PUVA (Psoralène avec UVA), méthotrexate,

acitrétine et ciclosporine ; - traitements biologiques (10,9 %) : alefacept, efalizumab, infliximab, adalimumab et étanercept - UVB (35,5 %) ; - PUVA (6,4 %). Comme autorisé dans le protocole, quelques patients (6) ont reçu des traitements concomitants par corticoïdes sur un court-terme pour des indications autres que le psoriasis jusqu’à S60. � Critères de jugement principal Réponse PGA 0/1 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PGA 0/1 à S12 a été plus importants dans les groupes ustekinumab DD (67,6 %) et ustekinumab DS (69,4 %) que dans le groupe placebo (5,4 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). � Critères de jugement secondaires Réponse PASI 75 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PASI 75 à S12 a été plus important dans les groupes ustekinumab DD (78,4 %) et ustekinumab DS (80,6 %) que dans le groupe placebo (10,8 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). Réponse PASI 90 à S12 : Le pourcentage de répondeurs PASI 90 à S12 a été plus important dans les groupes ustekinumab DD (54,1 %) et ustekinumab DS (61,1 %) que dans le groupe placebo (5,4 %, p < 0,001 pour les deux comparaisons). Variation moyenne du score CDLQI à S12 par rapport à l’inclusion : La variation moyenne du score DLQI à S12 par rapport à l’inclusion a été plus importante dans les groupes ustekinumab DD (-5,6 ± 6,43) et ustekinumab DS (-6,7 ± 5,63) que dans le groupe placebo (-1,5 ± 3,18, p = 0,003 et p < 0,001 respectivement). Données à S52 : Les résultats à S52 suggèrent le maintien des réponses PGA 0/1, PASI 75 et PASI 90 dans le groupe ustekinumab DS jusqu’à ce terme.


08.2 Tolérance

8.2.1 Données issues de l’étude clinique CADMUS

Données jusqu’à S12 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable a été de 51,4 % dans le groupe ustekinumab DD, 44,4 % dans le groupe ustekinumab DS et de 56,8 % dans le groupe placebo. Les infections et infestations ont été les événements indésirables les plus fréquents dans les trois groupes 32,4 % dans le groupe ustekinumab DD, 25 % dans le groupe ustekinumab DS et 40,5 % dans le groupe placebo, notamment la rhinopharyngite (13,5 %, 2,8 % et 27 % respectivement). Une céphalée a été également fréquemment rapportée (10,8 % dans le groupe ustekinumab DD, 8,3 % dans le groupe ustekinumab DS et 5,4 % dans le groupe placebo). Jusqu’à S12, 16,2 % des patients du groupe ustekinumab DD, 5,6 % du groupe ustekinumab DS et 16,2 % du groupe ont eu au moins un événement indésirable possiblement lié au traitement. Les infections et les infestations et les troubles des tissus cutanés et sous-cutanés ont été les plus fréquemment rapportés parmi les différents groupes, avec 4,1% des patients dans le groupe ustekinumab combiné. Les seuls événements indésirables liés au traitement rapportés par au moins 1 patient dans un des groupes de traitement étaient la rhinopharyngite (2 patients dans le groupe ustekinumab DD), les rhinopharyngites (3 patients dans le groupe placebo) et les céphalées (2 patients dans le groupe ustekinumab DD). Un événement indésirable grave lié a été rapporté pendant cette période, il s’agissait d’une exacerbation du psoriasis dans le groupe ustekinumab DD. Données jusqu’à S60 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable a été de 89,2 % dans le groupe ustekinumab DD, de 80,6 % dans le groupe ustekinumab DS et de 78,9 % dans le groupe placebo. Les infections et infestations ont été les événements indésirables les plus fréquents dans tous les groupes, notamment 67,6 % dans le groupe ustekinumab DD et 69,4 % % dans le groupe ustekinumab DS. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été la rhinopharyngite, les infections du tractus respiratoire supérieur et les pharyngites. Jusqu’à S60, 23,6 % des patients du groupe ustekinumab combiné ont eu au moins 1 EI possiblement lié au traitement. Les infections et les infestations ont été les plus fréquemment rapportées parmi les différents groupes, avec 16,4 % des patients dans le groupe ustekinumab combiné. Les infections les plus fréquemment rapportées dans le groupe ustekinumab combiné ont été une rhinopharyngite, une pharyngite, une bronchite et une pyélonéphrite. Un événement indésirable grave a été rapporté chez 2,7% patients du groupe ustekinumab DD. Aucun sujet n’a rapporté plus d’un événement indésirable grave lié au traitement et aucun événement indésirable gravé lié au traitement n’a été rapporté chez plus d’un patient. Il s’agissait d’une exacerbation du psoriasis (jusqu’à S12), une pyélonéphrite et une leucopénie. Aucun cas de cancer, d’événement cardiovasculaire majeur, d’infection opportuniste ou de tuberculose, de réaction anaphylactique ou de maladie sérique n’a été rapporté au cours de l’étude.

8.2.2 Données issues du RCP

Les effets indésirables les plus fréquents (> 5 %), dans les phases contrôlées des études cliniques conduites chez les patients adultes atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique, avec


l’ustekinumab étaient rhinopharyngite, maux de têtes et infection des voies respiratoires supérieures. La plupart ont été considérés comme étant légers et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement étudié. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec STELARA sont des réactions d’hypersensibilité sévères incluant l’anaphylaxie. Les autres effets indésirables fréquents sont : infections dentaires, vertiges, douleur oropharyngée, diarrhée, nausée, prurit, douleur du dos, myalgie, arthralgie, fatigue, érythème et douleur au site d’injection. Dans la population pédiatrique (étude dans le psoriasis en plaques de 60 semaines), les évènements indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés dans les précédentes études menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques.

8.2.3 Données de pharmacovigilance

Les données de pharmacovigilance relatives au PSUR couvrant la période du 01/01/2014 au 31/12/2014 ont été fournies. Au cours de cette période, deux nouveaux effets secondaires ont été identifiés, érythrodermie et desquamation cutanée, et intégrés au RCP dans les rubriques suivantes : - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : « Affections graves de la peau Chez les patients atteints de psoriasis, une érythrodermie a été rapportée à la suite d’un traitement par ustekinumab (voir rubrique 4.87). Dans le cadre de l’évolution naturelle de leur maladie, les patients atteints de psoriasis en plaques peuvent développer un psoriasis érythrodermique avec des symptômes pouvant être cliniquement indifférenciables d’une érythrodermie. Dans le cadre du suivi des patients atteints de psoriasis, les médecins doivent être vigilants en cas de symptômes de psoriasis érythrodermique ou d’érythrodermie. Si ces symptômes apparaissent, une thérapie appropriée doit être instaurée. STELARA® doit être arrêté en cas de suspicion de réaction médicamenteuse. » - Effets indésirables : L’érythrodermie a été ajoutée à la liste des effets indésirables de STELARA avec une fréquence rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et la desquamation cutanée a été ajoutée comme effet indésirable peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Une lettre concernant ce risque d’érythrodermie et de desquamation cutanée a été envoyée le 21/11/2014 à destination des professionnels de santé suivants : dermatologues, rhumatologues, médecins internistes et pharmaciens d’officine et hospitaliers. D’autre part, le plan de gestion de risques (PGR) de STELARA a été mis à jour en conséquence : le psoriasis érythrodermique a été reclassé en risque « identifié » important (précédemment considéré comme risque potentiel important). L’incidence des principaux risques, à savoir les infections graves, les tumeurs malignes et événements cardiovasculaires majeurs, n’a pas augmenté et les cas de réactions d’hypersensibilité graves ont été rares.

8.2.4 Plan de gestion des risques (PGR)

Les risques importants identifiés sont : - Réactions d’hypersensibilité systémiques graves - Paralysie faciale - Psoriasis pustuleux

7 Du RCP.


- Psoriasis érythrodermique Les risques importants potentiels sont : - Infections gravées incluant les infections à mycobactéries et à salmonelles - Cancer - Evénements cardiovasculaires - Dépression grave incluant le risque de suicide - Syndrome neurologique réversible avec céphalée et perte de conscience - Exposition durant la grossesse.


L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance de l’ustekinumab chez l’adolescent âgé de 12 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle ayant comparé au placebo deux doses d’ustekinumab : dose standard utilisée chez l’adulte (DS, validée par l’AMM pour les adolescents) et demi-dose (DD), calculées en fonction du poids. Les patients inclus (n = 110) avaient un psoriasis en plaques modéré à sévère et étaient candidats à la photothérapie, ou aux traitements systémiques du psoriasis ou ayant un psoriasis considéré par l’investigateur comme insuffisamment contrôlé par des topiques de dose et durée appropriées. Il convient de noter que ces critères d’inclusion, qui positionnent l’ustekinumab en traitement systémique de première intention, ne sont pas conformes à l’indication de l’AMM qui préconise une utilisation de l’ustekinumab en traitement systémique de seconde intention. Parmi les patients inclus, 43 % avaient eu un traitement antérieur par traitement systémique conventionnel, 42 % par photothérapie et 11 % par traitement biologique. Le critère de jugement principal [réponse PGA 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi)] et les critères de jugement secondaires (réponse PASI 75, réponse PASI 90 et variation du score CDLQI) ont été analysés après 12 semaines de traitement selon une procédure hiérarchique afin de prendre en compte la multiplicité des tests. Pour l’ensemble de ces critères les deux doses d’ustekinumab ont été supérieures au placebo. Ainsi, à la semaine 12 : - le pourcentage de répondeurs PGA 0/1 a été de 69,4 % dans le groupe ustekinumab DS versus



5,4 % dans le groupe placebo (p < 0,001) ; - la variation moyenne du score CDLQI par rapport à l’inclusion, a été de -6,7 ± 5,63 dans le

groupe ustekinumab DS versus -1,5 ± 3,18 dans le groupe placebo (p < 0,001). Les données de la phase d’extension (avec maintien du double aveugle) suggèrent le maintien de ces réponses jusqu’à la semaine 52 dans le groupe traité par ustekinumab à la dose standard. On ne dispose ni de données chez l’adolescent en échec de traitements systémiques, ni de données versus étanercept, autre anti-TNFα ayant une indication chez l’adolescent atteint de psoriasis en plaques. Le profil de tolérance de l’ustekinumab chez l’adolescent atteint de psoriasis en plaques est similaire à celui observé chez l’adulte dans cette indication. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’ustekinumab sont une rhinopharyngite, une céphalée et des infections des voies respiratoires supérieures. Les données de pharmacovigilance relatives au PSUR couvrant la période du 01/01/2014 au 31/12/2014 ont mis en évidence deux nouveaux effets indésirables, érythrodermie et desquamation cutanée, qui ont été ajoutés au RCP. L’incidence des principaux risques, à savoir les infections graves, les tumeurs malignes et événements cardiovasculaires majeurs, n’a pas augmenté et les cas de réactions d’hypersensibilité graves ont été rares.



Le plan d’investigation en pédiatrie prévoit les investigations suivantes dans le traitement du psoriasis en plaques : • tranche d’âge 0 à < 6 ans : dérogation ; • tranche d’âge ≥ 6 à < 12 ans :

- août 2015 : protocole final pour l’étude CNTO1275PSO3013 - durée de l’étude : décembre 2015 à janvier 2019.

Le laboratoire JANSSEN collabore avec l’ « International Psoriasis Council » (IPC) (http://www.psoriasiscouncil.org/about_overview.htm) pour la mise en place d’un registre visant à d’évaluer la tolérance long terme et l’efficacité des thérapies prescrites aux patients pédiatriques pour le traitement du psoriasis en plaques. Ce registre doit débuter en 2016.


Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions. L’arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux. Chez l’enfant comme chez l’adulte, les traitements des formes légères sont locaux8 : dermocorticoïdes en 1ère ligne et analogues de la vitamine D3 (seul le calcitriol a une AMM chez l’enfant). L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques. Le traitement des formes modérées à sévères ne répondant pas suffisamment aux traitements topiques fait appel aux traitements systémiques. L’acitrétine (rétinoïde) est utilisée en premier lieu. En cas d’échec, la ciclosporine et le méthotrexate (hors AMM chez l’enfant) sont utilisés voire la photothérapie chez l’adolescent. En raison de leur toxicité, l’utilisation de ces traitements doit être limitée dans le temps. En cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à ceux-ci, les anti-TNFα sont les traitements de dernière intention. Actuellement, seul l’étanercept (ENBREL) est disponible sur le marché chez l’enfant (à partir de 6 ans) et l’adolescent. L’adalimumab a obtenu récemment une AMM dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez l’enfant à partir de 4 ans et l’adolescent en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés (en cours d’examen par la Commission de la transparence). Ces traitements n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d’obtenir la disparition transitoire, plus ou moins complète des lésions et la stratégie thérapeutique est « rotationnelle » notamment en raison des phénomènes d’échappement. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeuti que : Chez l’adolescent à partir de 12 ans, STELARA est un traitement de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements


8 Clabaut A et Viseux V. Prise en charge du psoriasis de l’enfant. Société Française de Dermatologie Pédiatrique. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2010;137:408-15





�� Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. �� Ces spécialités ont un effet symptomatique suspensif. �� Le rapport efficacité/effets indésirables chez l’adolescent est important. �� Chez l’adolescent à partir de 12 ans, ces spécialités sont des traitements de seconde intention dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements



�� Intérêt de santé publique Le poids du psoriasis sur la santé publique est important. Celui correspondant aux adolescents à partir de 12 ans ayant un psoriasis sévère et résistant ou intolérant aux traitements non biologiques ou la photothérapie est faible. L’amélioration de la prise en charge de ces enfants est un besoin de santé publique du fait que le développement de médicaments pédiatriques soit une priorité établie, et compte tenu des situations au cours desquelles les autres traitements systémiques ne peuvent être utilisés et de la toxicité cumulative de ces traitements. Au vu des données disponibles (notamment efficacité à court terme versus placebo démontrée en termes de pourcentage de de répondeurs PASI 75, de répondeurs PGA 0 ou 1 et de qualité de vie et absence de comparaison à un comparateur actif), il est attendu un impact faible d’HUMIRA à court terme sur la morbidité et la qualité de vie chez l’enfant. Les données ayant été obtenues sur une période relativement limitée, la transposabilité de ces résultats à la pratique clinique n’est pas assurée du fait d’incertitudes sur le maintien de l’efficacité après arrêt du traitement par STELARA chez l’adolescent dans cette indication, sur la fréquence des récidives éventuelles et sur la tolérance à long terme, en particulier le risque carcinologique et infectieux. Chez l’adolescent, STELARA ne devrait donc pas être en mesure d’apporter une réponse au besoin de santé publique identifié dans la prise en charge du psoriasis en plaques. En conséquence, en l'état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact de STELARA sur la santé publique dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par les spécialités STELARA est important uniquement da ns le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l’adolescent à partir d e 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux



La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement du psoriasis en pl aques chronique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux

traitements parmi les traitements systémiques non b iologiques et la photothérapie - et une forme étendue et/ou un retentissement psycho social important. � Taux de remboursement proposé : 65 %


STELARA n’apporte pas d’amélioration du service méd ical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique sévère de l’adolescent à partir de 12 ans, défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication o u intolérance) à au moins deux



La population cible de STELARA dans son extension d’indication est définie par les patients âgés de 12 à17 ans atteints de psoriasis en plaques chronique sévère défini par : - un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements


Une étude épidémiologique anglaise9 réalisée sur une population d’environ 7,5 millions de personnes permet d’estimer la prévalence du psoriasis à 0,55 % chez les 0-9 ans et à 1,5 % chez les 10-19 ans. Une étude allemande10 réalisée à partir d’une base de données de l’assurance maladie comportant 1,3 millions de patients, la prévalence du psoriasis a été estimée à 0,71 % chez les moins de 18 ans, cette prévalence allant en croissant avec l’âge de 0,12 % à 1 an à 1,2 % à 18 ans. Une étude épidémiologique espagnole11 réalisée sur un échantillon de 12.938 personnes représentatives de la population générale a estimé la prévalence du psoriasis à 0,4 % chez les 0-10 ans et à 0,8 chez les 11-20 ans. A partir de ces données, il peut être estimé que la prévalence du psoriasis chez les 12-17 ans est de l’ordre de 0,7 %, soit une population de 28.900 adolescents en France (INED 2016). Le psoriasis en plaques concernerait 55 à 70 %12, 13, 14, 15 des cas de psoriasis, soit 15.900 à 20.200 adolescents de 12 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques.

9 Gelfand JM et al. Prevalence and treatment of psoriasis in the United Kingdom. Arch Dermatol 2005;41:1537-41 10 Augustin M et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatology 2010;162:633–6. 11 Ferrandiz C. Prevalence of psoriasis in Spain (Epiderma project: phase I). European Academy of Dermatology and Venerology 2001;15:20-3 12 Seyhan M. Psoriasis in childhood and adolescence: evaluation of demographic and clinical features. Pediatrics International 2006;48:526-30 13 Kumar B. Epidemiology of childhood psoriasis: a study of 419 patients from northern India. Internat J Dermatol 2004;43:654-58 14 Fan X. Childhood psoriasis: a study of 277 patients from India. JEAVD 2007;21:762-65 15 Boudaya S. Le psoriasis de l’enfant : étude épidémiologique de 196 observations. Nouvel. Dermatol 2004;23:13-6


Les données épidémiologiques ne permettent pas d’estimer la prévalence du psoriasis en plaques sévère chez l’adolescent, cependant, il peut être admis, que les formes sévères sont minoritaires, de l’ordre de 5 % (20 % de formes modérées et sévères selon des données de la littérature16, 17 et 2,3 % des patients sous traitements systémiques dans l’étude épidémiologique anglaise) soit 800 à 1.000 adolescents. De même, il n’existe pas de donnée épidémiologique permettant d’estimer la population des patients atteints de psoriasis en échec aux autres thérapies, y compris les traitements systémiques et la photothérapie, toutefois, selon l’avis de l’expert et compte tenu des estimations précédentes chez l’adulte, cette population ne devrait pas dépasser 500 patients dans la population des 12-17 ans.



16 Choi J et al. Quality of life issues in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;49:S57-61 17 Krueger G et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001;137:280-4

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/9 RTU – 2015

RREECCOOMMMMAANNDDAATTIIOONN RREELLAATTIIVVEE AA LLAA PPRRIISSEE EENN CCHHAARRGGEE AA TTIITTRREE DDEERROOGGAATTOOIIRREE DDEE SSTTEELLAARRAA ((UUSSTTEEKKIINNUUMMAABB)) DDAANNSS LLEE CCAADDRREE

DD’’UUNNEE RREECCOOMMMMAANNDDAATTIIOONN TTEEMMPPOORRAAIIRREE DD’’UUTTIILLIISSAATTIIOONN

STELARA 45 mg, solution injectable en flacon B/1 (CIP : 34009 392 586 2 1)

STELARA 90 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 (CIP : 34009 374 849 5 4) Laboratoire JANSSEN CILAG

DCI ustékinumab

Code ATC L04AC05 (Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukine)

Motif de l’examen Auto saisine de la HAS en vue de la prise en charge à titre dérogatoire prévue à l’article L. 162-17-2-1.


«Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indicat ion à ces traitements. »

Critères de prise en charge

Population concernée : une centaine de patients en France (cf. paragraphe 06) ⌧ Absence d’alternative appropriée ⌧ Utilisation de la spécialité indispensable à l’amélioration de l’état de santé du patient ou pour éviter sa dégradation

Conclusion

⌧⌧⌧⌧ Avis favorable pour la prise en charge à titre dér ogatoire �� Avis défavorable pour la prise en charge à titre d érogatoire


01 RECOMMANDATION TEMPORAIRE D ’UTILISATION DE L ’ANSM

Date du protocole Novembre 2015

Durée de la RTU 3 ans

Indication «Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements. »

Protocole 1

Le protocole établit conjointement entre l’ANSM et le laboratoire concerné prévoit les modalités de suivi des patients et de recueil des informations relatives à l'efficacité, à la sécurité et aux conditions réelles d'utilisation de STELARA dans le cadre de la RTU2. L’ensemble des données collectées par les prescripteurs dans le cadre de la RTU seront recueillies et analysées par le laboratoire Janssen-Cilag et transmises périodiquement à l’ANSM. Les résumés des rapports correspondants, validés par l’ANSM, seront publiés sur le site Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr).

02 CONTEXTE

Suite à la validation par l’ANSM, le 20 novembre 2015 d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour les spécialités STELARA 45 mg en flacon et 90 mg en seringue pré-remplies, la HAS examine le bien-fondé de la prise en charge à titre dérogatoire de ces spécialités dans les indications retenues par l’ANSM.


Indications définies dans la RTU proposée à la prise en charge à titre dérogatoire : «Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements. » Pour information, les spécialités STELARA ont déjà une AMM pour :

Indication

STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA)

Date de l’avis CT 13/05/2009

SMR/ASMR

Important uniquement chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi lesquels la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Insuffisant chez les autres patients STELARA 45 mg apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes d’efficacité par rapport à ENBREL chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique grave en échec à au moins deux traitements systémiques parmi

1 La RTU peut être modifiée, suspendue ou retirée si les conditions ne sont plus remplies, ou pour des motifs de santé publique. 2 http://ansm.sante.fr/Activites/Recommandations-Temporaires-d-Utilisation-RTU


la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

Taux de remboursement 65%

Indication

STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.

Date de l’avis CT 15/10/ 2014

SMR/ASMR

Modéré STELARA, seul ou en association au méthotrexate, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux anti-TNF-α dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.

Taux de remboursement 65%

04 MODALITES D ’UTILISATION

A l’exception de l’indication, les modalités d’utilisation de STELARA dans le cadre de cette RTU sont identiques à celles de l’AMM, notamment les contre-indications, les mises en gardes et précautions d’emploi, les modalités de surveillance du patient, les modalités d’administration. Il est donc impératif que le médecin prescrivant STELARA dans le cadre de cette RTU prenne connaissance du RCP correspondant à l’AMM et de ses mises à jour (cf http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/index.php).

04.1 Posologie

Posologie définie par l’ANSM dans le protocole de s uivi des patients dans le cadre de la RTU (chapitre 3.1 du protocole de suivi) : « Le schéma posologique de STELARA dans la maladie de Crohn n’est pas clairement établi à ce jour. Cependant au regard des données disponibles à partir des essais de phases IIb et III, il apparait justifié d’initier le traitement par une dose IV suivie d’un traitement d’entretien en sous-cutané (voir Annexe III). Le schéma posologique recommandé dans le cadre de cette RTU est donc le suivant : Initiation Le traitement doit être débuté par une dose d’initiation administrée par perfusion intraveineuse (IV), dose calculée en fonction du poids, spécifiée dans le Tableau 1. Tableau 1

Poids du patient Dose a ≤ 55 kg 260 mg

> 55 kg to ≤ 85 kg 390 mg > 85 kg 520 mg

a environ 6 mg/kg. La préparation des poches IV doit être réalisée en conformité avec l’Annexe I, en utilisant la solution injectable STELARA 45 mg en flacon. Les seringues préremplies ne sont pas appropriées pour préparer cette perfusion.


Entretien Après la dose d’initiation IV, la première dose d’entretien de 90 mg de STELARA® doit être administrée en injection sous-cutanée 8 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 8 ou 12 semaines, selon l’appréciation du médecin.»

04.2 Conditions particulières d’emploi, de prescription et de délivrance

Critères de prescription établis par l’ANSM dans le protocole de suivi des patients dans le cadre de la RTU : Indication de la RTU : « Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements. » Critères de prescription :

- « L’échec à la biothérapie est défini comme étant un arrêt du traitement décidé conjointement par le patient et son médecin.

- La décision de traiter un patient par STELARA doit être prise collectivement au cours d’une réunion de concertation spécialisée formalisée et tracée.

- Ne peuvent être inclus dans cette RTU que les patients ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours en France. »

-

Contre-indications définies par l’ANSM dans le prot ocole de suivi des patients dans le cadre de la RTU : « Les contre-indications de STELARA dans le cadre son AMM doivent également être prises en compte lors de la prescription de STELARA® dans le cadre de cette RTU :

- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre excipient de STELARA. - Infection active cliniquement importante (par exemple la tuberculose). »

Mises en garde et précautions d’emploi définies par l’ANSM dans le protocole de suivi des patients dans le cadre de la RTU :

« Les Mises en garde et précaution d’emploi de STELARA dans le cadre son AMM doivent également être prises en compte lors de la prescription de STELARA dans le cadre de cette RTU. Les patients ne doivent pas prendre les médicaments suivants lors de leur traitement par STELARA. S’ils sont initiés à tout moment par ces médicaments, les patients doivent arrêter d’utiliser STELARA. - Les agents immunomodulateurs autres que 6-MP/AZA ou MTX (incluant, mais non limités à :

6-TG, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate mofetil). - Les agents biologiques immunomodulateurs (incluant, mais non limités à : anti-TNF,

natalizumab, abatacept, vedolizumab). - Les traitements expérimentaux dans la maladie de Crohn.» Réévaluation du bien fondé du traitement définie pa r l’ANSM dans le protocole de suivi des patients dans le cadre de la RTU : « Il doit être envisagé d’arrêter le traitement chez les patients pour lesquels aucune réponse n’aura été observée au moment où la 3ème dose doit être administrée (environ 16 à 20 semaines après l’instauration du traitement). »


Conditions de prescription et de délivrance définie s par l’ANSM dans le protocole de suivi des patients dans le cadre de la RTU : « Liste 1 Prescription initiale hospitalière annuelle et renouvellement réservés aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie ou en médecine interne. »

05 BIEN FONDE DE LA PRISE EN CHARGE A TITRE DEROGATOIRE

05.1 La maladie

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire intestinale pouvant atteindre tous les segments du tube digestif et pouvant s’accompagner de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires…). C’est une maladie chronique évoluant par poussées, alternant avec des phases de rémission. Il s’agit d’une pathologie invalidante qui peut entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie. Les principaux objectifs de traitement de la maladie de Crohn sont de traiter les poussées et de prévenir les rechutes, de prévenir, détecter et traiter les complications liées à la maladie et aux traitements, de veiller à maintenir un état nutritionnel correct et d’améliorer la qualité de vie.

05.2 Stratégie thérapeutique

Il n’existe pas de recommandation spécifiquement française, mais un consensus européen3 fait référence dans le traitement de la maladie de Crohn. Ce consensus européen précise qu’il n’existe pas de traitement curatif. La prise en charge est progressive par l’association des traitements conventionnels (nutrition, 5-aminosalicylés, corticoïdes, immunosuppresseurs) puis en dernière alternative médicamenteuse les anti-TNF. Les anti-inflammatoires intestinaux (5-aminosalicylés) constituent la première ligne de traitement des poussées et de prévention des rechutes d’intensité faible à modérée (mésalazine) ou en cas d’atteinte colique (sulfasalazine). Les corticoïdes par voie systémique sont donnés en deuxième ligne, en cas d’échec, de forme plus active ou d'échappement. Ce traitement doit être temporaire pour ne pas compromettre la croissance. Les immunosuppresseurs (azathioprine, 6-mercaptopurine (hors AMM)) ou le méthotrexate (hors AMM, chez les patients résistants ou intolérants à azathioprine/6-mercaptopurine) sont proposés pour faciliter le sevrage en corticoïdes. L’emploi des anti -TNF (infliximab et adalimumab) est réservé aux échecs ou aux intolérances aux immunosuppresseurs. La chirurgie représente le traitement de dernière ligne chez certains patients mais ne guérit pas la maladie.

3 Van Assche G & al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Special situations. Journal of Crohn's and Colitis 2010 ; 4: 63–101.


Il peut être observé chez certains patients, une absence de réponse primaire, une perte de réponse (échappement) ou une intolérance au traitement par anti-TNF. Chez ces patients, en pratique clinique, selon la nature de l’échec, diverses attitudes thérapeutiques d’optimisation du traitement sont mises en oeuvre, telles que : - augmentation des doses ou de la fréquence d’administration de l’anti-TNF voire ajout d’immunosuppresseurs, - recours à un deuxième anti-TNF, - voire reprise du 1er anti-TNF administré en cas d’échec d’un 2ème anti-TNF ou, - recours au védolizumab (anticorps monoclonal humanisé de type IgG1) en cas d’échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. Malgré ces mesures, certains patients peuvent être en impasse thérapeutique.

Les données cliniques disponibles ont montré une efficacité de l’ustékinumab (STELARA) dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère (cf. paragraphe 05.3).

Place de STELARA (ustékinumab) dans la stratégie th érapeutique : Il persiste un besoin thérapeutique dans la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients en échec à l’infliximab, l’adalimumab et au védolizumab ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements, et pour lesquels il n’existe pas actuellement de traitement approprié et remboursable à ce jour chez ces patients. De ce point de vue et sur la base des données d’efficacité (cf. ci-dessous), STELARA (ustékinumab) pourrait représenter une option thérapeutique indispensable chez ces patients pour améliorer leur état de santé ou éviter leur dégradation permettant ainsi de répondre à ce besoin thérapeutique identifié.

05.3 Analyse des données disponibles

05.3.1 Données d’efficacité

Selon l’ANSM : « L’efficacité et la sécurité de l’ustékinumab dans la maladie de Crohn ont été évaluées au cours de 2 essais cliniques de phase 2. Il s’agit des essais :

- C0379T07 (phase 2a) : étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo menée chez des patients présentant une maladie de Crohn active modérée à sévère ayant pour objectif d’évaluer la proportion de patients présentant une réponse clinique à la semaine 8 (diminution du score CDAI de ≥25% et ≥70 points par rapport à la baseline).

Cette étude a porté sur 131 patients et s’est terminée en octobre 2006

- C0743T26 (CERTIFI) (phase 2b) : étude multicentrique randomisée en double aveugle versus placebo menée chez des patients présentant une maladie de Crohn active modérée à sévère, en échec de traitement par anti-TNFα, ayant pour objectif d’évaluer la proportion de patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 (diminution du score CDAI de ≥100 points par rapport à la baseline).

Cette étude a porté sur 526 patients et s’est terminée en février 2011.

Tableau synthétique récapitulatif des essais cliniques de phase 2 Phase N Posologie/durée Critères d’évaluation Résultats

2a 131 SC 90 mg S0, 1, 2, 3 IV 4.5 mg/kg à S0

Réponse clinique à S8 : �CDAI de≥ 25% et ≥ 70 points vs baseline

SC 48% vs pbo 50 % IV 50% vs pbo 30% NS


2b 526 Induction S0 : 1 ; 3 ou 6 mg/kg IV Entretien : 90 mg SC à S8 et S16 Réponse clinique à S6 :

�CDAI de ≥100 vs baseline

1 mg/kg : 36.6% 3 mg/kg : 34.1% 6 mg/kg : 39.7% vs placebo : 23.5% p= 0.021; 0.57; 0.05 resp.

Ces études suggèrent que l’ustékinumab pourrait induire une réponse clinique chez des patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère.

L’efficacité et la sécurité de l’ustékinumab dans la maladie de Crohn sont actuellement en cours d’évaluation dans 3 essais cliniques de phase III multicentriques, randomisés, en double insu sur des groupes parallèles et contrôlés contre placebo4. Dans ces essais, la phase d’induction est réalisée avec une forme injectable IV de STELARA, non disponible à ce jour. »

05.3.2 Données de tolérance

Selon l’ANSM : « Au cours des études de phases II menées dans la maladie de Crohn, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont répartis de façon homogène entre les différents groupes de traitement. A noter qu’une incidence plus élevée d’infections sévères a été retrouvée dans le groupe ustékinumab à la dose de 6 mg/kg IV. Les données sur la tolérance de l’ustekinumab rapportées pour des patients adultes, sont issues de 7 études contrôlées de phase 2 et de phase 3 incluant 4 135 patients atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, dont 3 256 patients traités par ustekinumab pendant au moins 6 mois, 1 482 pendant au moins 4 ans et 838 pendant au moins 5 ans (cf. RCP). Les effets indésirables les plus couramment observés sous Stelara sont des infections des voies aériennes supérieures, des arthralgies et des céphalées. Les risques identifiés associés à l’utilisation de Stelara et communs aux biothérapies sont des réactions d’hypersensibilité (parfois graves à type d’anaphylaxies ou angioedèmes) et les risques potentiels sont notamment les infections (parfois graves bactériennes, fongiques, et virales) et les tumeurs malignes cutanées et non-cutanées. Des données à long terme et sur des effectifs plus importants sont nécessaires pour évaluer le risque carcinogène potentiellement lié à l’ustekinumab. La tolérance de l’ustekinumab a été étudiée dans une étude de Phase 3 chez 110 patients âgés de 12 à 17 ans pour une durée allant jusqu’à 60 semaines. Dans cette étude, les évènements indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés dans les précédentes études menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques. Le suivi national de pharmacovigilance de Stelara (BNPV au 30 juin 2013) fait apparaître quelques cas de poussée de psoriasis, tumeur maligne, mélanome, tumeur épidermique (chez des psoriasiques) et lymphome. Dans la littérature, on note un cas de mésothéliome péritonéal (patient psoriasique) [Locke A et al. Am J Gastroenterol 2013] et un cas de mélanome malin chez une jeune femme de 29 ans atteinte d'une maladie de Crohn (ayant reçu préalablement de l'azathioprine, de l'infliximab et de l'adalimumab) [Ehmann LM et al. Inflamm Bowel Dis 2012]. » Pour plus d’informations sur la tolérance de STELARA, se reporter au RCP.

4 Les études vs placebo sont jugées acceptables par l’ANSM, prenant en considération que chez des patients en échec de tout traitement, il est acceptable de ne pas prendre de risque iatrogénique.



Selon l’ANSM « Les données disponibles issues de deux études de phase 2, essentiellement limitées à la phase d’induction sont en faveur d’un effet clinique de l’ustékinumab dans la maladie de Crohn. Fin 2015, les résultats préliminaires des études de phase 3 seront disponibles et permettront de mieux appréhender le rapport bénéfice/risque de ce médicament dans cette indication. Dans l’attente de ces résultats et afin de proposer une alternative aux patients en échec de tout traitement médicamenteux, il est proposé de permettre l’utilisation de l’ustékinumab dans la situation suivante : traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements.

• L’échec à la biothérapie est défini comme étant un arrêt du traitement décidé conjointement par le patient et son médecin.

• La décision de traiter un patient par ustékinumab doit être prise collectivement au cours d’une réunion de concertation spécialisée formalisée et tracée.

• Ne peuvent être inclus dans cette RTU que les patients ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours en France.

Le schéma posologique le plus approprié (dose, fréquence et voie d’administration, pour l’induction et la maintenance) n’est pas clairement défini. La posologie recommandée est à ce jour d’une dose d’initiation administrée par perfusion intraveineuse (IV) calculée en fonction du poids, équivalente à environ 6 mg/kg (voir page 5 du protocole de l’ANSM), suivie d’une dose d’entretien de 90 mg en injection sous-cutanée (SC) 8 semaines plus tard, puis ensuite de 90mg en SC toutes les 8 ou 12 semaines. Les recommandations de posologie pour la dose d’entretien seront révisées à la lumière des résultats des études cliniques d’induction et d’entretien de phase 3 actuellement en cours.» « Sur la base des données scientifiques d’efficacité et de sécurité disponibles, le rapport bénéfice/risque de STELARA dans cette indication est présumé favorable. »

06 POPULATION CONCERNEE

La prévalence de la maladie de Crohn en France est de 110/100 0005. En appliquant ce chiffre aux données INSEE au 1er janvier 2014 (65 821 000, 51 211 450 adultes), la population française âgée de plus de 18 ans peut être estimée à 56 330 patients.

Sur la base des données épidémiologiques disponibles6, on estime que 6 à 30 % des malades sont non-répondeurs aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs et relève d’un traitement par anti-TNF, soit entre 3 380 et 16 900 patients. Parmi ces patients traités par anti-TNF, 30% seraient en échec primaire à ce traitement et 30% auraient un échec secondaire (avis d’expert). La proportion de patients intolérants n’est pas quantifiable sur la base des données disponibles. De plus, il convient de prendre en compte le fait qu’une proportion des patients en échec d’un anti-TNF, bénéficieront de diverses stratégies (actuellement mises en place en pratique clinique courante) d’optimisation de leurs traitements anti-TNF (augmentation des doses ou de la fréquence d’administration, ajout d’immunosuppresseurs, changement d’anti-TNF) et que certains

5 Pr Cortot. Crohn’s disease. Orphanet Encyclopedia, Juin 2003 6 Faubion WA Jr et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001;121:255-60


patients seront orientés vers la chirurgie. Cependant, les données épidémiologiques ne permettent pas de préciser cette proportion. Au total, la population cible dans la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients en échec de traitement par les anti-TNF peut être estimée au maximum à 10 140 patients prévalents. On ne dispose pas de données permettant d’estimer la proportion de patients non répondeurs au vedolizumab. Néanmoins, selon les experts cette population pourrait représenter une centaine de patients. Sur ces bases, la population relevant d’un traitement par STELARA peut être estimée à une centaine de patients.

07 CONCLUSIONS

Considérant l’ensemble des informations suivantes : �� la pathologie, la maladie de Crohn modérée à sévère, maladie chronique évoluant par poussées, alternant avec des phases de rémission. Il s’agit d’une pathologie invalidante qui peut entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie. �� l’absence d’alternative appropriée et remboursable à ce jour chez ces patients; �� le fait que l’utilisation de ce médicament semble indispensable pour le traitement de ces patients, afin d’améliorer leur état de santé ou éviter leur dégradation.

le Collège de la HAS considère que les spécialités STELARA (ustékinumab) doivent faire l’objet d’une prise en charge dérogatoire dans l’in dication : « Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère en échec à l’inflixim ab, l’adalimumab et au védolizumab ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indicat ion à ces traitements ».


CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

15 octobre 2014


STELARA 45 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 (CIP : 34009 374 848 9 3)

STELARA 90 mg, solution injectable en seringue prér emplie B/1 (CIP : 34009 374 849 5 4)


DCI ustekinumab

Code ATC (2013) L04AC05 (immunosuppresseur, inhibiteur d’interleukines)




« STELARA, seul ou en association avec le méthotrexat e (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasiqu e actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fon d antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate. »


SMR

Compte tenu : - d’un rapport efficacité/effets indésirables moyen, - d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs

d’anti-TNF α sur un critère de jugement secondaire, - de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction

articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-T NFα, - de l’existence d’alternatives ayant démontré une ef ficacité sur la

destruction articulaire et - de l’absence de données comparatives permettant de situer la place de STELARA dans la stratégie thérapeutique par rapp ort aux anti-TNF α, la Commission considère que le service médical rend u par STELARA est modéré dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fon d antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.

ASMR

Compte tenu : - de l’absence de données comparant STELARA aux anti- TNFα, - d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs

d’anti-TNF α sur un critère de jugement secondaire, - de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction

articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-T NFα et - de l’existence d’alternatives ayant démontré une ef ficacité sur la

destruction articulaire, STELARA, seul ou en association au méthotrexate, n’ apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, in existante) par rapport aux anti-TNF- α dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traiteme nt de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéq uate.


STELARA a dém ontré son efficacité versus placebo en seconde intention, seul ou en association avec le méthotrexate, dans l es formes actives de rhumatisme psoriasique, réfractaires aux traitement s de fond conventionnels incluant le méthotrexate. Toutefois, en l’absence de données comparant STELAR A aux anti-TNF α et de démonstration de son efficacité sur la destructi on articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNF α, la place de STELARA par rapport aux anti-TNFα dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique ne peut être précisée.



AMM (procédure centralisée)

Dates initiales : 16/01/2009 (STELARA 45 mg en flacon) et 11/03/2010 (STELARA 45 mg et 90 mg en seringue préremplie), Rectificatif du 19/09/2013 : extension d’indication au rhumatisme psoriasique


Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie, médecine interne et en rhumatologie Médicament d’exception

Classification ATC

2013 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 Immunosuppresseurs L04A Immunosuppresseurs L04AC Inhibiteurs d’interleukines L04AC05 ustekinumab

02 CONTEXTE

STELARA (ustekinumab) est un inhibiteur des interleukines IL-12 et IL-23 inscrit sur la liste des spécialités remboursables en ville et pris en charge à l’hôpital depuis mars 2010 dans le traitement du psoriasis. La présente évaluation a pour objet l’examen d’une demande d’extension de sa prise en charge dans le rhumatisme psoriasique (AMM obtenue en septembre 2013).


« Psoriasis en plaques STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA). Rhumatisme psoriasique (RP) STELARA, seul ou en association avec le méthotrexat e (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’a dulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique ( DMARD) a été inadéquate. »


04 POSOLOGIE

« Psoriasis en plaques La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. Patients de poids > 100 kg Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité (voir rubrique 5.1, Tableau 2). Rhumatisme psoriasique (RP) La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d’utiliser 90 mg chez les patients ayant un poids > 100 kg. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale et hépatique STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de STELARA chez les enfants de moins de 18 ans, n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible. »


La prise en charge du rhumatisme psoriasique (RP) est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique (AINS avec ou sans antalgiques) à un traitement de fond. Des recommandations Françaises relatives à la prise en charge du RP ont été élaborées par la Société Française de Rhumatologie (SFR) et publiées en 20071 puis actualisées en 20132. Selon ces recommandations, l’objectif de la prise en charge doit être la rémission clinique ou à défaut un faible niveau d’activité, en tenant compte des différents aspects de la maladie (manifestations axiales, périphériques, extra-articulaires) et des comorbidités. Les AINS, en l’absence de contre-indications, sont les traitements symptomatiques de première intention. Des injections locales de corticoïdes aux sites symptomatiques (arthrite et enthésite,

1 Pham T et al. Recommendations of the French society for rheumatology regarding TNFα antagonist therapy in patients with ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis: 2007. Joint bone Spine 2007; 74: 638-46. 2 Wendling D, et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology (SFR) on the everyday management of patients with spondyloarthritis, Joint Bone Spine 2014 ; 81:6-14


notamment) peuvent être envisagées. La corticothérapie générale n’est, dans la majorité des cas, pas justifiée pour le traitement des manifestations axiales mais peut être envisagée, en cas de contrôle non satisfaisant de manifestations articulaires périphériques et en l’absence d’alternative thérapeutique efficace ou envisageable (contre-indication aux anti-TNF, par exemple) ou de situation particulière (poussée associée à une entérocolopathie, par exemple). Concernant les traitements de fond conventionnels : méthotrexate, léflunomide et sulfasalazine (hors AMM), ils peuvent être envisagés en cas d’arthrite périphérique réfractaire au traitement symptomatique. Cependant, il n’y a pas d’indication actuelle pour ces traitements dans les manifestations axiales ou enthésitiques isolées. Chez les patients ayant une maladie dont l’activité est persistante malgré le traitement conventionnel des biothérapies peuvent être proposées. Les anti-TNF ayant l’AMM dans le traitement du rhumatisme psoriasique sont l’adalimumab, l’étanercept, l’infliximab, le golimumab et le certolizumab pégol. Ils sont actifs sur les formes axiales et périphériques. En cas d’inefficacité primaire ou secondaire ou d’intolérance à un premier anti-TNF, la rotation vers un second anti-TNF peut être bénéfique. Depuis septembre 2013, une biothérapie inhibitrice d’interleukines a reçu une AMM dans le RP, l’ustekinumab, qui fait l’objet du présent avis.


06.1 Médicaments

STELARA est le seul médicament inhibiteur des interleukines IL-12 et IL-23 indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP). Les autres médicaments pouvant être considérés comme des comparateurs cliniquement pertinents sont les anti-TNF indiqués dans le traitement du RP :

� administrés par voie sous-cutanée : HUMIRA (adalimumab), ENBREL (étanercept), SIMPONI (golimumab) et CIMZIA (certolizumab pégol),

� administré par voie intraveineuse : REMICADE (infliximab).

Ils sont tous pris en charge et ont un SMR important excepté CIMZIA qui a un SMR modéré. Pour le rappel de leur libellé d’indication et de leurs niveaux d’ASMR, se référer au tableau 1 ci-après.


Tableau 1. Rappel des indications, des SMR et ASMR des biothérapies dans le RP 1

Nom (DCI)

Laboratoire Indication Date de l’avis de la CT (motif)

SMR ASMR

ENBREL (étanercept)

PFIZER « Traitement du RP actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de RP, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie. »*

29 octobre 2003 (inscription dans le RP)

important « ENBREL apporte une ASMR importante (niveau II ) par rapport au MTX chez les patients présentant un RP périphérique, sévère évolutif résistant, répondant incomplètement ou intolérant à ce produit. Cette ASMR ne concerne pas les patients atteints d’un rhumatisme axial exclusif ».)

HUMIRA (adalimumab)

ABBVIE HUMIRA est indiqué pour le traitement du RP actif et évolutif chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Il a été montré qu’HUMIRA ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie, chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie et améliore les capacités fonctionnelles.*

2 novembre 2005

(inscription dans le RP)

important « HUMIRA partage l’ASMR importante (niveau II) d’ENBREL chez les patients ayant un RP actif et évolutif dont la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate ».

REMICADE (infliximab)

MSD France REMICADE est indiqué dans le traitement du RP actif et évolutif chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARD a été inadéquate. REMICADE doit être administré : - en association avec le MTX ; - ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au MTX ou chez lesquels le MTX est contre-indiqué. Il a été démontré que REMICADE améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.*

26/04/2006


important « En association au MTX, REMICADE partage l’ASMR importante (niveau II) des autres anti-TNF , chez les patients ayant un RP actif et évolutif dont la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Cependant, la commission regrette l’absence de comparaison directe vs les autres anti-TNF et vs MTX. »


SIMPONI (golimumab)

MSD France SIMPONI, seul ou en association avec le MTX, est indiqué dans le traitement du RP actif et évolutif chez les adultes, lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. Il a été démontré que SIMPONI ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique, mesurée par radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie et améliore la fonction physique.*

01/02/2012

(inscription)

important « La spécialité SIMPONI n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres anti-TNF dans la prise en charge des patients atteints de RP. »

CIMZIA

(certolizumab pégol)

UCB PHARMA SA

CIMZIA, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du RP actif de l’adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARD) est inadéquate.

CIMZIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.

28/05/2014


Modéré « La spécialité CIMZIA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres anti-TNF dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif en échec des traitements de fond (DMARD). »

*Il est à noter que pour les spécialités ENBREL, REMICADE, HUMIRA et SIMPONI, faute de données suffisantes, la mention relative à la démonstration de l’effet 1 structural dans le rhumatisme psoriasique ne figurait pas dans le libellé de leur indication au moment de l’examen initial par la Commission de la transparence et a 2 été rajoutée par la suite sur la base de données complémentaires.3


06.2 Autres technologies de santé 1

NA 2 3 �� Conclusion 4 Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents. 5 6 7

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL 8

A la date de rédaction de ce document, la spécialité STELARA est prise en charge dans 9 l’extension d’indication dans le RP dans 5 pays de l’UE (Allemagne, Norvège, Suède, Finlande et 10 Danemark). En Ecosse, STELARA est remboursé dans un périmètre restreint de l’indication à 11 savoir « chez les patients en échec d’un précédent traitement par anti-TNF ou pour lesquels un 12 traitement par anti-TNF n’est pas approprié. » 13 Le NICE ne recommande pas STELARA dans l’indication de son AMM et est en cours d’évaluation pour les patients en échec d’un précédent traitement par anti-TNF ou pour lesquels un traitement par anti-TNF n’est pas approprié ou contre-indiqué. STELARA dispose d’une AMM dans le RP aux USA et au Canada. 14

15


08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 1

08.1 Efficacité 2

L’efficacité d’ustekinumab dans le traitement du rhumatisme psoriasique repose sur les résultats 3 de deux études cliniques comparatives de phase III (PSUMMIT 1 et PSUMMIT 2), randomisées en 4 double aveugle versus placebo , chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique actif malgré 5 un traitement par anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond 6 antirhumatismal (DMARD3). 7 L’ustekinumab était administré à la dose de 45 mg ou de 90 mg, seul ou en association au 8 méthotrexate (MTX), en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines. 9 10 Ces études ont été réalisées entre novembre 2009 et mars 2012. La comparaison à un anti-TNF 11 était possible à cette période. 12 Le dernier anti-TNF inscrit dans le RP : CIMZIA (avis de mai 2014 et AMM du 25/11/2013) avait un 13 dossier similaire : une étude versus placebo. 14 15 16

8.1.1 Méthodes des études PSUMMIT 1 4 et PSUMMIT 25 17

Les méthodes des études PSUMMIT 1 (CNTO1275PSA3001) et PSUMMIT 2 18 (CNTO1275PSA3002) étaient globalement similaires (tableau 2). 19 20 Tableau 2. Méthodes des études PSUMMIT 1 et PSUMMIT 2 21

Etude PSUMMIT 1 Etude PSUMMIT 2

Dates et lieux des études

104 centres dont 41 en Europe6, entre novembre 2009 et octobre 2011.

71 centres dont 4 en France, entre février 2010et mars 2012.

Objectif principal Evaluer l’efficacité de l’ustekinumab versus placebo sur la réduction des signes et symptômes chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique diagnostiqué depuis au moins 6 mois, actif malgré un traitement par AINS et/ou DMARD.

Critères d’inclusion

- Patients âgés entre 18 et 99 ans, - Diagnostic de RP depuis au moins 6 mois au moment de l’inclusion, - RP actif malgré un traitement antérieur ou actuel par AINS et/ou DMARD. Activité du RP définie par la présence d’au moins 5 articulations gonflées et au moins 5 articulations douloureuses à l’inclusion, d’un taux de CRP ≥ 0,3 mg/dL et la présence de plaques de psoriasis ou d’antécédent documentés de plaques de psoriasis. - Présence d’au moins un des sous-types de RP suivants : polyarthrite sans nodule rhumatoïde, spondyloarthrite avec atteinte périphérique, arthrite périphérique asymétrique, atteinte des interphalangiennes distales et/ou arthrite mutilante.

Principaux critères de non inclusion

- Traitement antérieur par anti-TNF (uniquement étude PSUMMIT 1), - Présence d’autres maladies inflammatoires, - Traitement antérieur par un immunosuppresseur autre que le MTX durant les 4 semaines ayant précédé la première dose de traitement, - Grossesse ou allaitement.

Traitements Les patients étaient randomisés dans trois groupes de traitement parallèles selon un ratio 1 : 1 : 1 pour recevoir par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines :

3 DMARD : Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs 4 McInnes et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013;82:780-9. 5 Ritchlin et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:990-9. 6 Aucun centre en France



administrés • Groupe 1 : ustekinumab 45 mg • Groupe 2 : ustekinumab 90 mg • Groupe 3 : placebo

A la semaine 24, les patients du groupe placebo étaient traités par ustekinumab 45 mg (première dose à S24, deuxième dose à S28 puis toutes les 12 semaines). A la semaine 16, les patients ayant moins de 5% d’amélioration du nombre d’articulations gonflées et douloureuses par rapport à l’inclusion bénéficiaient d’un échappement précoce et recevaient un traitement de secours : - les patients du groupe placebo recevaient ustekinumab 45 mg à S16, S20 et S28 puis

toutes les 12 semaines (injection de placebo à S24 pour maintenir l’aveugle). - les patients du groupe ustekinumab 45 mg recevaient ustekinumab 90 mg à S16 puis

toutes les 12 semaines (injection de placebo à S20 et S24 pour maintenir l’aveugle). - les patients du groupe ustekinumab 90 mg répondant aux critères d’échappement précoce

ne changeaient pas de traitement.

La randomisation a été stratifiée sur : - le poids à l’inclusion (≤100 kg ou >100 kg), - la présence ou non d’un traitement concomitant par MTX au moment de l’inclusion.


Les doses de traitements concomitants (MTX, corticoïdes, AINS ou autres antalgiques) devaient être stabilisées avant l’inclusion dans l’étude et devaient être maintenues stables jusqu’à S52. Les patients ne recevant pas de traitement concomitant pendant l’étude, ne devaient pas en avoir reçu pendant les semaines précédant l’étude (2 ou 4 semaines minimum en fonction du traitement concomitant). - MTX : posologie max de 25 mg/semaine - Corticoïdes par voie orale : dose stable équivalente au maximum à 10 mg de prednisone/j

Durée de suivi 108 semaines (phase ouverte de S100 à S108)

60 semaines (phase ouverte de S40 à S60)

Critère de jugement principal

Pourcentage de patients ayant une réponse ACR 207 à semaine 24

Principaux critères de jugement secondaires

A la semaine 24 : - évolution du score de capacité fonctionnelle habituelle HAQ-DI8 entre l’inclusion et la semaine 24, - % de patients, dont la surface corporelle atteinte (SCA) par le psoriasis était ≥ 3% à l’inclusion, ayant obtenu une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index)9, - % de patients ayant obtenu une réponse ACR 50, - % de patients ayant obtenu une réponse ACR 70, - variation par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S10 (mains et pieds), - scores DLQI (Dermatology Life Quality Index)11 et SF3612.

7 ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d’évaluer la réponse d’un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d’articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l’évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l’inflammation biologique. La réponse ACR 20 correspond à une amélioration de 20 % du nombre d'articulations gonflées et douloureuses et à une amélioration de 20 % d'au moins trois des paramètres suivants : . VS ou CRP (C-Réactive Protéine), . activité de la maladie évaluée par le patient sur une EVA, . activité de la maladie évaluée par le médecin sur une EVA, . douleur évaluée sur une EVA, . indice de handicap. 8 HAQ-DI : Health Assessment Questionnaire- Disability Index. Le score HAQ-DI est compris entre 0 et 3 ; plus la valeur est élevé plus l’invalidité est importante. Une diminution > 0,25 est considérée comme une amélioration cliniquement pertinente. 9 PASI : index composite prenant en compte les mesures de l’érythème, de l’induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n’est toutefois valable qu’en cas d’atteinte cutanée d’au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l’érythème, l’induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d’au moins 75% du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète. 10 vdH-S : score de Sharp modifié par van der Heidje, compris entre 0 et 528. Il évalue l’érosion articulaire au niveau des pieds et des mains ainsi que la présence d’un pincement articulaire. Plus le score est important, plus l’érosion articulaire est importante.




Initialement, le nombre de sujets nécessaires pour démontrer un bénéfice clinique en termes de destruction articulaire avait été estimé à 900 patients et un nombre inférieur de patients suffisait pour démontrer un bénéfice clinique sur les signes et symptômes du RP. Ainsi, deux essais ont été réalisés pour évaluer le bénéfice de l’ustekinumab sur les signes et symptômes du RP. Ces deux essais ont été réalisés selon la même méthode de façon à ce que le bénéfice de l’ustekinumab sur les dommages structuraux puisse être évalué sur l’ensemble des populations des deux essais cliniques.

En supposant que 50% des sujets recevraient du MTX et en considérant un effet/taille de 20 à 25% chez les patients ne recevant pas de MTX et de 25 à 30% chez ceux recevant du MTX, l’inclusion de 600 patients (200 dans chaque à groupe) a été jugée suffisante pour mettre en évidence avec une puissance d’environ 99% une différence entre au moins un des groupes ustekinumab et le groupe placebo sur la réponse ACR 20 à la semaine 24, grâce à un test t bilatéral et un risque α de 0,05.

En supposant que 60% des sujets recevraientdu MTX et en considérant un effet/taille de 20 à 25% chez les patients ne recevant pas de MTX et de 25 à 30% chez ceux recevant du MTX, l’inclusion de 300 patients (100 dans chaque à groupe) a été jugée suffisante pour mettre en évidence avec une puissance d’environ 99% une différence entre au moins un des groupes ustekinumab et le groupe placebo sur la réponse ACR 20 à la semaine 24, grâce à un test t bilatéral et un risque α de 0,05.

Méthodes statistiques utilisées

L’analyse d’efficacité sur le critère de jugement principal a été réalisée sur la population en intention de traiter (ITT). Chaque groupe de traitement actif était comparé au groupe placebo (p<0,05) : - pour les variables binaires, selon un test du chi-2 ajusté sur l’utilisation concomitante ou non de MTX et - pour les variables continues, selon une analyse de la covariance (ANCOVA) ajustée sur l’utilisation concomitante ou non de MTX. L’analyse du critère de jugement principal était prévue dans la population globale ainsi qu’en sous-groupes, selon la prise concomitante de MTX ou non, le poids des patients et le statut naïf ou non d’anti-TNF (étude PSUMMIT 2 uniquement). Les 5 principaux critères de jugement secondaires ont été analysés selon une procédure séquentielle hiérarchique. Les comparaisons étaient d’abord réalisées entre le groupe ustekinumab (2 dosages combinés) et le placebo puis, si une différence significative était mise en évidence (p<0,05), la comparaison était faite entre chaque dosage et le placebo.

1 Les principales différences entre les deux études sont résumées dans le tableau 3. 2 3 Tableau 3. Principales différences entre la méthode de l’étude PSUMMIT 1 et celle de l’étude 4 PSUMMIT 2 5

Etude PSUMMIT 1 Etude PSUMMIT 2 Critères inclusion/non- inclusion

les patients ne devaient pas avoir été traités par un anti-TNF

50 à 60% des patients pouvaient avoir été traités par un ou plusieurs anti-TNF (pas de stratification prévue sur le traitement ou non par anti-TNF)

Durée étude 108 semaines 60 semaines

Nombre de sujets nécessaires 600 300

6

8.1.2 Méthode de l’étude groupée des études PSUMMIT 1 et PSUMMIT 213 7

Il a été jugé qu’un nombre de patients supérieur à 600 serait nécessaire pour évaluer l’impact 8 d’ustekinumab sur l’évolution du score radiographique total des mains et des pieds. C’est pourquoi 9

11 DLQI : score de qualité de vie compris entre 0 et 30 qui explore les fonctions psychosociales, sociales, sexuelles et l’accomplissement des activités quotidiennes ; plus le score est élevé, plus la qualité de vie est dégradée. Une diminution de 5 points ou plus du DLQI est la variation minimale reconnue comme ayant un impact clinique pertinent. 12 SF36 : score compris entre 0 et 100 qui explore la santé physique, émotionnelle et sociale; plus le score est élevé, plus la qualité de vie est bonne. Une amélioration de 5 points ou plus du score SF36 est considérée comme une amélioration de la qualité de vie cliniquement pertinente. 13 Kavanaugh A et al. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann Rheum Dis. 2014;73:1000-6.


ce critère secondaire a été évalué à partir de l’analyse groupée des études PSUMMIT 1 et 1 PSUMMIT 2. 2 3 Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées à l’inclusion, à 24 et 52 semaines ou à 4 l’arrêt du traitement de l’étude et ont été interprétées par deux évaluateurs indépendants. 5 6 Les données manquantes ont été remplacées de la façon suivante : 7 - si deux mesures du score étaient disponibles entre les semaines 0 et 24 ou entre les semaines 8

24 et 52, une extrapolation linéaire était réalisée pour compléter les données manquantes ; 9 - si les données radiographiques n’étaient pas suffisantes pour effectuer une extrapolation, la 10

médiane d’évolution des scores observée lors de cette visite de tous les patients des 2 études 11 était utilisée en tenant compte de l’utilisation concomitante ou non de MTX. 12

13 Les critères suivants ont été analysés sur la base des données observées ainsi qu’avec les 14 données obtenues selon la règle de gestion des données manquantes : 15 - variation par rapport à sa valeur initiale du score total vdH-S modifié aux semaines 24 et 52 ; 16 - variation par rapport à sa valeur initiale du score total vdH-S modifié par localisation (mains ou 17

pieds) à la semaine 24 ; 18 - variation par rapport à sa valeur initiale du score total vdH-S modifié à la semaine 24 par type 19

de dommage (érosion et pincement) ; 20 - pourcentage de patients sans progression (seuils à 0 et 0,5) à la semaine 24. 21 22 Quatre analyses de sensibilité ont été réalisées pour l’analyse de ce critère ; la 4e analyse de 23 sensibilité a été menée afin de vérifier l’impact des données manquantes : 24 1. seuls les patients ayant reçu toutes les doses de traitement de l’étude jusqu’à la semaine 24 et 25

sans données manquantes à l’inclusion ou à la semaine 24 ont été inclus ; 26 2. seuls les patients non concernés par l’échappement précoce à la semaine 16 ont été inclus ; 27 3. seules les données obtenues lors de la 1ere interprétation des résultats ont été retenues ; 28 4. seules les données observées ont été retenues, sans imputation des données manquantes. 29 30 31

8.1.3 Résultats de l’étude PSUMMIT 1 32

� Exposition au traitement 33 Au total, 615 patients ont été randomisés : 34 - 205 patients dans le groupe ustekinumab 45 mg, 35 - 204 patients dans le groupe ustekinumab 90 mg, 36 - 206 patients dans le groupe placebo. 37 38 A la semaine 16, 120 patients ont été éligibles à l’échappement précoce : 39 - 36 (17,6%) patients du groupe ustekinumab 45 mg ont reçu de l’ustekinumab 90 mg, 40 - 26 (12,7%) patients du groupe ustekinumab 90 mg ont poursuivi le traitement à la dose de 90 41

mg, 42 - 58 (28,3%) patients du groupe placebo ont reçu de l’ustekinumab 45 mg. 43 44 Entre S0 et S24, 30 patients (4,9%) ont arrêté le traitement : 45 - 8 (3,9%) patients dans le groupe ustekinumab 45 mg, 46 - 7 (3,4%) patients dans le groupe ustekinumab 90 mg, 47 - 15 (7,3%) patients dans le groupe placebo. 48 Le principal motif d’arrêt, tous les groupes confondus, était la survenue d’un événement 49 indésirable. 50 51

� Caractéristiques démographiques et cliniques des pa tients (tableau 4) 52 Les caractéristiques des patients étaient homogènes entre les trois groupes à l’inclusion. 53 Le pourcentage d’hommes était de 53,7% et l’âge médian de 48 ans. La durée médiane de la 54 maladie depuis le diagnostic était de 4,03 ans, 71,7% des patients avaient un psoriasis recouvrant 55


≥ 3% de la surface corporelle. A l’inclusion, 11,1% des patients n’avaient pas été exposés à un 1 traitement antérieur par AINS et 20,5% par DMARD. A l’inclusion, 48,1% des patients étaient 2 traités par MTX (dose médiane de 15 mg/semaine). 3 4 Tableau 4. Caractéristiques démographiques et médicales des pa tients dans l’étude PSUMMIT 1 5

Placebo

N =206

ustekinumab 45 mg

N= 205

ustekinumab 90 mg

N= 204

Age (années), moyenne (ET) médiane

47,4 (12,3) 48

47,1 (12,6) 48

46,8 (11,8) 47

Homme, n (%) 108 (52,4) 106 (51,7) 116 (56,9)

Ancienneté du RP (années), moyenne (ET) médiane

6,7 (7,5) 3,64

6,1 (6,8) 3,38

6,95 (7,6) 4,92

NAD, moyenne (ET) 25,1 (15,0) 22,2 (14,0) 23,2 (16,7)

NAG, moyenne (ET) 15,0 (10,2) 12,5 (7,8) 12,9 (8,3)

HAQ-DI, moyenne (ET) 1,2 (0,6) 1,2 (0,6) 1,2 (0,6)

CRP en mg/L, médiane (min ; max)

9,63 (0,2 ; 177,0)

9,95 (0,3 ; 120,0)

12,3 (0,4 ; 130,0)

Douleur évaluée par le patient EVA (mm), moyenne (ET)

61,0 (20,1) 63,0 (19,1) 64,0 (19,4)

Activité globale maladie évaluée par le patient EVA (mm), moyenne (ET)

58,2 (18,0) 57,1 (17,8) 60,7 (17,4)

Activité globale maladie évaluée par le médecin EVA (mm), moyenne (ET)

60,5 (19,7) 62,4 (19,1) 65,5 (18,4)

Enthésites, n (%) 145 (70,4) 142 (69,3) 154 (75,5)

Dactylites, n (%) 96 (46,6) 101 (49,3) 99 (48,5)

Indice BASDAI, médiane 6,34 6,92 7,04

Psoriasis ≥ 3% surface corporelle, n (%) 146 (70,9) 145 (70,7) 149 (73,4)

PASI, médiane (min ; max) # 8,75 (0,3 ; 52,2) 7,10 (0,3 ; 48,9) 8,40 (0,2 ; 51,6)

Utilisation antérieure de ≥ 1 DMARD non biologique, n (%) 166 (80,6) 163 (79,5) 160 (78,4)

Utilisation antérieure d’AINS, n (%) 180 (87,8) 183 (89,3) 184 (90,6)

Traitement concomitant par MTX lors de l’inclusion, n (%)

96 (46,6) 99 (48,3) 101 (49,5)

ET : Ecart Type ; NAD : nombre d’articulations douloureuses ; NAG : nombre d’articulations gonflées ; BASDAI : Bath 6 Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; DMARD : Disease-modifying antirheumatic drug ; HAQ-DI : Health 7 Assessment Questionnaire-Disability Index ; MTX méthotrexate 8 # Score PASI pour patients avec BSA ≥ 3%. Source: EPAR 9 10

� Résultats sur le critère principal - réponse ACR 20 (tableau 5) 11

� Analyse principale (ITT) 12 Le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été plus important 13 dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg que dans le groupe placebo : 14 - 42,4% dans le groupe ustekinumab 45 mg versus 22,8% dans le groupe placebo (p<0,001), soit 15

une différence absolue de 19,6% (p<0,001) ; 16 - 49,5% dans le groupe ustekinumab 90 mg versus 22,8% dans le groupe placebo (p<0,001), soit 17

une différence absolue de 26,7% (p<0,001). 18 19


- 1 Tableau 5. Résultats sur les critères de jugement principal et secondaires de l’étude PSUMMIT1 2

Placebo N=206

Ustekinumab 45 mg N=205


Réponse ACR 20, n (%) 47 (22,8%) 87 (42,4%) 101 (49,5%)

Réponse ACR 50, n (%) 18 (8,7%) 51 (24,9%) 57 (27,9%)

Réponse ACR 70, n (%) 5 (2,4%) 25 (12,2%) 29 (14,2%)

Variation moyenne de l’indice HAQ-DI -0,10 -0,31 -0,40

Réponse PASI 75, n (%) 16 (11) 83 (57,2) 93 (62,4)

3 � Réponse ACR 20 selon la présence ou non d’un traitement concomitant par MTX à l’inclusion 4

(critère de stratification) 5 Le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été plus important 6 dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg que dans le groupe placebo : 7 - chez les patients ne recevant pas de MTX (n=319) : 41,5% dans le groupe ustekinumab 45 8

mg, 53,4% dans le groupe ustekinumab 90 mg et 20,0% dans le groupe placebo (p<0,001) ; 9 - chez les patients recevant du MTX (n=296) : 43,4% (p=0,01) dans le groupe ustekinumab 45 10

mg, 45,5% (p=0,004) dans le groupe ustekinumab 90 mg et 26,0% dans le groupe placebo. 11 12 � Réponse ACR 20 en fonction du poids (critère de stratification, absence d’analyse statistique) 13 Le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été de : 14 - chez les patients pesant ≤ 100 kg (n=461) : 43,8% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 50,6% 15

dans le groupe ustekinumab 90 mg et 25,3% dans le groupe placebo ; 16 - chez les patients pesant > 100 kg (n=154) : 38,5% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 46,0% 17

dans le groupe ustekinumab 90 mg et 15,4% dans le groupe placebo. 18 19

� Réponse ACR 20 à S52 et S100 (absence d’analyse statistique) 20 Pour rappel, à partir de la semaine 24, les patients du groupe placebo ont été traités par 21 ustekinumab. 22 Le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 20 a été à : 23 - S52 de : 55,7% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 60,3% dans le groupe ustekinumab 90 mg et 24 de 65,4% dans le groupe placebo, 25 - S100 de : 56,7% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 63,6% dans le groupe ustekinumab 90 mg 26 et de 62,7% dans le groupe placebo. 27 28

� Résultats sur 4 des 5 critères secondaires majeurs analysés selon une procédure 29 séquentielle hiérarchique (tableau 5) : 30

31 � Indice HAQ-DI 32 A S24, la réduction moyenne de l’indice fonctionnel HAQ-DI a été plus importante dans les 33 groupes ustekinumab 45 mg (-0,31 point) et 90 mg (-0,40 point) que dans le groupe placebo (-0,10 34 point ; p<0,001). 35 36 � Réponse PASI 75 37 Pour les patients avec un psoriasis couvrant au moins 3% de la surface corporelle à l’inclusion, les 38 pourcentages de patients répondeurs PASI 75 observés à S24 ont été supérieurs dans les 39 groupes ustekinumab 45 mg (57,2%) et 90 mg (62,4%) par rapport au groupe placebo (11,0% ; 40 p<0,001). 41 42 � Réponses ACR 50 et ACR 70 43 A S24, les pourcentages de patients ayant eu une réponse ACR 50 et une réponse ACR 70 ont 44 été supérieurs dans les groupes ustekinumab 45 mg (24,9 % et 12,2%) et 90 mg (27,9% et 14,2%) 45 par rapport au groupe placebo (8,7% et 2,4% ; p<0,001). 46 47

� Résultats sur la qualité de vie 48


L’amélioration du score DLQI par rapport à l’inclusion a été plus importante dans les groupes 1 ustekinumab 45 mg (-6,63) et 90 mg (-7,54) que dans le groupe placebo (-1,40 ; p<0,001). Les 2 différences observées entre les groupes ustekinumab et placebo sont cliniquement pertinentes (≥ 3 5 points). 4 L’amélioration du score SF36 par rapport à l’inclusion, sur la composante physique, a été plus 5 importante dans les groupes ustekinumab 45 mg (+61 ; p=0,003) et 90 mg (+75 ; p<0,001) que 6 dans le groupe placebo (+35). Les différences observées sur la composante physique entre les 7 groupes ustekinumab et placebo sont cliniquement pertinentes (≥ 5 points). Cependant, aucune 8 différence n’a été observée entre les groupes de traitement sur la composante mentale. 9

10


1

8.1.4 Résultats de l’étude PSUMMIT 2 2

� Exposition au traitement 3

Au total, 312 patients ont été randomisés : 4 - 103 patients dans le groupe ustekinumab 45 mg, 5 - 105 patients dans le groupe ustekinumab 90 mg, 6 - 104 patients dans le groupe placebo. 7 A la semaine 16, 73 patients ont été éligibles à l’échappement précoce : 8 - 20 (19,4%) patients du groupe ustekinumab 45 mg ont reçu de l’ustekinumab 90 mg, 9 - 22 (21,2%) patients du groupe ustekinumab 90 mg ont poursuivi le traitement à la dose de 90 10

mg, 11 - 31 (29,8%) patients du groupe placebo ont reçu de l’ustekinumab 45 mg. 12 13 Entre S0 et S24, 41 patients (13,1%) ont arrêté le traitement : 14 - 6 (5,8%) patients dans le groupe ustekinumab 45 mg, 15 - 11 (10,5%) patients dans le groupe ustekinumab 90 mg, 16 - 24 (23,1%) patients dans le groupe placebo. 17 Le principal motif d’arrêt, tous les groupes confondus, était le manque d’efficacité. 18 19

� Caractéristiques démographiques et cliniques des pa tients (tableau 6) 20

Les caractéristiques des patients étaient homogènes entre les groupes à l’inclusion. 21 Le pourcentage d’hommes était de 47,4% et l’âge médian de 49 ans. La durée médiane de la 22 maladie depuis le diagnostic était de 5,08 ans, 77,5% des patients avaient un psoriasis recouvrant 23 ≥ 3% de la surface corporelle. A l’inclusion, 15,7% des patients n’avaient pas été exposés à un 24 traitement antérieur par AINS et 13,8% par DMARD. Par ailleurs, 49,7% des patients étaient traités 25 par MTX (dose médiane de 15 mg/semaine) et 57,7% (n=180) avaient préalablement reçu un ou 26 plusieurs anti-TNF 14. Parmi ces derniers, 45% avaient reçu un anti-TNF, 30% en avaient reçu 27 deux et 25% trois ou plus. 28 Les traitements anti-TNF les plus fréquents ont été étanercept (n=115) et adalimumab (n=101) et 29 le principal motif d’arrêt du traitement par anti-TNF a été le manque d’efficacité. 30 31

32

14 Traitement par etanercept, adalimumab, golimumab ou certolizumab pegol pendant au moins 8 semaines ou par infliximab pendant au moins 14 semaines.


Tableau 6. Caractéristiques démographiques et médic ales des patients dans l’étude PSUMMIT 2 1

Placebo N=104

Ustekinumab 45 mg N= 103

Ustekinumab 90 mg N= 105

Age (années), moyenne (ET) médiane

47,7 (11,2) 48

48,0 (11,2) 49

48,2 (12,4) 48

Homme, n (%) 51 (49,0%) 48 (46,6%) 49 (46,7%)

Ancienneté du RP (années), moyenne (ET) médiane

8,5 (8,5) 5,46

8,2 (8,6) 5,27

7,2 (7,5) 4,49

NAD, moyenne (ET) 23,4 (14,9) 27,2 (15,4) 25,9 (15,5)

NAG, moyenne (ET) 13,5 (9,9) 15,0 (9,2) 14,0 (10,9)

HAQ-DI, moyenne (ET) 1,3 (0,7) 1,3 (0,7) 1,3 (0,7)

CRP en mg/L, médiane (min ; max)

8,5 (0,6 ; 139,0)

13,0 (0,3 ; 182,0)

10,1 (0,5 ; 196,0)

Douleur évaluée par le patient EVA (mm), moyenne (ET) 64,2 (20,0) 67,7 (19,5) 65,6 (19,9)

Activité globale maladie évaluée par le patient EVA (mm), moyenne (ET) 58,7 (16,7) 61,0 (20,4) 61,3 (19,1)

Activité globale maladie évaluée par le médecin EVA (mm), moyenne (ET)

65,9 (19,3) 68,1 (19,1) 66,8 (18,5)

Enthésites, n (%) 73 (70,2) 72 (69,9) 76 (72,4)

Dactylites, n (%) 38 (36,5) 48 (46,6) 41 (39,0)

Indice BASDAI, médiane 6,58 7,55 7,06

Psoriasis ≥ 3% surface corporelle, n (%) 80 (76,9) 80 (77,7) 81 (77,9)

PASI, médiane (min ; max) # 7,90 (0,8 ; 39,0) 8,55 (0,3 ; 61,3) 8,80 (0,3 ; 40,7)

Utilisation antérieure de ≥ 1 DMARD non biologique, n (%) 92 (88,5) 89 (86,4) 88 (83,8)

Utilisation antérieure d’AINS, n (%) 92 (88,5) 86 (84,3) 85 (81,7)

Utilisation antérieure d’anti-TNF, n (%) 62 (59,6) 60 (58,3) 58 (55,2)

Utilisation antérieure d’adalimumab, n (%) 37 (35,6) 31 (30,1) 33 (31,4)

Utilisation antérieure d’etanercept, n (%) 41 (39,4) 42 (40,8) 32 (30,5)

Traitement concomitant par MTX lors de l’inclusion, n (%)

49 (47,1) 54 (52,4) 52 (49,5)

ET : Ecart Type ; NAD : nombre d’articulations douloureuses ; NAG : nombre d’articulations gonflées ; BASDAI : Bath 2 Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; DMARD : Disease-modifying antirheumatic drug ; HAQ-DI : Health 3 Assessment Questionnaire-Disability Index ; MTX méthotrexate 4 # Score PASI pour patients avec BSA ≥ 3%. Source: EPAR 5 6

� Résultats sur le critère principal - réponse ACR 20 (tableau 7) 7

� Analyse principale (ITT) 8 Le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été plus important 9 dans les groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg que dans le groupe placebo : 10 - 43,7% dans le groupe ustekinumab 45 mg versus 20,2% dans le groupe placebo, soit une 11

différence absolue de 23,5% (p<0,001) ; 12 - 43,8% dans le groupe ustekinumab versus 20,2% dans le groupe placebo, soit une différence 13

absolue de 23,6% (p<0,001). 14 15


- Tableau 7. Résultats sur les critères de jugement p rincipal et secondaires de l’étude PSUMMIT 2 1

Placebo N=104



Réponse ACR 20, n (%) 21 (20,2%) 45 (43,7%) 46 (43,8%)

Réponse ACR 50, n (%) 7 (6,7%) 18 (17,5%) 24 (22,9%)

Réponse ACR 70, n (%) 3 (2,9%) 7 (6,8%) 9 (8,6%)

Variation moyenne de l’indice HAQ-DI -0,03 -0,21 -0,22

Réponse PASI 75, n (%) 4 (5,0) 41 (51,3) 45 (55,6)

2 � Réponse ACR 20 selon la présence ou non d’un traitement concomitant par MTX à l’inclusion 3

(critère de stratification) 4 Chez les patients ne recevant pas de MTX de façon concomitante (n=157), le pourcentage de 5 patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été supérieur dans les groupes 6 ustekinumab 45 mg (36,7% ; p=0,004) et 90 mg (47,2% ; p<0,001) par rapport au groupe placebo 7 (12,7%). 8 En revanche, chez les patients recevant du MTX de façon concomitante (n=155), le pourcentage 9 de patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été supérieur dans le groupe 10 ustekinumab 45 mg (50,0% ; p=0,027) par rapport au groupe placebo (28,6%) mais n’a pas été 11 différent entre le groupe ustekinumab 90 mg et le groupe placebo. 12 13 � Réponse ACR 20 selon la présence ou non d’un traitement antérieur par anti-TNF (analyse 14

prévue au protocole mais absence de stratification sur ce critère) 15 Le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été supérieur dans 16 les groupes ustekinumab par rapport au groupe placebo à la fois chez les patients préalablement 17 traités par anti-TNF et ceux naïfs d’anti-TNF : 18 - patients naïfs d’anti-TNF (n=132) : 54,4% dans le groupe ustekinumab combiné versus 28,6% 19 dans le groupe placebo (p=0,006) ; 20 - patients préalablement traités par anti-TNF (n=180) : 35,6% dans le groupe ustekinumab 21

combiné versus 14,5% dans le groupe placebo (p=0,003). 22 23 � Réponse ACR 20 en fonction du poids (critère de stratification, absence d’analyse statistique) 24 Le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 20 à la semaine 24 a été de : 25 - chez les patients pesant ≤ 100 kg (n=221) : 43,2% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 46,6% 26

dans le groupe ustekinumab 90 mg et 23,0% dans le groupe placebo ; 27 - chez les patients pesant > 100 kg (n=90) : 44,8% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 38,7% 28

dans le groupe ustekinumab 90 mg et 13,3% dans le groupe placebo. 29 30

� Résultats sur 4 des 5 critères secondaires majeurs analysés selon une procédure 31 séquentielle hiérarchique (tableau 7) : 32

� Indice HAQ-DI 33 A S24, la réduction moyenne de l’indice fonctionnel HAQ-DI a été plus importante dans le groupe 34 ustekinumab 45 mg (-0,21 point) et le groupe ustekinumab 90 mg (-0,22 point) que dans le groupe 35 placebo (-0,03 point ; p<0,001). 36 37 � Réponse PASI 75 38 Pour les patients avec un psoriasis couvrant au moins 3% de la surface corporelle à l’inclusion, les 39 pourcentages de patients répondeurs PASI 75 observés à S24 ont été supérieurs dans les 40 groupes ustekinumab 45 mg (51,3%) et 90 mg (55,6%) par rapport au groupe placebo (5,0% ; 41 p<0,001). 42 43 � Réponses ACR 50 et ACR 70 44 A S24, le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 50 a été supérieur dans les groupes 45 ustekinumab 45 mg (17,5 % ; p=0,018) et 90 mg (22,9% ; p=0,001) par rapport au groupe placebo 46 (6,7%). En, revanche, le pourcentage de patients ayant eu une réponse ACR 70 n’a pas été 47 différent entre le groupe ustekinumab combiné (7,7%) et le groupe placebo (2,9%). 48


1 � Résultats sur la qualité de vie 2

L’amélioration du score DLQI par rapport à l’inclusion a été plus importante dans les groupes 3 ustekinumab 45 mg (-6,95) et 90 mg (-7,16) que dans le groupe placebo (-0,75 ; p<0,001). Les 4 différences observées entre les groupes ustekinumab et placebo sont cliniquement pertinentes (≥ 5 5 points). 6 L’amélioration du score SF36 par rapport à l’inclusion, sur la composante mentale, a été plus 7 importante dans le groupe ustekinumab 90 mg (+31) que dans le groupe placebo (+18 ; p=0,029) 8 mais n’a pas été différente entre les groupes ustekinumab 45 mg et placebo (NS). Les différences 9 observées sur la composante mentale entre les groupes ustekinumab et placebo sont cliniquement 10 pertinentes (≥ 5 points). Cependant, aucune différence n’a été observée entre les groupes de 11 traitement sur la composante physique. 12 13

8.1.5 Scores radiographiques des mains et des pieds : rés ultats de l’étude groupée 14 PSUMMIT 1 + PSUMMIT 2 15

A noter, les résultats sur les critères radiologiques ont été déposés à l’EMA 8 mois après le dépôt 16 du dossier d’extension d’indication. 17 18 Les critères radiographiques ont été étudiés sur la base d’une analyse groupée des deux études 19 PSUMMIT 1 et PSUMMIT 2 (927 patients). 20 Dans l’ensemble de la population regroupant les deux études, les scores totaux vdH-S médians à 21 l’inclusion par type de lésion (érosion ou pincement) et localisation (mains ou pieds) étaient 22 comparables entre les groupes de traitement. 23 Dans l’étude PSUMMIT 1, les scores totaux vdH-S médians à l’inclusion étaient comparables entre 24 les groupes de traitement. 25 En revanche, dans l’étude PSUMMIT 2 : 26 - les scores totaux vdH-S médians à l’inclusion étaient plus faibles dans le groupe placebo et le 27

groupe ustekinumab 90 mg que dans le groupe ustekinumab 45 mg, 28 - le taux médian de CRP était inférieur dans le groupe placebo par rapport aux groupes 29

ustekinumab. 30 31

� Variation du score total vdH-S modifié par rapport à sa valeur initiale aux semaines 24 32 et 52 (tableaux 8 et 9) 33

� Variation du score total vdH-S modifié à S24 34 A S24 dans l’étude combinée PSUMMIT 1 + PSUMMIT 2, la variation moyenne du score total vdH-35 S modifié par rapport à l’inclusion a été inférieure dans le groupe ustekinumab 45 mg (+0,40 ; 36 p=0,017) et le groupe ustekinumab 90 mg (+0,39 ; p<0,001) par rapport au groupe placebo (+0,97) 37 (tableau 8). Ce résultat a été confirmé par les 4 analyses de sensibilité. 38

39


Tableau 8. Scores totaux vdH-S modifiés à l’inclusi on des patients de l’étude combinée : PSUMMIT 1 1 + PSUMMIT 2 et leurs variations à S24 et S52 2

Etude combinée (n=927)

Placebo � ustekinumab 45 mg

(n=310) ustekinumab 45 mg

(n=308) ustekinumab 90 mg

(n=309) Score total vdH-S modifié à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane

28,01 (55,77) 9,5

30,40 (50,69) 11,5

27,97 (42,14) 10,5

Variation moyenne du score total vdH-S modifié à S24 par rapport à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane p

0,97 (3,852) 0

0,40 (2,110) 0

0,017

0,39 (2,403) 0

<0,001 Variation moyenne du score total vdH-S modifié à S52 par rapport à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane

1,15 (5,409) 0

0,58 (2,597) 0

0,65 (3,684) 0

3 Cependant, dans la population de l’étude PSUMMIT 2 seule (n=312), la variation moyenne du 4 score total vdH-S modifié à S24 par rapport à la valeur initiale n’était pas différente entre le groupe 5 ustekinumab combiné et le groupe placebo (tableau 9). 6 7 8 Tableau 9. Scores totaux vdH-S modifiés à l’inclusi on des patients des études PSUMMIT 1 et 9 PSUMMIT 2 leurs variations à S24 et S52 10

Etude PSUMMIT 1 (n=615) Etudes PSUMMIT 2 (n=312)

Score total vdH-S modifié à l'inclusion : Moyenne (ET) : 29,48 (51,47) Médiane : 11

Score total vdH-S modifié à l'inclusion : Moyenne (ET) : 27,42 (46,53) Médiane : 9,5

Placebo �� ustekinumab 45 mg (n=206)

ustekinumab 45 mg

(n=205)

ustekinumab 90 mg

(n=204)

Placebo �� ustekinumab 45 mg (n=104)

ustekinumab 45 mg

(n=103)

ustekinumab 90 mg

(n=105) Variation du score total vdH-S modifié à S24 par rapport à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane p

1,20 (4,520) 0

0,28 (1,943) 0

0,001

0,17 (1,446) 0

<0,001

0,51 (1,875) 0

0,66 (2,398) 0

NS

0,81 (3,571) 0

NS Variation du score total vdH-S modifié à S52 par rapport à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane

1,27 (6,239) 0

0,40 (2,406) 0

0,38 (2,204) 0

0,87 (2,550) 0

0,95 (2,919) 0

1,17 (5,504) 0

Variation du score total vdH-S modifié à S100 par rapport à l'inclusion Moyenne (ET) Médiane

2.26 (12.578) 0

0.95 (3.816) 0

1.18 (5.052) 0

11 D’après l’EPAR, certains facteurs ont pu altérer les résultats radiographiques de l’étude PSUMMIT 12 2 : 13 - une hétérogénéité sur les caractéristiques cliniques à l’inclusion entre les groupes de traitement, 14 - un pourcentage élevé (15,1%) de données manquantes (7,7% dans le groupe ustekinumab 45 15 mg, 14,3% dans le groupe ustekinumab 90 mg et 23,1% dans le groupe placebo), en particulier 16 dans le sous-groupe de patients antérieurement traités par anti-TNF avec 13,6% des patients dans 17 le groupe combiné ustekinumab et 29% dans le groupe placebo ayant des données 18 radiographiques manquantes. 19 20 21


� Variation du score total vdH-S modifié à S24 selon la présence ou non d’un traitement 1 concomitant par MTX à l’inclusion 2

La progression de la destruction articulaire à S24 (variation médiane du score total vdH-S modifié) 3 a été inférieure dans les groupes ustekinumab par rapport au groupe placebo à la fois chez les 4 patients recevant du MTX de façon concomitante (n=452 ; p=0,041) et chez ceux n’en recevant 5 pas (n=475 ; p=0,009). 6 7 � Variation du score total vdH-S modifié à S24 selon la présence ou non d’un traitement antérieur 8

par anti-TNF 9 De la même façon que dans la population totale de l’étude PSUMMIT 2 (seule étude ayant inclus 10 des patients ayant préalablement été traités par anti-TNF), le ralentissement de la progression de 11 la destruction articulaire à S24 n’a pas été différent entres les groupes de traitement que les 12 patients aient préalablement été traités par anti-TNF (n=180) ou pas (n=132). 13 14 � Variation du score total vdH-S modifié à S24 en fonction du poids 15 - Chez les patients pesant ≤ 100 kg (n=682), la variation moyenne du score total vdH-S par 16

rapport à l’inclusion a été inférieure dans le groupe d’ustekinumab combiné (+0,30) par rapport 17 au groupe placebo (+1,21 ; p<0,001). 18

- Chez les patients pesant > 100 kg (n=244), la variation moyenne du score total vdH-S par 19 rapport à l’inclusion n’a pas été différente entre le groupe d’ustekinumab combiné et le groupe 20 placebo (NS). Cependant, ce résultat est à prendre avec précaution compte tenu du faible 21 nombre de patients pesant plus de 100 kg. 22

23 � Variation du score total vdH-S modifié par rapport à sa valeur initiale par type de dommage 24

(érosion et pincement) et par localisation (mains ou pieds) à la semaine 24 25 A S24, la variation moyenne du score d’érosion a été inférieure dans le groupe ustekinumab 26 combiné (+0,21) par rapport au groupe placebo (+0,57 ; p=<0,001). En revanche, la variation 27 moyenne du score de pincement articulaire n’a pas été différente entre les groupes de traitement 28 (NS). 29 Au niveau des mains, la variation moyenne du score total vdH-S modifié à S24 a été plus faible 30 dans le groupe combiné ustekinumab (+0,30) que dans le groupe placebo (+0,69 ; p= 0,004). 31 Au niveau des pieds, la variation moyenne du score total vdH-S modifié à S24 a été plus faible 32 dans le groupe ustekinumab 90 mg (+0,12) que dans le groupe placebo (+0,28 ; p=0,025) mais n’a 33 pas été différente entre le groupe ustekinumab 45 mg et le groupe placebo (NS). 34 35 � Variation du score total vdH-S modifié à S52 et S100 36 A S52 et S100, le ralentissement de la progression de la destruction articulaire sous ustekinumab 37 a été maintenu (absence d’analyse statistique) (tableaux 8 et 9). 38 39

� Pourcentage de patients sans progression (seuils à 0 et 0,5) à la semaine 24 40

A S24, le pourcentage de patients sans progression (variation de score total vdH-S ≤ 0) n’a pas 41 été différent entre le groupe combiné ustekinumab (67,9%) et le groupe placebo (64,5%) (NS). 42 Le pourcentage de patients sans progression (variation de score total vdH-S modifié ≤ 0,5) a été 43 supérieur dans le groupe ustekinumab 90 mg (80,3%) par rapport au groupe placebo (72,6%) 44 (p=0,024) mais n’a pas été différent entre les groupes ustekinumab 45 mg (76,9%) et placebo 45 (72,6% ; NS). 46 47 Au total, 83 patients (9%) avaient des données radiographiques manquantes : 48 - 6,2% dans le groupe ustekinumab 45 mg, 49 - 8,1% dans le groupe ustekinumab 90 mg, 50 - 12,6% dans le groupe placebo. 51 La gestion des données manquantes a été effectuée selon : 52 - une extrapolation linéaire des résultats radiographiques pour 24 patients (2,6%), 53 - une imputation médiane (valeur calculée sur l’ensemble de la population d’étude en fonction de la 54 stratification sur l’association ou non de MTX) pour 59 patients (6,4%). Dans l’analyse combinée, 55


la variation médiane du score total vdH-S était de 0 pour les patients avec ou sans MTX. Ainsi, les 1 patients ayant des données manquantes ont été considérés sans aggravation. 2

08.2 Effets indésirables 3

8.2.1 Données issues des études cliniques de phase II (C0 743T10) et III (PSUMMIT 1 4 et PSUMMIT 2) 5

Au total, 885 patients ont reçu au moins une dose de traitement ; parmi eux 842 (95,1%) ont été 6 traités pendant au moins 6 mois et 527 (59,5%) pendant au moins 1 an. 7 8 A la semaine 24 9 La durée moyenne d’exposition à l’ustekinumab a été de 21,9 semaines. 10 Au cours des 24 semaines comparatives versus placebo, 59,7% (n=184) des patients traités par 11 ustekinumab 45 mg et 58,1% (n=179) des patients traités par ustekinumab 90 mg ont rapporté au 12 moins un événement indésirable (EI), le plus fréquemment une infection (rhinopharyngite et 13 infection des voies aériennes supérieures). 14 Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable grave (EIG) a été de 15 1,9% (n=6) dans le groupe ustekinumab 45 mg et de 1,6% (n=5) dans le groupe ustekinumab 90 16 mg. 17 18 A la semaine 52 (étude PSUMMIT 1) et la semaine 60 (étude PSUMMIT 2) 19 La durée moyenne d’exposition à l’ustekinumab a été de 45,5 semaines. 20 Les données des patients initialement randomisés dans le groupe placebo puis traités par 21 ustekinumab 45 mg (à S16 ou S24) sont présentées dans le groupe ustekinumab 45 mg. Les 22 données des patients initialement traités par ustekinumab 45 mg puis 90 mg après échappement 23 précoce à S16 sont présentées dans le groupe ustekinumab 90 mg. 24 25 A S52, le pourcentage de patients ayant : 26 - eu au moins un EI a été de : 70,8% (n=128) dans le groupe ustekinumab 45 mg et 69,2% 27

(n=213) dans le groupe ustekinumab 90 mg ; 28 - eu au moins un EIG a été de : 5,8% (n=18) dans le groupe ustekinumab 45 mg et 4,2% 29

(n=13) dans le groupe ustekinumab 90 mg ; 30 - arrêté le traitement pour EI a été de 3,6% (n=11) dans chaque groupe de traitement. 31

Les EI rapportés le plus fréquemment avec l’ustekinumab ont été (ustekinumab 45 mg et 32 ustekinumab 90 mg) : 33 - les infections, principalement rhinopharyngite et infection des voies aériennes supérieures : 34

42,5% et 46,4% ; 35 - réaction cutanée : 15,3% et 9,4% ; 36 - céphalée : 6,8% et 4,5% ; 37 - arthralgie : 4,9% et 5,5% ; 38 - diarrhée : 5,2% et 2,9%. 39 Le pourcentage de patients ayant eu une réaction au site d’injection a été faible : 0,3% des 40 patients traités par ustekinumab 45 mg et 0,8% des patients traités par ustekinumab 90 mg. 41 42 Les EIG les plus fréquents ont été les infections (0,69 patient-année dans le groupe ustekinumab 43 45 mg et 1,20 patient-année dans le groupe ustekinumab 90 mg), les événements 44 cardiovasculaires graves (1,15 patient-année dans le groupe ustekinumab 45 mg et 0,24 patient-45 année dans le groupe ustekinumab 90 mg). 46 Aucun cas d’hypersensibilité ni de trouble neurologique grave n’a été rapporté. De même, aucun 47 décès n’a été reporté. 48 Trois cas de tumeur ont été rapportés : 1 patient du groupe placebo → ustekinumab 45 mg a eu un 49 cancer du sein et 2 patients du groupe ustekinumab 90 mg ont eu un cancer cutané non 50 mélanome. 51 52


Après 52 semaines (études PSUMMIT 1) et 60 semaines (étude PSUMMIT 2) de traitement par 1 ustekinumab, 7,8% (n=68/870) des patients ont développé des anticorps anti-ustekinumab. 2 Aucune association apparente n’a été observée entre le développement des anticorps anti-3 ustekinumab et la survenue de réactions au site d’injection. La réponse ACR 20 tendait à être plus 4 faible chez les patients ayant des anticorps anti-ustekinumab détectables. Toutefois, la présence 5 de ces derniers n’a pas eu d’influence sur la réponse clinique. Ces résultats sont à prendre avec 6 précaution compte tenu du faible nombre de patients ayant développé des anticorps anti-7 ustekinumab (n=68). 8 9 A la semaine 108 (étude PSUMMIT 1 uniquement) 10 Quatre cas de tumeur ont été rapportés entre la semaine 52 et la semaine 108 : un lymphome B 11 (groupe ustekinumab 45 mg), un carcinome rénal (groupe placebo → ustekinumab 45 mg), un 12 carcinome squameux et un cancer basocellulaire (groupe ustekinumab 90 mg). 13

Au total, les études PSUMMIT 1 et PSUMMIT 2 n’ont pas mis en évidence de nouveaux signaux 14 de tolérance pour l’ustekinumab. 15 16

8.2.2 Données issues du RCP 17

D’après le RCP, les effets indésirables fréquents de STELARA sont les suivants : 18 - infections (en particulier des voies respiratoires supérieures), 19 - vertiges, céphalée, fatigue, 20 - douleur oropharyngée, 21 - diarrhée, nausée, 22 - douleur dorsale, myalgie, arthralgie, 23 - prurit, érythème et douleur au site d’injection. 24 25

8.2.3 Données issues des PSUR 26

Le profil de tolérance de l’ustekinumab dans le traitement du RP apparaît comparable à celui dans 27 le traitement du psoriasis. STELARA fait l’objet d’un plan de gestion des risques. Dans ce cadre, 28 les 3 risques identifiés associés à l’ustekinumab sont : les réactions d’hypersensibilité graves, la 29 paralysie faciale et le psoriasis pustuleux. Les 7 risques potentiels sont : les infections graves, les 30 tumeurs, les événements cardio-vasculaires, le syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure 31 réversible, la dépression, le psoriasis érythrodermique et l’exposition au cours de la grossesse. 32 L’analyse des données de tolérance notifiées depuis l’AMM de STELARA n’a pas identifié de 33 nouveau signal susceptible de modifier son profil de tolérance. Toutefois des modifications ont été 34 apportées au RCP (annexe) : 35

Rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » : 36

- La section « Tumeur maligne » a été mise à jour afin de recommander à ce que tous les 37 patients soient surveillés pour éviter l’apparition d’un cancer cutané non-mélanome. 38

- La section « Populations spécifiques » a été mise à jour et informe que le nombre de patients 39 âgés de 65 ans et plus étudiés n’est pas suffisant pour déterminer s’ils répondent différemment 40 des patients plus jeunes. 41

Rubrique 4.6 « Fécondité, grossesse et allaitement » : 42

- La section « Fertilité » a été ajoutée. Il y est précisé que l’effet de l’ustekinumab sur la fertilité 43 n’a pas été étudié. 44

Rubrique 4.8 « Effets indésirables » : 45

- Les effets indésirables suivants ont été ajoutés : zona, paralysie faciale, nausée, psoriasis 46 pustuleux et arthralgie. 47

- Les données issues des études cliniques comparatives (nombre de patients, durée de suivi, 48 fréquence de certains effets indésirables) ont été mises à jour. 49


Rubrique 5.1 « Propriétés pharmacodynamiques » : 1

- L’efficacité de l’ustekinumab a été mise à jour : « il a été montré que l’ustekinumab améliore les 2 signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie et réduit le taux de progression 3 des atteintes articulaires périphériques des adultes atteints de rhumatisme psoriasis actif. » 4

- 5

8.2.4 Données issues du PRAC 6

En février 2014, le PRAC a conclu à un risque de « dermatite exfoliative » et « d’exfoliation 7 cutanée » au cours d’un traitement par STELARA. L’ajout de ces nouveaux effets indésirables 8 dans le RCP de STELARA est en cours d’évaluation. 9

10

08.3 Résumé & discussion 11

L’ustekinumab (STELARA) a été évalué dans le traitement du rhumatisme psoriasique dans deux 12 études versus placebo, randomisées en double aveugle chez 927 patients (615 dans l’étude 13 PSUMMIT 1 et 312 dans l’étude PSUMMIT 2) ayant un RP actif malgré un traitement par AINS 14 et/ou DMARD. 15 On peut s’interroger sur le choix du placebo comme comparateur dans ces études dans la mesure 16 où des anti-TNF étaient déjà disponibles au moment de leur mise en place (2009-2010). 17 18 Dans l’étude PSUMMIT 1, les patients inclus avaient une forme active de RP malgré un traitement 19 par MTX à l’inclusion pour 48,1% d’entre eux et aucun n’avait préalablement été traité par un anti-20 TNF. Dans l’étude PSUMMIT 2, 57,7% des patients avaient préalablement reçu un ou plusieurs 21 anti-TNF. Dans chacune des deux études, plus de 10% des patients n’avaient pas préalablement 22 été traités par AINS ou DMARD avant l’inclusion. 23 L’ustekinumab était administré à la dose de 45 mg ou de 90 mg, seul ou en association au MTX, 24 en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines. 25 La randomisation dans le groupe ustekinumab 90 mg était indépendante du poids des patients 26 alors que cette dose est réservée, d’après le RCP, aux sujets pesant plus de 100 kg. 27 28 Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24 (critère de 29 jugement principal) a été supérieur dans les groupes ustekinumab par rapport au groupe placebo : 30 - étude PSUMMIT 1 : 31

⋅ 42,4% avec l’ustekinumab 45 mg versus 22,8% avec le placebo, soit une différence absolue 32 de 19,6% (p<0,001) ; 33

⋅ 49,5% avec l’ustekinumab 90 mg versus 22,8% avec le placebo, soit une différence absolue 34 de 26,7% (p<0,001) ; 35

- étude PSUMMIT 2 : 36 ⋅ 43,7% avec l’ustekinumab 45 mg versus 20,2% avec le placebo, soit une différence absolue 37

de 23,5% (p<0,001) ; 38 ⋅ 43,8% avec l’ustekinumab 90 mg versus 20,2% avec le placebo, soit une différence absolue 39

de 23,6% (p<0,001). 40 Le bénéfice de l’ustekinumab 45 mg versus placebo, en termes de réponse ACR 20, a été observé 41 à la fois chez les patients prenant du MTX et chez ceux n’en prenant pas (études PSUMMIT 1 et 42 2). 43 En revanche, dans l’étude PSUMMIT 2, dans le sous-groupe de patients recevant du MTX, le 44 pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 n’était pas différent entre les patients sous 45 ustekinumab 90 mg et ceux sous placebo. Le bénéfice de l’ustekinumab versus placebo, en 46 termes de réponse ACR 20, a été observé à la fois dans le sous-groupe de patients naïfs d’anti-47 TNF et dans celui de patients précédemment traités par anti-TNF. Toutefois, les résultats de cette 48 analyse en sous-groupe doivent être interprétés avec prudence dans la mesure où la 49 randomisation n’était pas stratifiée en fonction des antécédents ou non de traitement par anti-TNF. 50 51 Une analyse hiérarchique des 5 critères de jugement secondaires majeurs a été mise en œuvre. 52


L’efficacité à S24 en termes de variation de l’indice HAQ-DI, de réponse PASI 75 et de réponse 1 ACR 50 a été supérieure dans les groupes ustekinumab par rapport au groupe placebo dans les 2 deux études. L’efficacité en termes de réponse ACR 70 a été supérieure dans les groupes 3 ustekinumab par rapport au groupe placebo dans l’étude PSUMMIT 1 mais pas dans l’étude 4 PSUMMIT 2. 5 Une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie a été observée sous ustekinumab 6 selon le score DLQI (baisse du score > 5 points). Cependant, l’impact de l’ustekinumab sur la 7 qualité de vie selon le score SF36 est différent en fonction des études (PSUMMIT 1 et PSUMMIT 8 2) et en fonction de ses composantes (physique ou mentale). 9 Les résultats à S52 et S60 ont montré que l’efficacité de l’ustekinumab sur les signes et 10 symptômes du RP était maintenue dans le temps. 11 12 L’effet de l’ustekinumab sur la progression de la destruction articulaire a été évalué comme un 13 critère de jugement secondaire et repose uniquement sur les résultats de l’étude PSUMMIT 1 14 compte tenu des biais importants de l’étude PSUMMIT 2 (caractéristiques cliniques à l’inclusion 15 hétérogènes entre les groupes de traitement et pourcentage élevé de données manquantes). 16 Dans l’étude PSUMMIT 1, la variation moyenne du score total vdH-S modifié par rapport à 17 l’inclusion a été inférieure dans le groupe ustekinumab 45 mg (+0,28 ; p=0,001) et le groupe 18 ustekinumab 90 mg (+0,17 ; p<0,001) que dans le groupe placebo (+1,20), témoignant d’une 19 destruction articulaire moindre chez les patients traités par ustekinumab. 20 Le ralentissement de la progression de la destruction articulaire a été supérieur dans les groupes 21 ustekinumab par rapport au groupe placebo chez les patients recevant ou pas du MTX de façon 22 concomitante. 23 Compte tenu des biais méthodologiques de l’étude PSUMMIT 2, seule étude ayant inclus des 24 patients ayant précédemment été traités par anti-TNF, il n’est pas possible d’interpréter l’effet de 25 l’ustekinumab sur la progression de la destruction articulaire chez les patients ayant préalablement 26 été traités par un ou plusieurs anti-TNF. 27 28 Le profil de tolérance de l’ustékinumab dans le rhumatisme psoriasique est similaire à celui 29 observé dans le psoriasis. Dans les études PSUMMIT 1 et 2, les événements indésirables les plus 30 fréquemment associés à l’ustekinumab ont été les infections. Les autres effets indésirables 31 fréquents pouvant survenir lors du traitement par ustékinumab sont : vertiges, céphalée, fatigue, 32 diarrhée, nausée, myalgie, arthralgie, prurit, érythème et douleur au site d’injection. Les données à 33 long terme (jusqu’à 108 semaines dans l’étude PSUMMIT 1) ont montré une augmentation 34 proportionnée de l’incidence des événements indésirables avec le temps. 35 36

08.4 Programme d’études 37

Une étude de phase III est en cours dans la maladie de Crohn (date prévisionnelle de dépôt de 38 demande d’AMM : novembre 2015). 39 40 41

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE 42

STELARA a démontré son efficacité versus placebo en seconde intention, seul ou en association 43 avec le méthotrexate, dans les formes actives de rhumatisme psoriasique, réfractaires aux 44 traitements de fond conventionnels incluant le méthotrexate. 45 Toutefois, en l’absence de données comparant STELARA aux anti-TNFα et de démonstration de 46 son efficacité sur la destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα, la place de 47 STELARA par rapport aux anti-TNFα dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique ne peut 48 être précisée. 49

50


1

010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION 2

3 Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : 4 5

010.1 Service Médical Rendu 6

�� Le rhumatisme psoriasique est une maladie chronique, qui dans certaines de ses formes, peut 7 être grave et invalidante. 8 9 �� STELARA entre dans le cadre d’un traitement symptomatique. 10 11 � Son efficacité et sa tolérance n’ont été évaluées que versus placebo alors qu’il était possible de 12 se comparer à un traitement actif. L’effet clinique démontré versus placebo est de modeste 13 amplitude (différence absolue en termes de réponse ACR20 entre 19,6% et 23,5%) et l’effet 14 structural a été démontré sur un critère de jugement secondaire. En conséquence, le rapport 15 efficacité/effets indésirables de STELARA est moyen. 16 17 �� Il existe des alternatives thérapeutiques. 18 19 �� STELARA a démontré son efficacité versus placebo en seconde intention, seul ou en association 20 avec le méthotrexate, dans les formes actives de rhumatisme psoriasique, réfractaires aux 21 traitements de fond conventionnels incluant le méthotrexate. 22 Toutefois, en l’absence de données comparant STELARA aux anti-TNFα et de démonstration de 23 son efficacité sur la destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα, la place de 24 STELARA par rapport aux anti-TNFα dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique ne peut 25 être précisée. 26 27

�� Intérêt de santé publique : 28 Compte tenu : 29 - du faible fardeau lié au faible effectif de patients répondant de façon inadéquate au 30

traitement de fond antérieur malgré la gravité de la maladie ; 31 - du besoin de santé publique identifié, 32 - de l’absence de données comparatives versus anti-TNFα et de données d’efficacité sur la 33

destruction articulaire en cas d’échec d’un ou plusieurs anti-TNFα, 34 il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité STELARA dans le 35 traitement du rhumatisme psoriasique par rapport aux alternatives existantes. 36

37 Compte tenu : 38 - d’un rapport efficacité/effets indésirables moyen, 39 - d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d’anti-TNF α sur 40

un critère de jugement secondaire, 41 - de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas 42

d’échec d’un ou plusieurs anti-TNF α, 43 - de l’existence d’alternatives ayant démontré une ef ficacité sur la destruction articulaire 44

et 45 - de l’absence de données comparatives permettant de situer la place de STELARA dans 46

la stratégie thérapeutique par rapport aux anti-TNF α, 47 la Commission considère que le service médical rend u par STELARA est modéré dans le 48 traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’a dulte lorsque la réponse à un précédent 49 traitement de fond antirhumatismal non-biologique ( DMARD) a été inadéquate. 50 51 �� Taux de remboursement proposé : 30 % 52


010.2 Amélioration du Service Médical Rendu 1

Compte tenu : 2 - de l’absence de données comparant STELARA aux anti- TNFα, 3 - d’une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d’anti-TNF α sur 4

un critère de jugement secondaire, 5 - de l’absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas 6

d’échec d’un ou plusieurs anti-TNF α et 7 - de l’existence d’alternatives ayant démontré une ef ficacité sur la destruction articulaire, 8 STELARA, seul ou en association au méthotrexate, n’ apporte pas d’amélioration du service 9 médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux anti-TNF-α dans le traitement du 10 rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de 11 fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été i nadéquate. 12 13

010.3 Population cible 14

La population cible de STELARA dans cette extension d’indication est constituée par les patients 15 adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante 16 aux traitements de fond non biologiques. 17 18 Les données épidémiologiques françaises sont limitées et anciennes. 19 D'après l'enquête épidémiologique (Epirhum)15 réalisée en 2001 par la section Epidémiologie de la 20 Société Française de Rhumatologie, le taux de prévalence du rhumatisme psoriasique dans la 21 population âgée de 18 ans et plus, serait de 0,19%, IC 95% = [0,08-0,35]. En appliquant ce chiffre 22 aux données INSEE au 1er janvier 2014 (population ≥ 18 ans = 49 814 448), la population atteinte 23 de rhumatisme psoriasique en France peut être estimée à environ 95 000 personnes adultes 24 (estimation comprise entre 40 000 et 175 000 personnes). 25 26 L'absence de données épidémiologiques précises sur la fréquence des formes périphériques 27 sévères et évolutives ainsi que sur le taux de réponse au traitement de fond conduit à faire les 28 hypothèses suivantes (avis d'experts) : 29 - 50 à 60% des patients atteints de rhumatisme psoriasique ont une forme périphérique sévère et 30 évolutive nécessitant l'utilisation du méthotrexate. 31 - 15 à 20% des patients auraient une réponse inadéquate au méthotrexate. 32 33 Sur ces bases, 7 000 à 11 000 patients atteints de rhumatisme psoriasique de forme périphérique, 34 sévère et évolutive auraient une réponse inadéquate au traitement de fond. 35 36 En conclusion 37 La population cible de STELARA dans le rhumatisme psoriasique serait comprise entre 7 000 et 38 11 000 patients. 39 40

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION 41

�� Conditionnements 42 Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de 43 traitement. 44 45 �� Demandes particulières inhérentes à la prise en ch arge 46 La Commission rappelle que STELARA est un médicament d’exception. 47 15 Saraux A. et al. Prevalence of spondylarthropathies in France: 2001. Ann Rheum Dis 2005; 64 : 1431-1435.


ANNEXE : 1 2 Tableau comparatif du RCP actuel (rectificatif du 20/03/2014) et de la précédente version (rectificatif de 15/03/2010) 3 4 Les ajouts concernant l’extension d’indication sont soulignés ET surlignés, tandis que les ajouts concernant STELARA dans sa globalité sont uniquement 5 soulignés. 6 Les suppressions sont indiquées en barré 7

RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate (MTX) ou la puvathérapie (psoralène et UVA) (voir rubrique 5.1). Rhumatisme psoriasique (RP) STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. Posologie La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines.

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Patients de poids > 100 kg Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité.(voir rubrique 5.1, Tableau 2) Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4). Enfants et adolescents (< 18 ans) En l’absence de données sur la tolérance et l’efficacité, STELARA ne doit pas être utilisé

STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique. Posologie Psoriasis en plaques La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. Patients de poids > 100 kg Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée en sous-cutanée, suivie d’une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité (voir rubrique 5.1, Tableau 2). Rhumatisme psoriasique (RP) La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d’utiliser 90 mg chez les patients ayant un poids > 100 kg. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans.

Insuffisance rénale et hépatique

STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Mode d’administration STELARA est destinée à l’injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d’injection. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter STELARA si leur médecin l’estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d’injecter la totalité de STELARA selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l’administration sont mentionnées dans la notice. Pour d’autres précautions particulières de préparation et de manipulation, voir rubrique 6.6.

Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale et hépatique STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de STELARA chez les enfants de moins de 18 ans, n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration STELARA est destiné à l’injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d’injection. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter STELARA si leur médecin l’estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d’injecter la totalité de STELARA selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l’administration sont mentionnées dans la notice. Pour d’autres précautions particulières de préparation et de manipulation, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre -indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1). Infection évolutive sévère (par exemple une tuberculose active).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 . Infection active et cliniquement importante (par exemple une tuberculose active ; voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en g arde spéciales et précautions d’emploi

Infections L’ustekinumab peut potentiellement augmenter le risque d’infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant STELARA (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises avant l’utilisation de STELARA chez les patients présentant une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récurrentes (voir rubrique 4.3 concernant les infections évolutives sévères).

Avant d’initier le traitement par STELARA, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. STELARA ne doit pas être donné à des patients présentant une tuberculose active (voir rubrique 4.3). Le traitement d’une tuberculose latente doit être initié avant l’administration de STELARA. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l’initiation de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant STELARA doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de

Infections L’ustekinumab peut potentiellement augmenter le risque d’infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant STELARA (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises avant l’utilisation de STELARA chez les patients présentant une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récurrentes (voir rubrique 4.3). Avant d’initier le traitement par STELARA, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. STELARA ne doit pas être donné à des patients présentant une tuberculose active (voir rubrique 4.3). Le traitement d’une tuberculose latente doit être initié avant l’administration de STELARA. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l’initiation de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant STELARA doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et STELARA ne devra pas être administré avant la guérison de l’infection.


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et STELARA ne devra pas être administré avant la guérison de l’infection.

Tumeurs malignes Les immunosuppresseurs comme l’ustekinumab sont susceptibles d’augmenter le risque de malignité. Certains patients qui ont reçu STELARA dans des études cliniques ont développé des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées (voir rubrique 4.8).

Il n’existe pas d’étude chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients qui ont continué leur traitement alors qu’ils avaient développé une tumeur maligne sous STELARA. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par STELARA.

Réactions d’hypersensibilité En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique grave, l’administration de STELARA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique 4.8).

Vaccinations Il est recommandé que les vaccins vivants viraux et bactériens (tel que Bacille de Calmette-Guérin (BCG)) ne soient pas administrés de manière concomitante à STELARA. Aucune étude spécifique n’a été conduite chez des patients qui ont reçu récemment un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Avant toute vaccination par un traitement vivant viral ou bactérien, le traitement par STELARA doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou conseils sur l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs après vaccination.

Les patients recevant STELARA peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants.

Traitement immunosuppresseur concomitant La tolérance et l’efficacité de STELARA en association avec d’autres immunosuppresseurs y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n’ont pas été évaluées. Des précautions doivent être prises avant l’utilisation concomitante d’autres immunosuppresseurs avec STELARA ou lors du relais après d’autres immunosuppresseurs biologiques (voir rubrique 4.5).

Populations spécifiques Sujets âgés (≥ 65 ans) Chez les sujets âgés de 65 ans ou plus ayant reçu STELARA, aucune différence globale concernant l’efficacité et la tolérance n’a été observée en comparaison avec les sujets jeunes. De façon générale, en raison d’une incidence plus élevée d’infections dans la population âgée, la prudence doit être envisagée pendant le traitement des sujets âgés.

Tumeurs malignes Les immunosuppresseurs comme l’ustekinumab sont susceptibles d’augmenter le risque de malignité. Certains patients qui ont reçu STELARA dans des études cliniques ont développé des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées (voir rubrique 4.8). Il n’existe pas d’étude chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients qui ont continué leur traitement alors qu’ils avaient développé une tumeur maligne sous STELARA. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par STELARA. Tous les patients doivent être surveillés pour éviter l’apparition d’un cancer cutané non-mélanome, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par puvathérapie (voir rubrique 4.8). Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité graves ont été rapportées depuis la commercialisation, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angioedèmes sont survenus. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité grave, un traitement approprié doit être instauré et l’administration de STELARA doit être immédiatement interrompue (voir rubrique 4.8). Vaccinations Il est recommandé que les vaccins vivants viraux et bactériens (tel que Bacille de Calmette-Guérin (BCG)) ne soient pas administrés de manière concomitante à STELARA. Aucune étude spécifique n’a été conduite chez des patients qui ont reçu récemment un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’infection par vaccins vivants chez les patients recevant STELARA. Avant toute vaccination par un traitement vivant viral ou bactérien, le traitement par STELARA doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou conseils sur l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs après vaccination. Les patients recevant STELARA peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants. Le traitement au long cours par STELARA ne réprime pas la réponse immunitaire humorale aux vaccins pneumococcique polysaccharidique et anti-tétanique (voir rubrique 5.1). Traitement immunosuppresseur concomitant Lors des études conduites chez les patients atteints de psoriasis, la tolérance et l’efficacité de STELARA en association avec des immunosuppresseurs y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n’ont pas été évaluées. Lors des études conduites chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, il n’est pas apparu que l’utilisation concomitante de MTX influence la tolérance et l’efficacité de STELARA. Des précautions doivent être prises avant l’utilisation concomitante d’autres immunosuppresseurs avec STELARA ou lors du relais après d’autres immunosuppresseurs biologiques (voir rubrique 4.5). Immunothérapie STELARA n’a pas été évalué chez des patients qui ont été désensibilisés pour leur allergie. On ne


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 sait pas si STELARA peut interférer avec un traitement de désensibilisation pour allergie. Populations spécifiques Sujets âgés (≥ 65 ans) Chez les sujets âgés de 65 ans et plus ayant reçu STELARA, aucune différence globale concernant l’efficacité et la tolérance n’a été observée en comparaison avec les sujets jeunes, cependant le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’est pas suffisant pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. De façon générale, en raison d’une incidence plus élevée d’infections dans la population âgée, la prudence doit être envisagée pendant le traitement des sujets âgés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Dans l’analyse pharmacocinétique réalisée sur la population de patients des études de phase III, l’effet des médicaments les plus souvent utilisés chez des patients présentant un psoriasis (incluant paracétamol, ibuprofène, acide acetylsalicylique, metformine, atorvastatine, lévothyroxine) sur la pharmacocinétique de l’ustekinumab a été exploré. Il n’y a pas eu d’élément suggérant une interaction avec ces médicaments co-administrés. Cette analyse est fondée sur l’observation d’au moins 100 patients (> 5 % de la population étudiée) traités concomitamment par ces médicaments pendant au moins 90 % de la période étudiée. Les vaccins vivants ne doivent pas être donnés de manière concomitante avec STELARA (voir rubrique 4.4). La tolérance et l’efficacité de STELARA en association avec d’autres immunosuppresseurs y compris traitements biologiques, ou la photothérapie n’ont pas été évaluées (voir rubrique 4.4).

Les vaccins vivants ne doivent pas être donnés de manière concomitante avec STELARA (voir rubrique 4.4). Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme. Dans les analyses pharmacocinétiques réalisées sur la population de patients des études de phase III, l’effet des médicaments concomitants les plus souvent utilisés chez des patients présentant un psoriasis (incluant paracétamol, ibuprofène, acide acétylsalicylique, metformine, atorvastatine, lévothyroxine) sur la pharmacocinétique de l’ustekinumab a été exploré. Il n’y a pas eu d’élément suggérant une interaction avec ces médicaments co-administrés. Cette analyse est fondée sur l’observation d’au moins 100 patients (> 5% de la population étudiée) traités concomitamment par ces médicaments pendant au moins 90% de la période étudiée. La pharmacocinétique de l’ustekinumab n’a pas été modifiée par l’utilisation concomitante de MTX, d’AINS et de corticostéroïdes oraux, ou par une exposition préalable à des anti-TNF-α, chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les résultats d’une étude in vitro ne suggèrent pas qu’il soit nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients recevant de manière concomitante des substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2). Lors des études cliniques conduites chez les patients atteints de psoriasis, la tolérance et l’efficacité de STELARA en association avec des immunosuppresseurs y compris traitements biologiques, ou la photothérapie n’ont pas été évaluées. Lors des études cliniques conduites chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, il n’est pas apparu que l’utilisation concomitante de MTX influence la tolérance et l’efficacité de STELARA (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’y a pas de donnée adaptée concernant l’utilisation de l’ustekinumab chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embyronnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser STELARA pendant la grossesse. Les femmes en age de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement. Allaitement On ne sait pas si l’ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Des études effectuées chez l’animal ont montré une faible excretion de l’ustekinumab dans le lait maternel. On ne sait pas si l’ustekinumab passe dans la circulation systémique après son ingestion. A cause du risque potentiel d’effets délétères de l’ustekinumab chez les enfants allaités, l’arrêt de l’allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement ou l’arrêt du traitement par STELARA doivent être réévalués, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement par

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement. Grossesse Il n’y a pas de donnée adaptée concernant l’utilisation de l’ustekinumab chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser STELARA pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Des études effectuées chez l’animal ont montré une faible excrétion de l’ustekinumab dans le lait maternel. On ne sait pas si l’ustekinumab passe dans la circulation systémique après son ingestion. A cause du risque potentiel d’effets délétères de l’ustekinumab chez les enfants allaités, l’arrêt de l’allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement ou l’arrêt du traitement par


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 STELARA pour la femme. STELARA doivent être réévalués, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de

celui du traitement par STELARA pour la femme. Fertilité L’effet de l’ustekinumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Stelara n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables Les données sur la tolérance de l’ustekinumab rapportées ci-dessous sont issues de 3 études incluant 2 266 patients dont 1 970 patients traités par ustekinumab pendant au moins 6 mois, 1 285 pendant au moins 1 an et 373 pendant au moins 18 mois. Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés :

• Infections graves • Tumeurs malignes

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) dans les phases controlées et non-controlées des études cliniques dans le psoriasis avec l’ustekinumab étaient la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. La plupart étaient légers et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement à l’étude. Le tableau 1 résume les effets indésirables survenus au cours des études cliniques dans le psoriasis. Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables au cours des études cliniques dans le psoriasis Système Organe Classe Fréquence : Effet Indésirable

Infections et infestations Très fréquent : Infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite Fréquent : Cellulite, infection virale des voies respiratoires supérieures

Affections psychiatriques Fréquent : Dépression

Affections du système nerveux

Fréquent : Vertiges, céphalée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Douleur pharyngolaryngée, congestion nasale

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents (> 5%), dans les phases contrôlées des études cliniques conduites chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique, avec l’ustekinumab étaient rhinopharyngite, maux de têtes et infection des voies respiratoires supérieures. La plupart ont été considérés comme étant légers et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement étudié. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec STELARA sont des réactions d’hypersensibilité sévères incluant l’anaphylaxie (voir rubrique 4.4). Tableau des effets indésirables Les données sur la tolérance de l’ustekinumab rapportées ci-dessous sont issues de 7 études contrôlées de phase 2 et de phase 3 incluant 4 135 patients atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, dont 3 256 patients traités par ustekinumab pendant au moins 6 mois, 1 482 pendant au moins 4 ans et 838 pendant au moins 5 ans. Le tableau 1 liste les effets indésirables survenus au cours des études cliniques dans le psoriasis et dans le rhumatisme psoriasique, ainsi que ceux rapportés depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 1 Liste des effets indésirables

Système Organ e Classe Fréquence : Effet indésirable

Infections et infestations Fréquent : Infections dentaires, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite Peu fréquent : Cellulite, zona, infection virale des voies respiratoires supérieures

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: Réactions d’hypersensibilité (incluant rash, urticaire) Rare: Réactions d’hypersensibilité graves (incluant anaphylaxie, angioedème)

Affections psychiatriques Peu fréquent : Dépression

Affections du système nerveux

Fréquent : Vertiges, céphalée Peu fréquent : Paralysie faciale


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Douleur du dos, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue, érythème au site d’injection Peu fréquent : Réactions au site d’injection (y compris douleur, gonflement, prurit, induration, hémorragie, ecchymose et irritation)

Infections Dans les études contrôlées chez des patients atteints de psoriasis, le taux d’infections ou infections graves, a été similaire entre le groupe de patients traités par l’ustekinumab et celui recevant le placebo. Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques chez les patients présentant un psoriasis, le taux d’infections a été de 1,39 par patient-année dans le groupe de l’ustekinumab et de 1,21 dans le groupe placebo. La fréquence des infections graves a été de 0,01 par patient-année dans le groupe de l’ustekinumab (5 infections graves chez 407 patient-années) et de 0,02 dans le groupe placebo (3 infections graves chez 177 patient-années) (voir rubrique 4.4). Dans les phases contrôlées et non-controlées des études cliniques sur le psoriasis, concernant les patients traités par l’ustekinumab, la fréquence des infections a été de 1,24 par patient-année et celle des infections graves de 0,01 par patient-année (24 infections graves chez 2 251 patient-années), les infections graves rapportées comprenaient des cellulites, diverticulites, ostéomyélites, infections virales, gastroentérites, pneumonies et infections des voies urinaires. Dans les études cliniques, les patients présentant une tuberculose latente traitée de manière concomitante par l’isoniazide n’ont pas développé de tuberculose. Tumeurs malignes Dans les phases controlées versus placebo des études cliniques sur le psoriasis, l’incidence des tumeurs malignes à l’exception des cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,25 pour 100 patient-années dans le groupe de patients ustekinumab (1 patient sur 406 patient-années) versus 0,57 dans le groupe placebo (1 patient sur 177 patient-années). L’incidence des cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,74 par 100

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Douleur oropharyngée Peu fréquent : Congestion nasale

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Diarrhée, nausée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit Peu fréquent : Psoriasis pustuleux

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Douleur du dos, myalgie, arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection Peu fréquent : Réactions au site d’injection (y compris hémorragie, hématome, induration, gonflement et prurit)

Description de certains effets indésirables Infections Dans les études contrôlées versus placebo chez des patients atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, le taux d’infections ou infections graves, a été similaire entre le groupe de patients traités par l’ustekinumab et celui recevant le placebo. Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques chez les patients présentant un psoriasis et chez les patients présentant un rhumatisme psoriasique, le taux d’infections a été de 1,27 par patient-année dans le groupe de l’ustekinumab et de 1,17 dans le groupe placebo. La fréquence des infections graves a été de 0,01 par patient-année dans le groupe de l’ustekinumab (5 infections graves chez 616 patient-années) et de 0,01 dans le groupe placebo (4 infections graves chez 287 patient-années) (voir rubrique 4.4). Dans les phases contrôlées et non-controlées des études cliniques dans le psoriasis et dans le rhumatisme psoriasique, représentant 9 848 patient-années d’exposition chez 4 135 patients, le suivi médian était de 1,1 années ; 3,2 années pour les études dans le psoriasis et 1,0 année pour les études dans le rhumatisme psoriasique. Concernant les patients traités par l’ustekinumab, la fréquence des infections a été de 0,86 par patient-année de suivi et celle des infections graves de 0,01 par patient-année (107 infections graves chez 9 848 patient-années), les infections graves rapportées comprenaient des diverticulites, cellulites, pneumonies, septicémies, appendicites et cholecystites. Dans les études cliniques, les patients présentant une tuberculose latente traitée de manière concomitante par l’isoniazide n’ont pas développé de tuberculose. Tumeurs malignes Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, l’incidence des tumeurs malignes à l’exception des cancers cutanés non-mélanome a été de 0,16 pour 100 patient-années dans le groupe de patients ustekinumab (1 patient sur 615 patient-années) versus 0,35 dans le groupe placebo (1 patient sur 287 patient-années). L’incidence des cancers cutanés non-mélanome a été de 0,65 par 100 patient-années dans le groupe traité par l’ustekinumab (4 patients sur 615 patient-années) et de 0,70 dans le groupe placebo (2 patients sur 287 patient-années).


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 patient-années dans le groupe traité par l’ustekinumab (3 patients sur 406 patient-années) et de 1,13 dans le groupe placebo (2 patients sur 176 patient-années). Dans les phases controlées et non-controlées des études cliniques sur le psoriasis, l’incidence des tumeurs malignes excluant les cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,36 pour 100 patient-années dans le groupe ustekinumab (8 patients sur 2 249 patient-années). Les tumeurs malignes rapportées comprenaient des cancers du sein, du colon, de la tête et du cou, du rein, de la prostate et de la thyroïde. Le taux de survenue des tumeurs malignes rapportées chez les patients traités par l’ustekinumab a été comparable à celui attendu dans la population générale (ratio standardisé d’incidence = 0,68 [intervalle de confiance à 95 % : 0,29-1,34]). L’incidence des cancers cutanés non-mélanomateux était de 0,80 pour 100 patient-années dans le groupe ustekinumab (18 patients sur 2 245 patient-années) (voir rubrique 4.4). Réactions d’hypersensibilité Dans les études cliniques de l’ustekinumab, des rash et des urticaires ont été observés chez < 2 % des patients. Immunogénicité Environ 5 % des patients traités par l’ustekinumab ont développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab, en général à faible concentration. Aucune corrélation apparente n’a été observée entre le développement de ces anticorps et les réactions au site d’injection. La réponse au traitement tendait à être plus faible chez les patients présentant des anticorps dirigés contre l’ustekinumab ; cependant, la présence d’anticorps ne préjuge pas de la réponse clinique.

Dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, représentant 9 848 patient-années d’exposition chez 4 135 patients, le suivi médian était de 1,1 années ; 3,2 années pour les études dans le psoriasis et 1,0 année pour les études dans rhumatisme psoriasique. Des tumeurs malignes, excluant les cancers cutanés non-mélanome ont été rapportées chez 55 patients sur 9 830 patient-années de suivi (incidence de 0,56 pour 100 patients-année de suivi pour les patients traités par ustekinumab). Ce taux de tumeurs malignes rapportées chez les patients traités par ustekinumab était comparable à celui attendu dans la population générale (ratio standardisé d’incidence = 0,92 [intervalle de confiance à 95% : 0,69, 1,20], ajusté à l’âge, au sexe et à l’ethnie). Les tumeurs malignes les plus fréquemment rapportées, autre que le cancer cutané non-mélanome étaitent des cancers de la prostate, des mélanomes, des cancers colorectaux et du sein. L’incidence des cancers cutanés non-mélanome était de 0,50 pour 100 patient-années de suivi chez les patients traités par ustekinumab (49 patients sur 9 815 patient-années de suivi). Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (4 :1) est comparable à celui attendu dans la population générale (voir rubrique 4.4). Réactions d’hypersensibilité Au cours des phases contrôlées des études cliniques de l’ustekinumab dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, des rash et des urticaires ont été observés chez < 1% des patients (voir rubrique 4.4). Immunogénicité Lors des essais cliniques, moins de 8% des patients traités par l’ustekinumab ont développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab. Aucune association apparente n’a été observée entre le développement des anticorps dirigés contre l’ustekinumab et la survenue de réactions au site d’injection. La majorité des patients qui étaient anticorps anti-ustekinumab positifs avait des anticorps neutralisants. La réponse au traitement tendait à être plus faible chez les patients anticorps anti-ustekinumab positifs; cependant, la présence d’anticorps ne préjugait pas de la réponse clinique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des doses uniques allant jusqu’à 4,5 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans qu’une dose limite toxique n’ait été observée. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé afin de dépister tout signe ou symptôme évoquant des effets indésirables et qu’un traitement symptomatique approprié soit immédiatement instauré.

Des doses uniques allant jusqu’à 6 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans qu’une dose limite toxique n’ait été observée. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé afin de dépister tout signe ou symptôme évoquant des effets indésirables et qu’un traitement symptomatique approprié soit immédiatement instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukine, code ATC : L04AC05. Mécanisme d’action L’ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie avec une

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukine, Code ATC : L04AC05. Mécanisme d’action L’ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 forte affinité et spécificité à la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23. L’ustekinumab inhibe l’activité de l’IL-12 et de l’IL-23 en empêchant ces cytokines de se lier à leur récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustekinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l’ustekinumab contribue à la cytotoxicité des cellules porteuses du récepteur médiée par le complément ou par les anticorps. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. IL-12 et IL-23 participent à la fonction immunitaire en contribuant à l’activation de cellules natural killer (NK) et à la différenciation et l’activation des lymphocytes T CD4+. Cependant, un trouble de régulation des IL-12 et IL-23 est associé à des maladies à médiation immunitaire telles que le psoriasis. L’ustekinumab inhibe l’action des IL-12 et IL-23 dans l’activation des cellules immunitaires telles que l’activation de signaux intracellulaires ou encore des sécrétions de cytokines. En conséquence, l’ustekinumab pourrait stopper les signaux et les cascades cytokiniques qui jouent un rôle important dans la pathologie psoriasique. Efficacité clinique La tolérance et l’efficacité de l’ustekinumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle versus placebo chez 1 996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, simple aveugle investigateur, versus traitement actif a comparé l’ustekinumab et l’étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n’avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au méthotrexate ou la puvathérapie. L’étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53 % de ces patients n’ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l’ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustekinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l’ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.a.d., arrêt du traitement actif). Les patients qui ont été re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par l’ustekinumab à la posologie d’origine lorsqu’ils atteignaient une baisse d’au moins 50 % de l’amélioration de leur score PASI obtenue à la semaine 40. Tous les patients ont été suivis jusqu’à plus de 76 semaines après la première administration du traitement à l’étude. L’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1 230 patients. 61 % de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l’ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16. Tous les

sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L’ustekinumab inhibe la bioactivité de l’IL-12 et de l’IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustekinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l’ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l’IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participent aux fonctions immunitaires ; l’IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et conduit à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1) ; l’IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l’ustekinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis et sur le rhumatisme psoriasique par l’inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la physiopathologie de ces maladies. Immunisation Pendant le suivi à long terme de l’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients traités par STELARA pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe contrôle psoriasis non traité par voie systémique. Un pourcentage similaire de patients a développé des taux protecteurs d’anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d’anticorps étaient similaires chez les patients traités par STELARA et dans le groupe contrôle. Efficacité clinique Psoriasis en plaques La tolérance et l’efficacité de l’ustekinumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle versus placebo chez 1 996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, simple aveugle investigateur, versus traitement actif a comparé l’ustekinumab et l’étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n’avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au MTX ou à la puvathérapie. L’étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53% de ces patients n’ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4 puis la même dose toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l’ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustekinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l’ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement actif). Les patients qui ont été re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par l’ustekinumab à la posologie d’origine lorsqu’ils


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 patients ont été suivis jusqu’à plus de 52 semaines après la première administration du traitement à l’étude. L’étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n’avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l’efficacité de l’ustekinumab à celle de l’étanercept et a évalué la tolérance de l’ustekinumab et celle de l’étanercept. Pendant les 12 semaines versus traitement actif , les patients étaient randomisés pour recevoir l’étanercept (50 mg deux fois par semaine), l’ustekinumab 45 mg aux semaines 0 et 4, ou l’ustekinumab 90 mg aux semaines 0 et 4. Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l’inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l’inclusion ≥ 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (Etude Psoriasis 1) et un quart (Etude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (Rhum Pso). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l’étude Psoriasis 3. Le critère principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (voir Tableaux 2 et 3). Tableau 2 Résumé des réponses cliniques dans l’étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)

Semaine 12 2 doses (semaine 0 et semaine 4)

Semaine 28 3 doses (semaine 0,

semaine 4 et semaine 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Etude Psoriasis 1 Nombre de patients randomisés

255 255 256 250 243

Réponse PASI 50 N (%)

26 (10 %)

213 (84 %) a

220 (86 %) a

228 (91 %)

234 (96 %)


8 (3 %) 171 (67 %) a

170 (66 %) a

178 (71 %)

191 (79 %)


5 (2 %) 106 (4 2%) a

94 (37 %)

a 123 (49 %)

135 (56 %)

PGAb blanchi ou minimal N (%)

10 (4 %)

151 (59 %) a

156 (61 %) a

146 (58 %)

160 (66 %)

Nombre de patients ≤ 100 kg

166 168 164 164 153


6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%)

124 (81%)

Nombre de patients > 100 kg

89 87 92 86 90


2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%)

67 (74%)

atteignaient une baisse d’au moins 50% de l’amélioration de leur score PASI obtenue à la semaine 40. Tous les patients ont été suivis jusqu’à plus de 76 semaines après la première administration du traitement à l’étude. L’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1 230 patients. 61% de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustekinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l’ustekinumab (45 mg ou 90 mg) aux semaines 12 et 16. Tous les patients ont été suivis jusqu’à plus de 52 semaines après la première administration du traitement à l’étude. L’étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n’avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l’efficacité de l’ustekinumab à celle de l’étanercept et a évalué la tolérance de l’ustekinumab et celle de l’étanercept. Pendant les 12 semaines versus traitement actif, les patients étaient randomisés pour recevoir l’étanercept (50 mg deux fois par semaine), l’ustekinumab 45 mg aux semaines 0 et 4, ou l’ustekinumab 90 mg aux semaines 0 et 4. Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l’inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l’inclusion ≥ 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (Etude Psoriasis 1) et un quart (Etude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (Rhum Pso). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l’étude Psoriasis 3. Le critère principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la semaine 12 par rapport à l’inclusion (voir Tableaux 2 et 3). Tableau 2 Résumé des réponses cliniques dans l’étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)

Semaine 12 2 doses (semaine 0 et semaine 4)

Semaine 28 3 doses (semaine 0,

semaine 4 et semaine 16)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg Etude Psoriasis 1

Nombre de patients randomisés

255 255 256 250 243

Réponse PASI 50 N (%) 26

(10%) 213 (84%)

a 220 (86%)

a 228

(91%) 234

(96%)

Réponse PASI 75 N (%) 8 (3%) 171 (67%)

a 170 (66%)

a 178

(71%) 191

(79%)

Réponse PASI 90 N (%) 5 (2%) 106 (42%)

a 94 (37%) a 123

(49%) 135

(56%) PGAb blanchi ou minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)

a 156 (61%)

a 146

(58%) 160

(66%)


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 Etude Psoriasis 2 Nombre de patients randomisés

410 409 411 397 400


41 (10 %)

342 (84 %) a

367 (89 %) a

369 (93 %)

380 (95 %)


15 (4 %)

273 (67 %) a

311 (76 %) a

276 (70 %)

314 (79 %)


3 (1 %) 173 (42 %) a

209 (51 %) a

178 (45 %)

217 (54 %)

PGAb blanchi ou minimal N (%)

18 (4 %)

277 (68 %) a

300 (73 %) a

241 (61 %)

279 (70 %)


290 297 289 287 280


12 (4%)

218 (73%) 255 (78%) 217 (76%)

226 (81%)


120 112 121 110 119


3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%)

88 (74%)

a p < 0,001 ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus placebo (PBO). b PGA = Physician Global Assessment

Tableau 3 Résumé des réponses cliniques dans l’étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la semaine 12

Etude Psoriasis 3 Etanercept 24 doses

(50 mg deux fois par semaine)

Ustekinumab 2 doses (semaine 0 et semaine 4)

45 mg 90 mg

Nombre de patients randomisés

347 209 347


286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) a


197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%) a


80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%) a

PGA blanchi ou minimal N (%)

170 (49%) 136 (65%) a 245 (71%) a


251 151 244


154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)


166 168 164 164 153

Réponse PASI 75 N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%)

124 (81%)


89 87 92 86 90

Réponse PASI 75 N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Etude Psoriasis 2

Nombre de patients randomisés 410 409 411 397 400

Réponse PASI 50 N (%) 41 (10%)

342 (84%) a

367 (89%) a

369 (93%)

380 (95%)

Réponse PASI 75 N (%) 15 (4%) 273 (67%) a

311 (76%) a

276 (70%)

314 (79%)

Réponse PASI 90 N (%) 3 (1%) 173 (42%) a

209 (51%) a

178 (45%)

217 (54%)

PGAb blanchi ou minimal N (%) 18 (4%)

277 (68%) a

300 (73%) a

241 (61%)

279 (70%)


290 297 289 287 280

Réponse PASI 75 N (%) 12 (4%) 218 (73%) 255 (78%) 217

(76%) 226

(81%) Nombre de patients > 100 kg

120 112 121 110 119

Réponse PASI 75 N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus placebo (PBO). b PGA = Physician Global Assessment

Tableau 3 Résumé des réponses cliniques dans l’étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la semaine 12 Etude Psoriasis 3

Etanercept 24 doses

(50 mg deux fois par semaine)

Ustekinumab 2 doses (semaine 0 et semaine 4)

45 mg 90 mg

Nombre de patients randomisés 347 209 347

Réponse PASI 50 N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) a

Réponse PASI 75 N (%) 197 (57%) 141 (67%) b 256 (74%) a

Réponse PASI 90 N (%) 80 (23%) 76 (36%) a 155 (45%) a PGA blanchi ou minimal N (%) 170 (49%) 136 (65%) a 245 (71%) a

Nombre de patients ≤ 100 kg 251 151 244

Réponse PASI 75 N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014 Nombre de patients > 100 kg

96 58 103


43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)

a p < 0,001 ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus étanercept. b p=0,012 ustekinumab 45 mg versus étanercept

Dans l’étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu comparé au groupe ayant arrêté le traitement actif (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d’ustekinumab. A la semaine 52, 89 % des patients re-randomisés du groupe traité en continu étaient répondeurs PASI 75, comparé à 63 % des patients du groupe re-randomisés placebo (arrêt du traitement actif) (p < 0,001). A la semaine 76, 84 % des patients re-randomisés du groupe traité en continu étaient répondeurs PASI 75 comparé à 19 % des patients du groupe re-randomisés placebo (arrêt du traitement actif). Chez les patients re-randomisés placebo, et qui reprenaient leur traitement par l’ustekinumab aux doses initialement reçues suite à une perte ≥ 50 % de l’amélioration de leur score PASI, 85 % ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement. Dans l’étude Psoriasis 1, à la semaine 2 et à la semaine 12, l’amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l’inclusion dans chaque groupe de traitement ustekinumab versus placebo. L’amélioration a été maintenue à la semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l’étude Psoriasis 2 aux semaines 4 et 12 , maintenues jusqu’à la semaine 24. Dans l’étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l’Echelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons , a été observée dans chaque groupe de traitement par l’ustekinumab comparé au placebo. Dans l’étude Psoriasis 2, le Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par l’ustekinumab comparé au placebo.


96 58 103

Réponse PASI 75 N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg versus étanercept. b p = 0,012 pour ustekinumab 45 mg versus étanercept

Dans l’étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu comparé au groupe ayant arrêté le traitement actif (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d’ustekinumab. A 1 an (Semaine 52), 89% des patients re-randomisés en traitement d’entretien étaient répondeurs PASI 75, comparé à 63% des patients du groupe re-randomisés placebo (arrêt du traitement actif) (p < 0,001). A 18 mois (Semaine 76), 84% des patients re-randomisés en traitement d’entretien étaient répondeurs PASI 75 comparé à 19% des patients du groupe re-randomisés placebo (arrêt du traitement actif). A 3 ans (Semaine 148), 82% des patients re-randomisés en traitement d’entretien étaient répondeurs PASI 75. Après 5 ans (Semaine 244), 80% des patients re-randomisés en traitement d’entretien étaient répondeurs PASI 75. Chez les patients re-randomisés placebo, et qui reprenaient leur traitement par l’ustekinumab aux doses initialement reçues suite à une perte ≥ 50% de l’amélioration de leur score PASI, 85% ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement. Dans l’étude Psoriasis 1, à la semaine 2 et à la semaine 12, l’amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l’inclusion dans chaque groupe de traitement ustekinumab versus placebo. L’amélioration a été maintenue à la semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l’étude Psoriasis 2 aux semaines 4 et 12, maintenues jusqu’à la semaine 24. Dans l’étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l’Echelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons, a été observée dans chaque groupe de traitement par l’ustekinumab comparé au placebo. Dans l’étude Psoriasis 2, le Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par l’ustekinumab comparé au placebo. Rhumatisme psoriasique (RP) Il a été montré que l’ustekinumab améliore les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie et réduit le taux de progression des atteintes articulaires périphériques des adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif. La tolérance et l’efficacité de l’ustekinumab ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle versus placebo, chez 927 patients présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Les patients de ces études présentaient un diagnostic de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois. Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, incluant la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%), la spondylite avec arthrite périphérique (28%), l’arthrite périphérique asymétrique (21%), atteinte des interphalangiennes distales (12%) et l’arthrite mutilante (0,5%). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l’inclusion. Les patients ont été randomisés pour


RUBRIQUES Décision CE du 15 mars 2010 RCP approuvé au CHMP du 20 mars 2014

recevoir un traitement par ustekinumab 45 mg, 90 mg, ou le placebo par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivi par une administration toutes les 12 semaines. Approximativement 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤ 25 mg/semaine). Dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et l’Étude Rhumatisme Psoriasique 2 (PSUMMIT II), respectivement 80% et 86% des patients ont été précedemment traités par des DMARDs. Dans l’Étude 1, un précédent traitement par des médicaments anti-TNF-α n’était pas autorisé. Dans l’Étude 2, la majorité des patients (58%, n = 180) ont été précédemment traités par un ou plusieurs anti-TNF-α ; parmi ces patients, plus de 70% avaient arrêté leur traitement anti-TNF-α pour cause de manque d’efficacité ou d’intolérance à tout moment. Signes et symptômes Le traitement par l’ustekinumab à entraîné des améliorations significatives des mesures de l’activité de la maladie comparé au placebo à la semaine 24. Le critère principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 (score American College of Rheumatology) à la semaine 24. Les résultats d’efficacité principaux sont montrés dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 Nombre de patients qui ont obtenu une réponse clinique dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et 2 (PSUMMIT II) à la semaine 24

Étude Rhumatisme Psoriasique 1

Étude Rhumatisme Psoriasique 2

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Nombre de patients randomisés

206 205 204 104 103 105

Réponse ACR 20, N (%)

47 (23%) 87 (42%)a

101 (50%)a 21 (20%) 45

(44%)a 46

(44%)a


18 (9%) 51 (25%)a

57 (28%)a 7 (7%) 18

(17%)b 24

(23%)a


5 (2%) 25 (12%)a

29 (14%)a

3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c

Nombre de patients avec BSA≥ 3% d

146 145 149 80 80 81

Réponse PASI 75, N (%)

16 (11%) 83

(57%)a 93

(62%)a 4 (5%) 41

(51%)a 45

(56%)a

Réponse PASI 90, N (%) 4 (3%)

60 (41%)a

65 (44%)a 3 (4%)

24 (30%)a

36 (44%)a

Réponse combinée PASI 75 et ACR 20, N (%)

8 (5%) 40 (28%)a

62 (42%)a

2 (3%) 24 (30%)a

31 (38%)a




154 153 154 74 74 73


39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%)

Nombre de patients avec SCA≥ 3% d

105 105 111 54 58 57


14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)


52 52 50 30 29 31


8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

Nombre de patients avec SCA≥ 3% d

41 40 38 26 22 24


2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)

a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Nombre de patients avec une surface corporelle atteinte (BSA) par le psoriasis ≥ 3% à

l’inclusion

Les réponses ACR 20, 50 et 70 ont continué de s’améliorer ou se sont maintenues jusqu’aux semaine 52 (Études Rhumatisme Psoriasique 1 et 2) et 100 (Étude Rhumatisme Psoriasique 1). Dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 1, les réponses ACR 20 à la semaine 100 ont été obtenues chez 57% et 64% des patients, traités respectivement par 45 mg et 90 mg de Stelara. Dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 2, les réponses ACR 20 à la semaine 52 ont été obtenues chez 47% et 48% des patients traités respectivement par 45 mg et 90 mg de Stelara. La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) était aussi significativement meilleure dans les groupes ustekinumab comparés au groupe placebo à la semaine 24. Les réponses PsARC se sont maintenues jusqu’aux semaines 52 et 100. Une plus grande proportion de patients traités par l’ustekinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont démontré une amélioration de 50 et 70% des scores BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) comparé au placebo à la semaine 24. Les réponses observées dans les groupes traités par l’ustekinumab étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas de MTX de façon concomittante et se sont maintenues jusqu’aux semaines 52 et 100. Les patients précédemment traités par anti-TNF-α ayant reçu l’ustekinumab, ont obtenu une meilleure réponse à la semaine 24 que les patients recevant le



placebo (réponse ACR 20 à la semaine 24 pour 45 mg et 90 mg respectivement de 37% et 34%, comparé au placebo 15% ; p <0,05) et les réponses se sont maintenues jusqu’à la semaine 52. Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite à l’inclusion, une amélioration significative du score d’enthésites et de dactylites a été observée dans les groupes ustekinumab comparé au groupe placebo à la semaine 24 dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 1. Dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 2, une amélioration significative du score d’enthésites et une amélioration numérique (non statistiquement significative) du score dactylites ont été observées dans le groupe de traitement par ustekinumab 90 mg comparé au groupe placebo à la semaine 24. Les améliorations du score d’enthésites et du score de dactylites se sont maintenues jusqu’aux semaines 52 et 100. Réponse radiographique Les atteintes structurales au-niveau des mains et des pieds étaient mesurés par la variation du score total de van der Heijde-Sharp (vdH-S score) modifié pour le rhumatisme psoriasique par l’addition des articulations interphallangiennes distales de la main, par rapport aux valeurs initiales. Une analyse intégrée pré-spécifiée combinant les données de 927 patients dans les Etudes Rhumatisme psoriasique 1 et 2 a été réalisée. L’ustekinumab a démontré une diminution statistiquement significative du taux de progression des atteintes structurales comparé au placebo à la semaine 24, mesurée par la variation du score vdH-S total modifié (score moyen ± ET de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo comparé à 0,40 ± 2,11 et 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p < 0,05) et 90 mg (p < 0,001) respectivement). Ce résultat repose sur l’Etude Rhumatisme Psoriasique 1. L’effet est considéré démontré, indépendamment de l’utilisation concommittante de méthotrexate et s’est maintenu jusqu’aux semaines 52 (analyse intégrée) et 100 (Etude Rhumatisme Psoriasique 1). Fonction physique et qualité de vie Les patients traités par l’ustekinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique évaluée par l’indice HAQ-DI (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) à la semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥ 0,3 du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion était également significativement meilleure dans les groupes ustekinumab en comparaison au placebo. L’amélioration du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion s’est maintenue jusqu’aux semaines 52 et 100. Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée dans les groupes ustekinumab comparés au placebo à la semaine 24 et s’est maintenue jusqu’aux semaines 52 et 100. Dans l’Étude Rhumatisme Psoriasique 2, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) a été constatée dans les groupes ustekinumab comparés au placebo à la semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative de la fatigue (4 points au score FACIT-F) était également significativement plus importante dans les groupes ustekinumab comparés au placebo. Les améliorations des scores FACIT se sont maintenues jusqu’à la semaine 52. Population pédiatrique L’Agence europénne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’ustekinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le psoriasis en plaques modéré à sévère et l’arthrite juvénile idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

22 juin 2011 STELARA 45 mg, solution injectable, 0,5 ml en flaco n B/1 (CIP : 392 586-2) STELARA 45 mg, solution injectable, 0,5 ml en serin gue pré-remplie B/1 (CIP : 374 848-9) STELARA 90 mg, solution injectable, 1ml en seringue pré remplie B/1 (CIP : 374 849-5) Laboratoire JANSSEN-CILAG Ustékinumab Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne. Code ATC : L04AC05 Date de l'AMM : 16 janvier 2009 Motif de la demande : Réévaluation du Service médical rendu conformément à l’article R163-12 du Code de la sécurité sociale suite à l’actualisation des données cliniques (suivi des patients à long terme) Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique

2

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif Ustékinumab

1.2. Indication « STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie. »

1.3. Posologie « STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. Posologie La posologie recommandée de STELARA est une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une dose de 45 mg à la semaine 4, puis ensuite toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

� Patients de poids > 100 kg Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose est de 90 mg administrée en sous-cutanée à la semaine 0 suivie d’une dose de 90 mg à la semaine 4, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité.

� Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés.

� Enfants et adolescents (< 18 ans) En l’absence de données sur la tolérance et l’efficacité, STELARA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins 18 ans.

� Insuffisance rénale et hépatique STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Mode d’administration STELARA est destinée à l’injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d’injection. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter STELARA si leur médecin l’estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d’injecter la totalité de STELARA selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l’administration sont mentionnées dans la notice. »

3

2 MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2011)

L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 Immunosupresseurs L04A Immunosuppresseurs L04AC Inhibiteurs des interleukines L04AC05 Ustékinumab

2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que

2.2.1. Médicaments de la même classe pharmaco-thérapeutique strictement comparables

sans objet

2.2.2. Médicaments de la même classe pharmaco-thérapeutique non strictement comparables

Il s’agit des autres biothérapies immunosuppressives indiquées dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec ou de contre-indication ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie :

- ENBREL (étanercept), récepteur soluble anti-TNF-alpha, - REMICADE (infliximab), anticorps monoclonal chimérique anti-TNF-alpha - HUMIRA (adalimumab), anticorps monoclonal humain anti-TNF-alpha

Pour ces spécialités, le SMR est important chez les patients ayant un psoriasis en plaques grave chronique, en échec (non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les traitements locaux : les kératolytiques (comportant de l’acide salicylique), les dermocorticoïdes d’activité forte, les analogues de la vitamine D et dérivés de la vitamine A.

Les traitements systémiques : SORIATANE (acitrétine), NEORAL et SANDIMMUN (ciclosporine), NOVATREX 2,5 mg comprimé, METHOTREXATE BELLON, METOJECT (méthotrexate)

Autres thérapeutiques : photochimiothérapie UVA (en association avec des agents photosensibilisants), photothérapie UVB.

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3 RAPPEL DES CONCLUSIONS PRECEDENTES DE LA COMMISSI ON DE LA TRANSPARENCE

Avis de la Commission du 13 mai 2009 :

« Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. Cette spécialité a un effet symptomatique suspensif. Intérêt de santé publique :

Le fardeau induit par le psoriasis est important. Il est modéré dans la population, minoritaire, susceptible de bénéficier du traitement. Compte tenu des situations rares mais graves de psoriasis au cours desquelles les autres traitements systémiques ne peuvent être utilisés et de la toxicité cumulative de ces traitements systémiques qui limitent leur emploi, on peut considérer qu'il existe un besoin thérapeutique non couvert que l’on peut considérer comme important, d’un point de vue de santé publique, du fait de la gravité de l’état des patients qui peuvent en bénéficier. Au vu des données des essais disponibles (notamment gain en efficacité à court terme versus ENBREL), il est attendu, de la part de STELARA, un impact faible sur la morbidité et la qualité de vie. Toutefois, à long terme, au même titre que pour les autres biothérapies/anti-TNF, il n'est pas attendu d'impact pour cette spécialité en raison : - d'un doute sur la tolérance, en particulier carcinologique, - de l'incertitude concernant la transposabilité des résultats des études réalisées

sur des périodes relativement limitées et comportant très peu de données dans la population restreinte de patients en réel échec thérapeutique.

En conséquence, en l'état actuel des connaissances et comme pour les autres biothérapies disponibles, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour STELARA.

Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité est un traitement de recours dans le psoriasis sévère en plaques en cas de non réponse, de contre-indication ou d’intolérance à au moins deux autres traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Il existe des alternatives thérapeutiques (anti-TNFα).

La Commission considère que le service médical rendu par STELARA 45 mg, solution injectable, est important chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire chez les patients non répondeurs, ayant une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant . »

5


4.1. Efficacité

Le laboratoire a fourni des données à long terme des études PHOENIX 1 et 2 et ACCEPT précédemment évaluées par la Commission de la Transparence. Etude PHOENIX 1

Etude randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus placebo chez patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (voir les détails du protocole dans l’avis du 13 mai 2009).

Cette étude était divisée en quatre phases :

• PHASE 1 (semaines 0 à 11) : comparative, randomisée, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3). Injections aux semaines 0, et 4.

• PHASE 2 (semaines 12 à 27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustékinumab. Les patients des groupes ustékinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur traitement (injections aux semaines 16 et 28). Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustékinumab 45 mg ou 90 mg aux semaines 12, 16 et 28.

• PHASE 3 (semaines 28 à 39) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle entre les injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique d’injection toutes les 8 semaines non retenu par l’AMM).

• PHASE 4 (semaines 40 à 264) : phase ouverte à long terme. Les patients des groupes 1 et 2 ont été randomisés pour poursuivre leur traitement ou recevoir le placebo. Les patients du groupe 3 ont continué à recevoir le placebo. Les patients sous placebo ayant rechuté au cours de cette phase ont à nouveau été traités par ustékinumab.

Un total de 766 patients a été randomisé dont 255 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 256 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 255 dans le groupe placebo.

À l’issue des 12 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec une réponse PASI 751 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg (67,1%) et ustékinumab 90 mg (66,4%) que dans le groupe placebo (3,1%) (p<0,001).

A la semaine 76, chez les patients qui ont arrêté le traitement par ustékinumab et qui ont été randomisés pour recevoir le placebo (phase 4), le délai médian de perte de la réponse PASI 75 a été de 15 semaines. Aucun phénomène de rebond n’a été observé. Chez les patients qui ont reçu en continu l’ustékinumab jusqu’à la semaine 76 (n = 77 pour l’ustékinumab 45 mg et n = 82 pour l’ustékinumab 90 mg), le pourcentage de réponse PASI 75 est resté stable jusqu’à 76 semaines (voir tableau 1), de même que le pourcentage de répondeurs PGA (score 0 ou 1). Environ 15 à 20% des patients ayant arrêté l’ustékinumab à la semaine 40 ont été répondeurs PASI 75 à la semaine 76.

1 PASI (Psoriasis Area Severity Index) : index composite prenant en compte les mesures de l’érythème, de l’induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n’est toutefois valable qu’en cas d’atteinte cutanée d’au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l’érythème, l’induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d’au moins 75% du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète.

6

Nouveaux résultats :

Chez les patients recevant ustékinumab à la semaine 152 (n = 320 pour l’ustékinumab 45 mg et n = 295 pour l’ustékinumab 90 mg), le pourcentage de réponse PASI 75 est resté stable (voir tableau 1). Après 3 ans, dans la population des patients qui ont arrêté l’ustékinumab à la semaine 40, 1 patient du groupe ustékinumab 45 mg et 2 patients du groupe ustékinumab 90 mg ont été répondeurs PASI 75, 3,1% ont été répondeurs PASI 50. Tableau 1 : Pourcentage de répondeurs PASI 75 aux semaines 76 et 152 (PHOENIX 1)

Nombre de patients : Ustékinumab 45 mg Ustékinumab 90 mg

randomisés à S0 382 384

évalués à S76 286 251

répondeurs PASI 75 à S76, n (%) 178 (62,2) 189 (75, 3)

évalués à S152 320 295

répondeurs PASI 75 à S152, n (%) 205 (64,1) 223 (75 ,6)

Etude PHOENIX 2

Etude randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus placebo chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (voir les détails du protocole dans l’avis du 13 mai 2009). Cette étude était divisée en quatre phases :

• PHASE 1 (semaines 0 à 11) : comparative, randomisée, en double aveugle, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3). Injections aux semaines 0 et 4.

• PHASE 2 (semaines 12 à 27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustékinumab. Les patients des groupes ustékinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur traitement (injection aux semaines 16 et 28). Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustékinumab 45 mg ou 90 mg aux semaines 12, 16 et 28.

• PHASE 3 (semaines 28 à 51) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle entre les injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique non retenu par l’AMM)

• PHASE 4 (semaines 52 à 239) : poursuite en ouvert des différents traitements à long terme

Un total de 1.230 patients a été randomisé dont 409 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 411 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 410 dans le groupe placebo.

Après 12 semaines de traitement (phase 1), la proportion de patients avec une réponse PASI 75 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg (66,7%) et ustékinumab 90 mg (75,7%) que dans le groupe placebo (3,7%) (p<0,001).

A la semaine 52, sur l’ensemble des patients randomisés à la semaine 0, le pourcentage de réponse PASI 75 est resté stable : 72,3% de répondeurs PASI 75 avec l’ustékinumab 45 mg et 80,0 % avec l’ustékinumab 90 mg. Nouveaux résultats :

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Le pourcentage de répondeurs PASI 75 sur l’ensemble des patients randomisés à la semaine 0 est resté stable jusqu’à la semaine 100 avec 75,9% de répondeurs avec l’ustékinumab 45 mg et 79,9% avec l’ustékinumab 90 mg. Etude ACCEPT Etude randomisée, en simple aveugle (investigateur), dont l’objectif principal était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab à celles de l’étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère.

L’étude était divisée en 3 phases :

PHASE I (semaines 0 à 11) : comparative, en simple aveugle (investigateur), randomisée, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus étanercept (groupe 3)

PHASE 2 (semaines 12 à 39) : non comparative, arrêt du traitement à la semaine 12 chez les patients répondeurs et prolongation ou changement de traitement chez les patients non répondeurs.

- Les patients non répondeurs (PGA2 ≥ 3) à la 12ème semaine ont poursuivi leur traitement (groupe 1 et 2) ou changé de traitement (groupe 3) pour recevoir l’ustékinumab 90 mg aux semaines 16, 20 et 32.

- Les patients répondeurs (PGA ≤ 2) ont arrêté leur traitement jusqu’à la rechute (PGA ≥ 3). Dans ce cas, les patients ont débuté un nouveau traitement par ustékinumab (2 injections sous-cutanées à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 12 semaines) : � groupe 1 : ustékinumab 45 mg � groupe 2 : ustékinumab 90 mg � groupe 3 : ustékinumab 90 mg.

PHASE 3 (semaines 40 à 63) : poursuite des traitements à long terme.

Un total de 903 patients a été randomisé dont 209 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 347 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 347 dans le groupe étanercept.

Après 12 semaines de traitement (phase 1), la proportion de patients avec une réponse PASI 75 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg et ustékinumab 90 mg que dans le groupe étanercept (voir tableau 3). Chez les patients répondeurs qui ont arrêté leur traitement à la fin des 12 semaines de traitement de la phase 1 (soit 2 injections d’ustékinumab aux semaines 0 et 4), le pourcentage de patients ayant maintenu un score PGA de 0 ou 1 jusqu’à la 24ème semaine a été plus important dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe étanercept (voir tableau 4).

2 Le PGA « Physician global assesment » représente l’évaluation globale par le médecin de la sévérité de la maladie et comprend 6 niveaux de sévérité. Il renseigne sur l’évaluation globale du psoriasis à un moment donné : les lésions sont classées en prenant en compte leur durée, leur ampleur, et l’érythème. Plus les scores sont élevés plus le psoriasis est considéré comme sévère. Les niveaux de sévérité du PGA sont : 0 = « blanchi » ou « clair » 3 = « modéré » 1 = « minimal » 4 = « marqué » 2 = « léger » 5 = « sévère ».

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Tableau 3 : Résultats sur le pourcentage de réponses PASI 75 après 12 semaines de traitement (ACCEPT)

Répondeurs PASI 75 à la 12ème semaine

Ustékinumab 45 mg N = 209


Etanercept 50 mg N = 347

Moyenne (%) 67,5 73,8 56,8

IC95% de la différence ustékinumab - étanercept [2,4 : 19,0] [10,0 ; 24,0] -

p 0,012 <0,001 -

Tableau 4 : Pourcentage de répondeurs PGA aux semaines 16, 20 et 24

Ustékinumab 45 mg Ustékinumab 90 mg Etanercept 50 m g

Nombre de patients randomisés répondeurs PGA à la 12ème semaine

179 315 281

% répondeurs PGA à la 16ème semaine (IC 95%)

89,3 [84,8 ; 93,9]

92,6 [89,7 ; 95,5]

71,9 [66,7 ; 77,2]


79,2 [73,2 ; 85,2]

82,6 [78,4 ; 86,8]

45,5 [39,6 ; 51,4]


59,9 [52,7 ; 67,1]

71,6 [66,6 ; 76,6]

36,7 [31,0 ; 42,4]

Nouveaux résultats :

Chez les patients répondeurs à la semaine 12 ayant arrêté leur traitement, la durée médiane de la réponse PGA (GPA ≤ 2 à l’arrêt jusqu’à la rechute avec un PGA ≥ 3) évaluée à la semaine 63 a été de 14,4 semaines dans le groupe ustékinumab 45 mg, 18,1 semaines dans le groupe ustékinumab 90 mg et 7,3 semaines dans le groupe étanercept. Le nombre de patients randomisés avec un PGA de 0 ou 1 après la semaine 12 était de 136 dans le groupe ustékinumab 45 mg, de 245 dans le groupe 90 mg et de 170 dans le groupe étanercept. Cinquante pour cent des patients ont maintenu un score PGA de 0 ou 1 pendant 16,5 semaines dans le groupe ustékinumab 45 mg, 20,4 semaines dans le groupe ustékinumab 90 mg et 12,5 semaines dans le groupe étanercept.

4.2. Tolérance

Données issues des études cliniques

� Etudes PHOENIX 1 et PHOENIX 1 : résultats à long terme

Dans l’étude PHOENIX 1, les événements indésirables les plus fréquemment observés sur l’ensemble des groupes ustékinumab 45 et 90 mg au cours des 3 ans de l’étude (phases non comparatives) ont été principalement des rhinopharyngites (29,9%), des infections des voies aériennes supérieures (27,4%) et dans une moindre mesure des arthralgies (12,0%), des sinusites (11,3%), des douleurs dorsales (10,8%) et des céphalées (10,1%). Le pourcentage de patients avec au moins un événement indésirable grave potentiellement lié au traitement a été de 2,3%, principalement des infections (7 cas), des cancers de la prostate (3 cas) et d’autres tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (4 cas). Dans l’étude PHOENIX 2, les événements indésirables les plus fréquemment observés sur l’ensemble des groupes ustékinumab 45 et 90 mg au cours des 3 ans de l’étude ont été principalement une rhinopharyngite (29,8%), des infections des voies aériennes supérieures

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(21,9%) et dans une moindre mesure une céphalée (9,8%), une grippe (8,4%), des douleurs dorsales (8,2%) et des arthralgies (8,0%). Le pourcentage de patients avec au moins un événement indésirable grave potentiellement lié au traitement a été de 2,6%, principalement des infections et des infestations (9 cas), des troubles cardiaques (6 cas), des tumeurs bénignes, malignes et non spécifiés (6 cas) et des troubles gastro-intestinaux (4 cas). Ces événements indésirables sont similaires à ceux observés au cours des premières phases des études jusqu’à la semaine 76. Evénements indésirables particuliers : • Infections graves

Dans l’étude PHOENIX 1, il a été observé des infections graves chez 15 patients, 8 au cours des 76 premières semaines de l’étude et 7 entre la semaine 76 et la 3ème année. Dans l’étude PHOENIX 2, 20 patients ont eu au moins une infection grave au cours des 100 premières semaines de l’étude. Six cas ont été rapportés entre les semaines 52 et 100. L’administration d’ustékinumab n’a pas été associée à un profil particulier d’infections. Aucun cas de tuberculose active, ni d’infection opportuniste n’a été observé au cours de ces phases d’extension. • Immunogénicité

Le pourcentage de patients ayant développé des anticorps contre l’ustékinumab n’a pas été modifié au cours des phases d’extension des études (environ 5%, en général à faible concentration). • Tumeurs malignes

Dans l’étude PHOENIX 1, au cours des 3 années de traitement, des cas de tumeur maligne ont été rapportés chez 18 patients, 11 au cours des 76 premières semaines, dont 5 cas de carcinome de la peau non mélanomateux, et 7 nouveaux cas entre la semaine 76 et la 3ème année dont 4 cancers cutanés non mélanomateux (3 carcinomes basocellulaires et un carcinome malpighien). Les 3 autres cas développés entre la semaine 76 et la 3ème année ont été des cas de cancer de la prostate. Dans l’étude PHOENIX 2, jusqu’à la semaine 100, 30 cas de tumeurs malignes ont été observés chez 25 patients, 11 patients au cours des 52 premières semaines et 14 entre la semaine 52 et la semaine 100. Pendant cette période, 16 cas de carcinomes de la peau non mélanomateux ont été rapportés chez 13 patients traités par ustékinumab et 1 patient sous placebo. Treize tumeurs solides ont été rapportées chez 12 patients traités par ustékinumab et 1 patient sous placebo. Aucun cas de lymphome n’a été rapporté.

� Etude ACCEPT

Dans le groupe des patients traités par étanercept (n = 347), le nombre moyen d’injections a été de 23,2. Parmi ces 347 patients, 295 (85%) ont été exposés à en moyenne 2 injections d’ustékinumab 90 mg. Dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg, le nombre moyen d’injections a été de 3,5. Chez les patients traités par ustékinumab : Au cours des 64 semaines de l’étude (phases non comparatives), la tolérance a été évaluée chez 209 patients du groupe 45 mg et 347 patients du groupe 90 mg. Il n’a pas été observé de différence entre les groupes 45 mg et 90 mg sur la survenue des événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquents sous ustékinumab 45 et 90 mg ont été une rhinopharyngite (24,1%), des infections du tractus respiratoire supérieur (19,4%), une céphalée (16,2%), une douleur dorsale (9,5%).

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La plupart de ces événements ont été d’intensité légère à modérée. Les événements indésirables graves possiblement liés au traitement ont été des infections et des infestations. Des tumeurs malignes ont été rapportées à des taux comparables pour les deux dosages 45 et 90 mg (4/209, 1,9% et 8/347, 2,3%). Il a été rapporté 4 cas de tumeurs malignes en dehors de ces cas de cancers cutanés non-mélanomateux dont un cas de cancer du sein, une tumeur de la cavité buccale, une leucémie lymphocytaire chronique, une mycose fungoïde (diagnostiqué par erreur comme un psoriasis). Il a été observé 8 cas de cancers cutanés non-mélanomateux : 6 cas de carcinome basocellulaire, un cas de carcinome malpighien, un cas de carcinome basocellulaire associé à un carcinome malpighien. Chez les patients traités par étanercept : Le pourcentage de patients ayant rapporté un événement indésirable dans le groupe étanercept avant la modification du traitement a été de 79,3% versus 64,7% après mise sous traitement par ustékinumab 90 mg. Dans les deux cas, les événements indésirables de type infection et infestation ont été les plus fréquemment rapportés (40,6% et 37,6% respectivement). Les différences les plus importantes avant et après modification du traitement ont concerné des troubles généraux et au point d’injection (30,8% vs 4,4%), des troubles du système nerveux (17,0% vs 8,1%), des troubles gastro-intestinaux (16,7% vs 6,8%) et des affections de la peau et du tissu sous-cutané. Le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable grave dans le groupe étanercept a été de 3,2% avant et 4,4% après modification du traitement. Deux patients sur 347 (0,6%) ont rapporté des tumeurs malignes (cancer de la prostate et carcinome basocellulaire) après modification du traitement.

4.3. Conclusion

L’ustékinumab a été comparé au placebo dans deux études (PHOENIX 1 et 2) randomisées en double-aveugle chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (soit naïfs de traitement donc hors AMM, soit avec un historique de traitements préalables hors AMM sauf si échec, contre-indication, intolérance aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie). L’ustékinumab a été administré à la dose de 45 mg ou 90 mg en injections sous-cutanées (SC) à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 12 semaines. Dans l’étude PHOENIX 1, après 12 semaines, l’ustékinumab a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d’au moins 75% leur score PASI initial (PASI 75) : 67,1% avec l’ustékinumab 45 mg, 66,4% avec l’ustékinumab 90 mg versus 3,1% avec le placebo (p<0,001). L’efficacité de l’ustékinumab s’est maintenue jusqu’à la semaine 152 avec un pourcentage de répondeurs PASI 75 de 64,1% avec la dose de 45 mg et de 75,6% avec la dose de 90 mg. L’étude doit être poursuivie jusqu’à 264 semaines. Dans l’étude PHOENIX 2, après 12 semaines, l’ustékinumab a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients répondeurs PASI 75 : 66,7% avec l’ustékinumab 45 mg, 75,7% avec l’ustékinumab 90 mg versus 3,7% avec le placebo (p<0,001). L’efficacité de l’ustékinumab s’est maintenue à long terme jusqu’à la semaine 100 avec un pourcentage de répondeurs PASI 75 de 75,9% avec la dose de 45 mg et de 79,9% avec la dose de 90 mg. L’étude doit être poursuivie jusqu’à 239 semaines. Dans une étude randomisée en simple aveugle (ACCEPT), l’ustékinumab 45 ou 90 mg en 2 injections SC, à 0 puis 4 semaines, réitérée à la semaine 16 chez les non répondeurs, a été comparé à l’étanercept 50 mg en 2 injections SC par semaine dans une population de patients similaire à celle des études PHOENIX 1 et 2. Après 12 semaines, l’ustékinumab a été supérieur à l’étanercept en termes de pourcentage de répondeurs PASI 75 : 67,5% avec l’ustékinumab 45 mg (p = 0,012), et 73,8% avec l’ustékinumab 90 mg versus 56,8% avec l’étanercept (p < 0,001). De même, l’ustékinumab a été supérieur à l’étanercept sur le pourcentage de patients répondeurs au PGA (score de 0 ou 1) : 65,1% avec l’ustékinumab 45 mg, 70,6% avec l’ustékinumab 90 mg et 49,0% avec l’étanercept (p<0,001). Après arrêt

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du traitement à la semaine 12, l’efficacité s’est maintenue jusqu’à la semaine 24 (59,9% avec l’ustékinumab 45 mg, 71,6% avec l’ustékinumab 90 mg et 36,7% avec l’étanercept). A la semaine 64, les patient ont maintenu un score PGA de 0 ou 1 dans 50% des cas pendant 16,5 semaines dans le groupe ustékinumab 45 mg, 20,4 semaines dans le groupe ustékinumab 90 mg et 12,5 semaines dans le groupe étanercept. Dans les trois études, le profil de tolérance à long terme de l’ustékinumab n’a pas été différent des phases initiales de ces études. Dans les études PHOENIX après 3 ans de suivi les événements indésirables ont été similaires à ceux observés au cours des premières phases des études jusqu’à la semaine 76, en particulier les infections graves (n=35) sans cas de tuberculose active, ni d’infection opportuniste. Le pourcentage de patients ayant développé des anticorps contre l’ustékinumab est resté d’environ 5%.

Dans l’étude PHOENIX 1, au cours des 3 années de traitement, 18 patients ont eu une tumeur maligne (11 au cours des 76 premières semaines et 7 entre la semaine 76 et la 3ème année). Dans l’étude PHOENIX 2, au cours des 100 semaines de traitement, 25 patients ont eu 30 tumeurs malignes (11 patients au cours des 52 premières semaines et 14 entre la semaine 52 et la semaine 100).

Dans l’étude ACCEPT, en dehors des infections 4 cas de tumeurs malignes (fréquence non différente de celle observée dans la population générale) et 8 cas de cancers cutanés non-mélanomateux ont été observés.

5 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

5.1. Service médical rendu La Commission prend acte des nouvelles données. Elles ne sont pas de nature à modifier le service médical rendu par STELARA apprécié par la Commission dans son avis du 13 mai 2009 : « La Commission considère que le service médical rendu par STELARA 45 mg, solution injectable, est important chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire chez les patients non répondeurs, ayant une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant ».

5.2. Place dans la stratégie thérapeutique

5.2.1. Stratégie thérapeutique


L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité. Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l’anthraline et les kératolytiques. Les traitements systémiques s’adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s’agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), du

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méthotrexate, de la ciclosporine et des agents biologiques (étanercept, infliximab, adalimumab). La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d’administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette technique, surtout avec la puvathérapie, en limitent l’accès et l’utilisation au long cours (risque carcinogène cutané). Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis. Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l’efficacité de l’association synergique avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis. Les biothérapies (étanercept, infliximab, adalimumab), doivent être réservées aux formes sévères de psoriasis en plaques en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).

5.2.2. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique

STELARA 45 mg, comme les autres biothérapies indiquée dans le psoriasis, est un traitement de recours pour les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec ou ayant une contre-indication ou une intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne répondant pas au traitement après 28 semaines.

5.3. Recommandations de la Commission de la transpa rence

Maintien de :

Avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés aux collectivités uniquement chez les adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec ou ayant une contre-indication ou une intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

et de :

Avis défavorable au maintien de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés aux collectivités chez les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement. La Commission reste préoccupée par la tolérance à long terme de STELARA (risques carcinogène et infectieux notamment) et souhaite réévaluer le service médical rendu par STELARA à la lumière des résultats de l’étude post-inscription demandée par la Commission dans son avis du 13 mai 2009. Conditionnements : ils sont adaptés aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65%

1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

13 mai 2009 STELARA 45 mg, solution injectable Boîte de 1 flacon de 0,5 ml (CIP : 392 586-2) JANSSEN-CILAG Ustékinumab Liste I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne. Code ATC : L04AC05 Date de l'AMM : 16 janvier 2009 (procédure centralisée) Motif de la demande : Inscription Sécurité sociale et Collectivités Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

2

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif Ustékinumab

1.2. Originalité L’ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1к humain appartenant à une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs des interleukines IL12 et IL-23.

1.3. Indication « STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie. »

1.4. Posologie « STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. Posologie La posologie recommandée de STELARA est une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une dose de 45 mg à la semaine 4, puis ensuite toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

� Patients de poids > 100 kg Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose est de 90 mg administrée en sous-cutanée à la semaine 0 suivie d’une dose de 90 mg à la semaine 4, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez les patients pesant > 100 kg, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité chez ces patients.

� Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés.

� Enfants et adolescents (< 18 ans) En l’absence de données sur la tolérance et l’efficacité, STELARA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins 18 ans.

� Insuffisance rénale et hépatique STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Mode d’administration STELARA est destinée à l’injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d’injection. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter STELARA si leur médecin l’estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d’injecter la totalité de STELARA selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l’administration sont mentionnées dans la notice. »

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2 MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2009)

L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 Immunosupresseurs L04A Immunosuppresseurs L04AC Inhibiteurs des interleukines L04AC05 Ustékinumab

2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que 2.2.1. Médicaments de la même classe pharmaco-thérapeutique strictement

comparables

STELARA est le seul médicament de sa classe (inhibiteurs des interleukines) indiqué dans le traitement du psoriasis.

2.2.2. Médicaments de la même classe pharmaco-thérapeutique non strictement comparables

Il s’agit des autres biothérapies immunosuppressives indiquées dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec ou de contre-indication ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie :

- ENBREL (étanercept), récepteur soluble anti-TNF-alpha, - REMICADE (infliximab), anticorps monoclonal chimérique anti-TNF-alpha - HUMIRA (adalimumab), anticorps monoclonal humain anti-TNF-alpha - RAPTIVA (éfalizumab), anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la protéine de

surface des lymphocytes T (LFA-1) (AMM suspendue). .

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les traitements locaux : les kératolytiques (comportant de l’acide salicylique), les dermocorticoïdes d’activité forte, les analogues de la vitamine D et dérivés de la vitamine A.

Les traitements systémiques : SORIATANE (acitrétine), NEORAL et SANDIMMUN (ciclosporine), NOVATREX 2,5 mg comprimé, METHOTREXATE BELLON, METOJECT (méthotrexate)

Autres thérapeutiques : photochimiothérapie UVA (en association avec des agents photosensibilisants), photothérapie UVB.

4


Le laboratoire a fourni 3 études de phase III à l’appui de sa demande :

- 2 études versus placebo (études PHOENIX 1 et PHOENIX 2) - 1 étude versus étanercept (étude ACCEPT)

3.1. Efficacité

3.1.1. Etudes versus placebo

Etude PHOENIX 1

Etude randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus placebo chez patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer le maintien de la réponse au traitement par l’ustékinumab et l’impact de l’ustékinumab sur la qualité de vie des patients. Principaux critères d’inclusion : - patients âgés de 18 ans ou plus, - psoriasis en plaques depuis au moins 6 mois (les patients avec un rhumatisme

psoriasique associé pouvaient être inclus), - lésions couvrant au moins 10% de la surface du corps, - score PASI1 ≥ 12, - candidat à la photothérapie ou à un traitement systémique (soit naïf de traitement, soit

avec un historique de traitements préalables),

Note : Dans cette étude, les patients inclus pouvaient ne pas avoir d’antécédents de traitements par photothérapie ou traitements systémiques, ce qui ne correspond pas à l’indication retenue par l’AMM. Cependant, les patients effectivement randomisés avaient dans la majorité des cas reçu un traitement systémique (même remarque pour l’étude PHOENIX 2, voir les résultats). Principaux critères d’exclusion : - autres formes de psoriasis (psoriasis érythrodermique, pustuleux, en goutte, …), - psoriasis induit par des médicaments, - utilisation préalable d’un médicament visant spécifiquement les interleukines 12 ou 23, - photothérapie ou traitement systémique au cours des 4 semaines précédant l’étude

pouvant avoir une influence sur le psoriasis et sur l’évaluation du score PASI, - traitements topiques au cours des 2 semaines précédant l’étude pouvant avoir une

influence sur le psoriasis et l’évaluation du score PASI, - traitement par un médicament biologique ou un médicament en développement au cours

des 3 mois précédant l’étude. Traitements : - groupe 1 : ustékinumab 45 mg en injections sous-cutanées, - groupe 2 : ustékinumab 90 mg en injections sous-cutanées,

1 PASI (Psoriasis Area Severity Index) : index composite prenant en compte les mesures de l’érythème, de l’induration, de la desquamation et de la surface corporelle atteinte. Il varie de 0 (pas de psoriasis) à 72 (sévérité maximale). Ce score n’est toutefois valable qu’en cas d’atteinte cutanée d’au moins 3 % de la surface corporelle évaluant de façon combinée l’érythème, l’induration et la surface. Une réponse PASI 75 montre une diminution d’au moins 75% du score PASI initial. Une réponse PASI 100 correspond à une rémission complète.

5

- groupe 3 : placebo en injections sous-cutanées. Injections aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines (toutes les 8 semaines dans les phases 3 et 4 de l’étude pour une partie des patients répondeurs partiels - c’est-à-dire avec 50 ≤ PASI ≤ 75 - en fonction de leur randomisation. Schéma de l’étude :

Cette étude était divisée en quatre phases :

• PHASE 1 (semaines 0 à 11) : comparative, randomisée, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3). Injections aux semaines 0, et 4.

• PHASE 2 (semaines 12 à 27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustékinumab. Les patients des groupes ustékinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur traitement (injections aux semaines 16 et 28). Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustékinumab 45 mg ou 90 mg aux semaines 12, 16 et 28.

• PHASE 3 (semaines 28 à 39) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle

entre les injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique d’injection toutes les 8 semaines non retenu par l’AMM).

• PHASE 4 (semaines 40 à 264) : phase ouverte à long terme. Les patients des groupes 1 et 2 ont été randomisés pour poursuivre leur traitement ou recevoir le placebo. Les patients du groupe 3 ont continué à recevoir le placebo. Les patients sous placebo ayant rechuté au cours de cette phase ont à nouveau été traités par ustékinumab.

Critère de jugement principal : pourcentage de patients répondeurs PASI 75 (diminution d’au moins 75% du score PASI) après 12 semaines de traitement (phase 1). Principaux critères de jugement secondaires : • Après 12 semaines de traitement (phase 1) :

- répondeurs au PGA2 (score 0 « blanchi » ou 1 « presque blanchi ») ; - évolution du score de qualité de vie (score DLQI3) ;

2 Le PGA « Physician global assesment » représente l’évaluation globale par le médecin de la sévérité de la maladie et comprend 6 niveaux de sévérité. Il renseigne sur l’évaluation globale du psoriasis à un moment donné : les lésions sont classées en prenant en compte leur durée, leur ampleur, et l’érythème. Plus les scores sont élevés plus le psoriasis est considéré comme sévère. Les niveaux de sévérité du PGA sont : 0 = « blanchi » ou « clair » 3 = « modéré » 1 = « minimal » 4 = « marqué » 2 = « léger » 5 = « sévère ». 3 DLQI (« Dermatology Life Quality Index ») : score de qualité de vie qui évalue l’impact de l’atteinte dermatologique sur les fonctions psychosociales, sociales et sexuelles et sur l’accomplissement des activités quotidiennes. Le questionnaire DLQI comporte dix questions se reportant aux répercussions de la pathologie cutanée sur 6 domaines : symptômes et perception de soi (questions 1 et 2), activités quotidiennes (questions 3 et 4), loisirs (questions 5 et 6), travail et études (question 7), interactions sociales et vie sexuelle (questions 8 et 9) et traitement (question 10). Pour chaque question, le patient dispose de quatre ou cinq possibilités de réponse qui sont ensuite quantifiées par une note de 0 à 3. Le score final correspond à la somme des notes attribuées à chaque question. Le score final varie du score minimal de 0 (pas d’altération de la qualité de vie) au score maximal de 30 (altération maximale de la qualité de vie). Une diminution de 5 points ou plus du DLQI est la variation minimale reconnue comme ayant un impact clinique pertinent.

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• Au cours de la phase 4 (randomisée, débutant à la semaine 40), délai de maintien du score PASI 75 des patients ayant conservé leur traitement par ustékinumab comparé à celui des patients mis sous placebo.

Résultats :

Un total de 766 patients a été randomisé dont 255 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 256 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 255 dans le groupe placebo. Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les groupes. Environ un quart de la surface corporelle était atteinte et les patients avaient un psoriasis depuis 20 ans en moyenne. Le pourcentage de patients ayant un score PGA de 4 ou 5 (marqué à sévère) était d’environ 44%. Les patients avaient eu précédemment des traitements topiques dans 95% des cas, une photothérapie dans 65% des cas, un traitement systémique conventionnel dans 55% des cas et une biothérapie dans 50% des cas.

� Résultats sur le critère de jugement principal

À l’issue des 12 semaines de traitement, la proportion de patients avec une réponse PASI 75 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg (67,1%) et ustékinumab 90 mg (66,4%) que dans le groupe placebo (3,1%) (p<0,001).

� Résultats sur les critères de jugement secondaires

Après 12 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un score PGA de 0 ou 1 a été plus important dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe placebo (voir tableau 1). La diminution du score de qualité de vie DLQI a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe placebo (voir tableau 1). Les différences observées versus placebo ont été supérieures au seuil considéré comme cliniquement pertinent (diminution du score DLQI ≥ 5). Tableau 1 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires

Critères de jugement Ustékinumab 45 mg N = 255


Placebo N = 255

PGA (% patients ayant score 0 ou 1) à la 12 ème semaine 60,4* 61,7* 3,9

DLQI initial 11,1± 7,1 11,6 ± 6,9 11,8 ± 7,4

Variation moyenne du score DLQI à la 12ème semaine -8,0 ± 6,9** -8,7 ± 6,5** -0,6 ± 6,0

* : p < 0,0001 versus placebo ** : p < 0,001 versus placebo

� Résultats chez les patients traités par ustékinumab pendant 76 semaines

Chez les patients qui ont arrêté le traitement par ustékinumab et qui ont été randomisés pour recevoir le placebo (phase 4), le délai médian de perte de la réponse PASI 75 a été de 15 semaines. Aucun phénomène de rebond n’a été observé. Chez les patients qui ont reçu en continu l’ustékinumab jusqu’à la semaine 76 (n = 77 pour l’ustékinumab 45 mg et n = 82 pour l’ustékinumab 90 mg), le pourcentage de réponse PASI 75 est resté stable jusqu’à 76 semaines, de même que le pourcentage de répondeurs PGA (score 0 ou 1).

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Etude PHOENIX 2

Etude randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab versus placebo chez patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. L’impact de l’ustékinumab sur la qualité de vie était un objectif secondaire. Critères d’inclusion et de non inclusion : identiques à ceux de l’étude PHOENIX 1. Traitements : - groupe 1 : ustékinumab 45 mg en injections sous-cutanées, - groupe 2 : ustékinumab 90 mg en injections sous-cutanées, - groupe 3 : placebo en injections sous-cutanées. Injections aux semaines 0 et 4 puis toutes les 12 semaines (toutes les 8 semaines dans les phases 3 et 4 de l’étude pour une partie des patients répondeurs partiels - c’est-à-dire avec 50 ≤ PASI ≤ 75 - en fonction de leur randomisation). Schéma de l’étude : Cette étude était divisée en quatre phases :

• PHASE 1 (semaines 0 à 11) : comparative, randomisée, en double aveugle, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus placebo (groupe 3). Injections aux semaines 0 et 4.

• PHASE 2 (semaines 12 à 27) : non comparative, tous les patients ont reçu l’ustékinumab. Les patients des groupes ustékinumab 45 mg ou 90 mg (groupe 1 et 2) ont continué leur traitement (injection aux semaines 16 et 28). Les patients du groupe placebo (groupe 3) ont reçu des injections d’ustékinumab 45 mg ou 90 mg aux semaines 12, 16 et 28.

• PHASE 3 (semaines 28 à 51) : poursuite des traitements et ajustement de l’intervalle entre les injections pour les patients partiellement répondeurs (schéma posologique non retenu par l’AMM)

• PHASE 4 (semaines 52 à 239) : poursuite en ouvert des différents traitements à long terme

Critère de jugement principal : pourcentage de patients répondeurs PASI 75 (diminution d’au moins 75% du score PASI) après 12 semaines de traitement (phase 1). Principaux critères de jugement secondaires : Après 12 semaines de traitement (phase 1) :

- répondeurs au PGA (score 0 « blanchi » ou 1 « presque blanchi ») - évolution du score de qualité de vie (score DLQI).

Résultats :

Un total de 1.230 patients a été randomisé dont 409 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 411 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 410 dans le groupe placebo. Les caractéristiques des patients étaient homogènes d’un groupe à l’autre. Environ un quart de la surface corporelle était atteinte et les patients avaient un psoriasis depuis 20 ans en moyenne. Le pourcentage de patients ayant un score PGA de 4 ou 5 (marqué à sévère) était d’environ 40%. Les patients avaient eu précédemment des traitements topiques dans 95% des cas, une photothérapie dans 67% des cas, un traitement systémique conventionnel dans 55% des cas et une biothérapie dans 38% des cas.

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Après 12 semaines de traitement (phase 1), la proportion de patients avec une réponse PASI 75 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg (66,7%) et ustékinumab 90 mg (75,7%) que dans le groupe placebo (3,7%) (p<0,001).


Après 12 semaines de traitement (phase 1), le pourcentage de patients ayant un score PGA de 0 ou 1 a été plus important dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe placebo (voir tableau 2). La diminution du score de qualité de vie DLQI a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe placebo (voir tableau 2). Les différences observées versus placebo sont supérieures au seuil considéré comme cliniquement pertinent (diminution du score DLQI ≥ 5). Tableau 2 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires

Critères de jugement Ustékinumab 45 mg N = 409


Placebo N = 410

PGA (% patients ayant score 0 ou 1) à la 12 ème semaine 68,0* 73,5* 4,9

DLQI initial 12,2 ± 7,1 12,6 ± 7,3 12,3 ± 6,9

Variation moyenne du score DLQI à la 12ème semaine

-9,3 ± 7,1** -10,0 ± 6,7** -0,5 ± 5,7

* : p < 0,0001 versus placebo ** : p < 0,001 versus placebo

� Résultats chez les patients traités par ustékinumab pendant 52 semaines

Chez les patients qui ont reçu en continu l’ustékinumab jusqu’à la semaine 52 (n = 251 pour l’ustékinumab 45 mg et n = 286 pour l’ustékinumab 90 mg), le pourcentage de réponse PASI 75 est resté stable jusqu’à 52 semaines, de même que le pourcentage de répondeurs PGA (score 0 ou 1) et l’amélioration de la qualité de vie (DLQI).

3.1.2. Etudes versus comparateur actif (étanercept)

Etude ACCEPT Etude randomisée, en simple aveugle (investigateur), dont l’objectif principal était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab à celles de l’étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Principaux critères d’inclusion : - patients âgés de 18 ans ou plus, - diagnostic de psoriasis en plaques depuis au moins 6 mois, - lésions couvrant au moins 10% de la surface du corps, - score PASI ≥ 12 et score PGA ≥ 3, - candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, - absence de réponse, de contre-indication ou d’intolérance avec d’autres traitements

systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie. Principaux critères d’exclusion : - autres formes de psoriasis (psoriasis érythrodermique, pustuleux, en goutte, …), - psoriasis induit par des médicaments, - utilisation préalable d’un médicament visant spécifiquement les interleukines 12 ou 23, - photothérapie ou traitement systémique au cours des 4 semaines précédant l’étude

pouvant avoir une influence sur le psoriasis et sur l’évaluation du score PASI,

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- traitements topiques au cours des 2 semaines précédant l’étude pouvant avoir une influence sur le psoriasis et l’évaluation du score PASI,

- biothérapie au cours des 3 mois précédant l’étude ou un médicament en développement au cours des 4 semaines précédant l’étude,

- traitement antérieur par étanercept. Traitements : - groupe 1 : ustékinumab 45 mg en injections sous-cutanées aux semaines 0 et 4 puis

toutes les 12 semaines, - groupe 2 : ustékinumab 90 mg en injections sous-cutanées aux semaines 0 et 4 puis

toutes les 12 semaines, - groupe 3 : étanercept 50 mg en injections sous-cutanée deux fois par semaine

(posologie maximale recommandée par l’AMM). Schéma de l’étude :

L’étude était divisée en 3 phases :

PHASE I (semaines 0 à 11) : comparative, en simple aveugle (investigateur), randomisée, ustékinumab 45 mg (groupe 1) ou ustékinumab 90 mg (groupe 2) versus étanercept (groupe 3)

PHASE 2 (semaines 12 à 39) : non comparative, arrêt du traitement chez les patients répondeurs et prolongation ou changement de traitement chez les patients non répondeurs.

- Les patients non répondeurs (PGA ≥ 3) à la 12ème semaine ont poursuivi leur traitement (groupe 1 et 2) ou changé de traitement (groupe 3) pour recevoir l’ustékinumab 90 mg aux semaines 16, 20 et 32.

- Les patients répondeurs (PGA ≤ 2) ont arrêté leur traitement jusqu’à la rechute (PGA ≥ 3). Dans ce cas, les patients ont débuté un nouveau traitement par ustékinumab (2 injections sous-cutanées à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 12 semaines) : � groupe 1 : ustékinumab 45 mg � groupe 2 : ustékinumab 90 mg � groupe 3 : ustékinumab 90 mg.

PHASE 3 (semaines 40 à 63) : poursuite des traitements à long terme. Critère de jugement principal : pourcentage de patients répondeurs PASI 75 (diminution d’au moins 75% du score PASI) après 12 semaines de traitement. Principaux critères de jugement secondaires : Après 12 semaines de traitement :

- pourcentage de répondeurs au PGA (score 0 « blanchi » ou 1 « presque blanchi ») ; - pourcentage de répondeurs PASI 90 ; - pourcentage de répondeurs PASI 75 dans le groupe « combiné » (patients ayant un

poids ≤ 100 kg traités par ustékinumab 45 mg et les patients ayant un poids ≥ 100 kg traités par ustékinumab 90 mg, c’est-à-dire les patients respectant la dose recommandée dans l’AMM) comparé à celui observé chez les patients traités par étanercept 50 mg.

Résultats :

Un total de 903 patients a été randomisé dont 209 dans le groupe ustékinumab 45 mg, 347 dans le groupe ustékinumab 90 mg et 347 dans le groupe étanercept. Les caractéristiques des patients étaient homogènes d’un groupe à l’autre. Environ un quart de la surface corporelle était atteinte et les patients souffraient de leur psoriasis depuis 18 ans en moyenne. Le pourcentage de patients ayant un score PGA de 4 ou 5 (marqué à sévère) était d’environ 44%. Dans 97% des cas, les patients avaient été précédemment

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traités par des topiques, dans 28% des cas par photothérapie, dans 39% des cas par méthotrexate, dans 14% des cas par ciclosporine et 22% des cas par biothérapie.


Après 12 semaines de traitement (phase 1), la proportion de patients avec une réponse PASI 75 a été plus importante dans les groupes ustékinumab 45 mg et ustékinumab 90 mg que dans le groupe étanercept (voir tableau 3).

Tableau 3 : Résultats sur le pourcentage de réponses PASI 75 après 12 semaines de traitement

Répondeurs PASI 75 à la 12ème semaine




Moyenne (%) 67,5 73,8 56,8

IC95% de la différence ustékinumab - étanercept [2,4 : 19,0] [10,0 ; 24,0] -

p 0,012 <0,001 -


Après 12 semaines de traitement (phase 1), les pourcentages de patients répondeurs au PGA (score 0 ou 1) et répondeurs PASI 90 ont été plus importants dans les groupes ustékinumab 45 mg et 90 mg que dans le groupe étanercept (voir tableau 4). Tableau 4 : Résultats sur les principaux critères de jugement secondaires




% de patients répondeurs au PGA (score 0 ou 1) à la 12ème semaine

Moyenne 65,1* 70,6* 49,0

Différence ustékinumab – étanercept, IC 95% 16,1 [7,6 ; 24,4] 21,6 [14,4 ; 28,6] -

% de réponses PASI 90 à la 12 ème semaine

Moyenne 36,4* 44,7* 23,1

Différence ustékinumab – étanercept 13,3 21,6 -

RR et IC95% 1,58 [1,18 ; 2,12] 1,94 [1,55 ; 2,43] -

* : p < 0,001 versus étanercept Dans le groupe « combiné » (patients recevant de l’ustékinumab et qui ont respecté la posologie de l’AMM en fonction de leur poids), le pourcentage de patients répondeurs PASI 75 a été plus important que dans le groupe étanercept (69,3% versus 56,8%, p = 0,002).

� Résultats à la 24 ème semaine chez les patients traités par ustékinumab ou étanercept jusqu’à 12 semaines

Chez les patients répondeurs qui ont arrêté leur traitement à la fin des 12 semaines de traitement de la phase 1 (soit 2 injections d’ustékinumab aux semaines 0 et 4), le pourcentage de patients ayant maintenu un score PGA de 0 ou 1 jusqu’à la 24ème semaine a été plus important dans les groupes ustékinumab 45 et 90 mg que dans le groupe étanercept (voir tableau 5).

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Tableau 5 : Pourcentage de répondeurs PGA aux semaines 16, 20 et 24

Ustékinumab 45 mg Ustékinumab 90 mg Etanercept 50 m g

Nombre de patients randomisés répondeurs PGA à la 12ème semaine

179 315 281


89,3 [84,8 ; 93,9]

92,6 [89,7 ; 95,5]

71,9 [66,7 ; 77,2]


79,2 [73,2 ; 85,2]

82,6 [78,4 ; 86,8]

45,5 [39,6 ; 51,4]


59,9 [52,7 ; 67,1]

71,6 [66,6 ; 76,6]

36,7 [31,0 ; 42,4]

3.2. Tolérance

3.2.1. Données de tolérance versus placebo Evénements indésirables les plus fréquents :

Les données de tolérance disponibles sont issues des études PHOENIX 1 (résultats à 76 semaines), PHOENIX 2 (résultats à 52 semaines) et ACCEPT (résultats à 24 semaines). Les études PHOENIX 1 et 2 sont poursuivies pour obtenir des données de tolérance à 5 ans. Dans l’étude PHOENIX 1, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par ustékinumab 45 ou 90 mg, au cours des 12 premières semaines de traitement, ont été des infections des voies aériennes supérieures (6,3-7,1%), des rhinopharyngites (8,2-10,2%), des arthralgies (2,4-2,7%) et des céphalées (5,1-5,5%). Ces événements indésirables ont également été observés dans le groupe placebo avec les mêmes fréquences, excepté les céphalées qui ont été deux fois moins fréquentes. Ce profil de tolérance est resté le même lorsque les traitements ont été prolongés jusqu’à 76 semaines. Un résultat similaire a été observé dans l’étude PHOENIX 2. Dans cette étude, il a été aussi observé de façon fréquente (1,5% des patients) un érythème cutané au site d’injection. Celui-ci a été observé chez seulement 0,2% des patients sous placebo. Dans les deux études, la plupart des événements indésirables rapportés ont été peu sévères, non graves et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Les autres événements indésirables survenus de façon fréquente (≥1/100 à <1/10), mentionnés dans le RCP, sont : dépression, vertiges, céphalée, douleur pharyngo-laryngée, congestion nasale, diarrhée, prurit, douleurs dorsale, myalgie et fatigue. Evénements indésirables graves :

Dans les phases comparatives des études, la fréquence des infections graves a été similaire à celle observée dans le groupe placebo : 1,39 cas d’infection par patient-année avec l’ustékinumab et 1,21 par patient-année avec le placebo. La fréquence des infections gravs a été de 0,01 par patient-année (5 infections graves chez 407 patient-années) avec l’ustékinumab et 0,02 patient-année (3 infections graves chez 177 patient-années) dans le groupe placebo. Dans les phases comparatives et non-comparatives des études, chez les patients traités par ustékinumab, il a été observé 1,24 cas d’infection par patient-année et 0,01 cas d’infection grave par patient-année (soit 24 cas pour 2.251 patient-années).

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Dans les phases comparatives des études, la fréquence des tumeurs malignes, à l’exception des cancers cutanés non-mélanomateux, a été de 0,25 pour 100 patient-années dans le groupe de patients traités par l’ustékinumab (1 patient sur 406 patient-années) versus 0,57 dans le groupe placebo (1 patient sur 177 patient-années). L’incidence des cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,74 par 100 patient-années dans le groupe ustékinumab (3 patients sur 406 patient-années) et de 1,13 dans le groupe placebo (2 patients sur 176 patient-années). Dans les phases comparatives et non-comparatives des études, la fréquence des tumeurs malignes excluant les cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,36 pour 100 patient-années dans le groupe ustékinumab (8 patients sur 2.249 patient-années). Ces cancers comprenaient des cancers du sein, du colon, de la tête et du cou, du rein, de la prostate et de la thyroïde. La fréquence de survenue des tumeurs malignes chez les patients traités par ustékinumab a été comparable à celle attendue dans la population générale (ratio standardisé d’incidence = 0,68, IC95% = [0,29 ; 1,34]). La fréquence des cancers cutanés non-mélanomateux a été de 0,80 pour 100 patient-années dans le groupe ustékinumab (18 patients sur 2.245 patient-années). Immunogénicité :

Environ 5% des patients traités par ustékinumab ont développé des anticorps dirigés contre l’ustékinumab, en général à faible concentration. Aucune corrélation apparente n’a été observée entre le développement de ces anticorps et les réactions au site d’injection. La réponse au traitement tendait à être plus faible chez les patients ayant des anticorps dirigés contre l’ustékinumab. Le RCP précise, cependant, que la présence d’anticorps ne permet pas de préjuger pas de la réponse clinique. Réactions d’hypersensibilité :

Dans les études cliniques, des rashs et des urticaires ont été observés chez moins de 2% des patients.

3.2.2. Données de tolérance versus étanercept (étude ACCEPT)

Au cours des 12 premières semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant eu un événement indésirable a été le même dans les groupes ustékinumab 45 ou 90 mg et étanercept (69,5% versus 67,4%). Les événements indésirables les plus fréquents ont été : céphalées (12,9% avec l’ustékinumab versus 11% avec l’étanercet), rhinopharyngites (9,9% versus 8,4%), infections des voies aériennes supérieures (6,3% versus 5,8%), douleurs dorsales (5,2% versus 2,0%), prurit (5,0% versus 4,0%), fatigue (4,9% versus 3,7%) et arthralgies (3,8%versus 2%). Les réactions au site d’injection ont été plus fréquentes avec l’étanercept (érythème cutané, 14,7% versus 0,7% et gonflement, 7,2% versus 0,5%). Les événements indésirables graves ont été de 1,9 et 1,2% avec l’ustékinumab 45 mg et 90 mg et de 1,2% avec l’étanercept.

Les événements indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été de 1,9 et 1,2% avec l’ustékinumab 45 mg et 90 mg et de 2,3% avec l’étanercept. Le seul événement indésirable qui ait entraîné l’arrêt du traitement chez plus d’un patient traité par ustékinumab est un cas de carcinome basocellulaire rapporté chez un patient du groupe ustékinumab 45 mg et un autre du groupe ustékinumab 90 mg. L’arrêt du traitement dû à cet événement était prévu dans le protocole. L’augmentation des transaminases hépatiques (ALAT) et l’aggravation du psoriasis ont conduit à l’arrêt du traitement par étanercept 50 mg chez 2 patients dans chaque cas.

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Des tumeurs malignes ont été observées chez 4 patients traités par ustékinumab (aucun avec l’étanercept). Dans 3 cas sur 4, les patients avaient des antécédents de cancer. Dans le cas sans antécédent de cancer, il s’agissait d’un carcinome basocellulaire découvert 83 jours après l’inclusion.

3.3. Conclusion

L’ustékinumab a été comparé au placebo dans deux études (PHOENIX 1 et 2) randomisées en double-aveugle chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (soit naïf de traitement, soit avec un historique de traitements préalables). Bien que les antécédents de traitements par photothérapie ou traitements systémiques ne faisaient pas partie des critères d’inclusion, les patients effectivement inclus avaient été traités par photothérapie dans 65 à 67% des cas et par un traitement systémique conventionnel dans 55% des cas. L’ustékinumab a été administré à la dose de 45 mg ou 90 mg en injections sous-cutanées (SC) à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 12 semaines. A l’issue des 12 premières semaines de traitement, l’ustékinumab a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d’au moins 75% leur score PASI initial (66,4 à 75,7% dans les groupes ustékinumab versus 3,1 et 3,7% avec le placebo, p<0,001). De même, l’ustékinumab s’est montré supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients répondeurs au PGA (patients ayant un score de 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5) et d’amélioration du score de qualité de vie DLQI pour laquelle la différence observée a été cliniquement pertinente (critères secondaires de jugement).

Dans une étude randomisée en simple aveugle (ACCEPT), l’ustékinumab 45 ou 90 mg en 2 injections SC à 4 semaines d’intervalle puis toutes les 12 semaines, a été comparé à l’étanercept 50 mg en 2 injections SC par semaine dans une population de patients similaire à celle des études PHOENIX 1 et 2. A l’issue des 12 premières semaines de traitement, l’ustékinumab, 45 mg ou 90 mg, s’est montré supérieur à l’étanercept 50 mg en termes de pourcentage de répondeurs PASI 75 (56,8% avec l’étanercept versus 67,5% avec l’ustékinumab 45 mg, p = 0,012, et 73,8% avec l’ustékinumab 90 mg, p < 0,001). De même, l’ustékinumab 45 mg ou 90 mg a été supérieur à l’étanercept sur le pourcentage de patients répondeurs au PGA (score de 0 ou 1) et le pourcentage de répondeurs PASI 90 (critères de jugement secondaires).

Les événements indésirables les plus fréquemment observés ont été des infections des voies aériennes supérieures, des arthralgies et des céphalées. Le profil de tolérance de l’ustékinumab à été similaire à celui de l’étanercept, excepté pour les réactions au site d’injection qui ont été plus fréquentes avec l’étanercept (érythème cutané, et gonflement). Les événements indésirables graves ont été des infections graves et des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées, sans différence avec le placebo. Toutefois, des données à long terme sont nécessaires pour évaluer le risque carcinogène potentiellement lié à l’ustékinumab.

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4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique, le plus souvent bénigne qui peut, dans ses formes modérées à sévères, avoir un retentissement important sur la qualité de vie. Cette spécialité a un effet symptomatique suspensif. Intérêt de santé publique :

Le fardeau induit par le psoriasis est important. Il est modéré dans la population, minoritaire, susceptible de bénéficier du traitement. Compte tenu des situations rares mais graves de psoriasis au cours desquelles les autres traitements systémiques ne peuvent être utilisés et de la toxicité cumulative de ces traitements systémiques qui limitent leur emploi, on peut considérer qu'il existe un besoin thérapeutique non couvert que l’on peut considérer comme important, d’un point de vue de santé publique, du fait de la gravité de l’état des patients qui peuvent en bénéficier. Au vu des données des essais disponibles (notamment gain en efficacité à court terme versus ENBREL), il est attendu, de la part de STELARA, un impact faible sur la morbidité et la qualité de vie. Toutefois, à long terme, au même titre que pour les autres biothérapies/anti-TNF, il n'est pas attendu d'impact pour cette spécialité en raison : - d'un doute sur la tolérance, en particulier carcinologique, - de l'incertitude concernant la transposabilité des résultats des études réalisées

sur des périodes relativement limitées et comportant très peu de données dans la population restreinte de patients en réel échec thérapeutique.

En conséquence, en l'état actuel des connaissances et comme pour les autres biothérapies disponibles, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour STELARA.

Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité est un traitement de recours dans le psoriasis sévère en plaques en cas de non réponse, de contre-indication ou d’intolérance à au moins deux autres traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Il existe des alternatives thérapeutiques (anti-TNFα).

La Commission considère que le service médical rendu par STELARA 45 mg, solution injectable, est important chez les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec, c'est-à-dire non répondeurs, avec une contre-indication ou intolérants à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant.

4.2. Amélioration du service médical rendu STELARA 45 mg apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes d’efficacité par rapport à ENBREL chez les patients atteints de psoriasis en plaques

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chronique grave en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique

4.3.1. Stratégie thérapeutique


L’hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité. Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l’anthraline et les kératolytiques. Les traitements systémiques s’adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s’agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine et des agents biologiques (étanercept, infliximab, adalimumab). La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d’administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette technique, surtout avec la puvathérapie, en limitent l’accès et l’utilisation au long cours (risque carcinogène cutané). Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis. Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l’efficacité de l’association synergique avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis. Les biothérapies (étanercept, infliximab, adalimumab), doivent être réservées aux formes sévères de psoriasis en plaques en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie. La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).

4.3.2. Place de STELARA 45 mg

STELARA 45 mg, comme les autres biothérapies indiquée dans le psoriasis, est un traitement de recours pour les patients adultes ayant un psoriasis en plaques chronique grave en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne répondant pas au traitement après 28 semaines.

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4.4. Population cible La population cible de STELARA 45 mg est représentée par les patients adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, qui sont en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Les données épidémiologiques permettent d’estimer la prévalence du psoriasis en plaques sévère mais il n’a pas été retrouvé dans la littérature de données sur la proportion de patients en échec des traitements systémiques disponibles (non répondeurs, intolérants ou pour lesquels existe une contre-indication). Cependant, une estimation de cette population peut être approchée en appliquant les taux de réponses moyens aux traitements systémiques actuels aux données de prévalence de la pathologie (1,5 à 3%) issue de la littérature4, 5. Sur ces bases, le nombre de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement par STELARA 45 mg peut être estimé à moins de 10.000 par an.

4.5. Recommandations de la Commission de la transpa rence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics.

La Commission souhaite réévaluer le service médical rendu de STELARA 45 mg dans un an au vu notamment des données cliniques actualisées, notamment en termes de tolérance.

4.5.1. Périmètre de remboursement

La commission propose que :

- la prise en charge de STELARA 45 mg soit réservée au traitement du psoriasis en plaques chronique grave de l’adulte en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine, et aux posologies de l’AMM ;

- que la prescription de STELARA et son renouvellement soient réservés aux dermatologues.

4.5.2. Médicament d’exception

La Commission recommande de donner à STELARA 45 mg le statut de médicament d’exception. Une fiche d’information thérapeutique précisera notamment le périmètre de remboursement et la posologie correspondante, de même que les conditions de mise sous traitement, de suivi des patients et d’arrêt du traitement par STELARA.

4.5.3. Demande d’étude

La commission souhaite la mise en place d’une cohorte représentative de patients traités en France afin de préciser : - le profil exact des populations auxquelles sera prescrit le traitement : histoire de la

maladie, traitements antérieurs, motivations et objectifs des prescriptions, éléments pratiques pris en considération pour définir (1) un psoriasis grave (2) l’échec thérapeutique en situation observationnelle.

- l’évaluation temporelle du bénéfice : un suivi de la cohorte au moins cinq ans doit permettre de mieux appréhender le parcours du patient et l’intérêt des traitements dans la « vraie vie » sur les quatre éléments suivants :

4 CPMP guideline on clinical investigation of medicinal product indicated for the treatment of psoriasis (2004) 5 Guilhou JJ et Bessis D. Psoriasis : diagnostic et éthiopathogénie, Encyclopédie Médico-chirurgicale (2002) 98-190 A-10

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� le maintien du bénéfice après plusieurs cures et la survenue d’un effet rebond � la stratégie thérapeutique � la toxicité à long terme (notamment carcinologique, y compris cutanée, et les

risques infectieux) � l’évolution de la qualité de vie perçue par le sujet au moyen d’indicateurs

multidimensionnels (les conséquences du traitement pouvant affecter différemment les domaines de la qualité de vie des patients ce que ne pourrait traduire un index synthétique).

Au cas où les études prévues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan de Gestion de Risque européen, ne pourraient répondre à l’ensemble des questions posées par la Commission de la transparence, une étude spécifique devra être réalisée.

La Commission souhaite : - que cette étude soit réalisée conjointement pour ENBREL, REMICADE, HUMIRA et

STELARA, selon une méthodologie et un protocole similaires ; - pouvoir disposer des premiers résultats à un an de suivi puis annuellement.

4.5.4. Conditionnement

Il est adapté aux conditions de prescription.

4.5.5. Taux de remboursement

65%

Documents

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE - Janssen Static...STELARA a fait l’objet d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) en novembre 2015 pour le traitement de la MC active