Collyres Chez l'Enfant, Femme Enceinte Et Allaitante

Journal franais dophtalmologie (2009) 32, 135150

REVUE GNRALE

Les callai

Eyedrodifcu

MOTSCollyreEnfantFemmeFemme

KEYWOEye droOphtha

AuteurAdresse

0181-5512/doi:10.101ollyres chez lenfant et la femme enceinte outante : quelles difcults et pourquoi ?

ps in children and pregnant or breast-feeding woman: why so manylties?

M. Labetoulle , G. Gendron, H. Offret

Service dOphtalmologie, Centre Hospitalier Universitaire Bictre, Le Kremlin-Bictre

Recu le 5 mai 2008 ; accept le 19 decembre 2008

CLS;;enceinte ;allaitante

Rsum Lutilisation des collyres chez lenfant ou chez la femme enceinte ou allaitante seheurte plusieurs difcults, dont la raret dautorisation clairement tablie et le manque dedonnes scientiques sur ces terrains. Ces deux difcults sont en ralit intimement lies.En effet, les protocoles de recherche clinique incluent exceptionnellement des enfants ou desfemmes enceintes, sauf si le produit est directement destin ces populations, ce qui estrare en ophtalmologie. En consquence, les publications scientiques ne donnent que trs peudinformations sur le bnce et le risque potentiels de ces collyres chez ces patients. Lesautorits lgales ne peuvent donc pas sappuyer sur des donnes robustes pour autoriser ou linverse clairement mentionner le danger de tel ou tel collyre. Pour cette raison, les rsumsdes caractristiques du produit mentionnent le plus souvent des recommandations de prudence,donc en pratique dviction, sur ces terrains, alors mme que la pratique clinique empiriquesuggre leur utilisation possible. Lanalyse de ces difcults souligne limportance de la miseen place dessais cliniques incluant ce type de patients, ou dfaut la ncessit de confrencesde consensus ou quivalent pour faciliter la pratique mdicale quotidienne par les praticiens. 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

RDSps;lmic solutions;

Summary The use of eye drops in a child or a pregnant or a breast-feeding woman isoften difcult, since clearly established license and scientic data are rare. These two dif-culties are related. Indeed, clinical research programs exceptionally include children orpregnant/breastfeeding women, except when the product is directly intended for these

correspondant. Service dOphtalmologie, Centre Hospitalier Universitaire Bictre, 94275 Le Kremlin-Bictre, France.e-mail : [email protected] (M. Labetoulle).

$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.6/j.jfo.2008.12.003

136 M. Labetoulle et al.

Infant;Pregnancy;Breast-feeding

populations, unusual in ophthalmology. As a consequence, the scientic publications give verylittle information on the balance between benet and risk in these patients. Legal authoritiestherefore cannot base authorization decisions on robust data or on the contrary clearly mentionthe danger of many ophthalmic solutions. For that reason, the summaries of the characteristicsof the product most often include precautionary recommendations, in practice a rejection,

ticef consus

reser

Introduc

La prescripenceinte odivers soucLes tudesdans ces pbreuses, dles patholodonnes scdu mtabosant nechez lenfalon peuttiques du p(Autorisatidictionnairque sur unlenregistre

Plusieurpeuvent tou allaitanlyre, gel,(sous-conjoou encoreinjectable)thrapeutiparticulierpoint sur leofcielles e

Les dontraiteme

Le TableaudictionnairOn observelyres contede moins dlapracloni12 ou 15 aOn note ende ce tabltroubles dulthargiqueou moins d

utretionau 2caucon

e. Das ace deue toduila dipcaue bolun

e ms hyntenasthentr, dede 15s trs spettemtiontionel pamenablesonereez lautinves coches (Taeven when the empirical clinical pracdifculties underlines the importance oor, failing that, the necessity of consepractice. 2009 Elsevier Masson SAS. All rights

tion

tion de collyres chez lenfant, ou la femmeu allaitante, est souvent dlicate, et peut poseris lophtalmologiste en pratique quotidienne.cliniques ayant prouv lefcacit des collyresriodes de vie particulires sont fort peu nom-e mme que les confrences de consensus surgies oculaires pdiatriques. Cette absence deientiques et les possibilits de modicationslisme sur ces terrains, poussent les autorits de

pas autoriser clairement nombre de collyresnt ou la femme enceinte ou allaitante, tel quele constater dans les rsums des caractris-roduit (RCP) mentionnant les donnes de lAMMon de Mise sur le March), consultables dans lee VIDAL. Nombre de ces restrictions ne reposentmanque de donnes mdicales au moment dement du mdicament.s types de traitements ophtalmologiquesre proposs chez lenfant et la femme enceintete : il peut sagir dapplications topiques (col-pommade, insert), dinjections pri-oculairesnctivale, sous tnonienne ou latro bulbaire)de traitement par voie gnrale (orale ou

. Nous disposons donc de nombreuses possibilitsques, mais peu sont valides dans ces groupess de patients. Nous proposons une mise aus donnes actuellement disponibles dans les RCPt une discussion sur les raisons de ces difcults.

nes actuelles sur lutilisation desnts oculaires en pdiatrie

1 recense les mdicaments mentionns dans lee VIDAL comme contre-indiqus chez lenfant.

Daprcau(Tableces prest delogiqucialitmesurainsi qdes pr1 % ouces prpuisqugie parans. Ddans lebien ement llargemmajeumoinsdoit paque letant nprcaurestricventumdicindsirmthacarbomtion chpour d

lindiququantscollyreune certaine homognit concernant les col-nant un driv de lpinphrine chez les enfantse 3 ans, de mme quune contre-indication dedine (Iopidine) chez les enfants de moins dens en fonction de la concentrarevanche que la brimonidine n

eau, alors mme que lon conncomportement, pouvant voluvoire comateux chez lenfant d

e 20 kg [1].

des fonctiosevrage dusystmiqueRappelonssuggests their possible use. The analysis of thesenducting clinical trials including this type of patientconferences to facilitate physicians daily medical

ved.

s traitements relvent daprs les RCP de simpless chez lenfant sans contre-indication formelle). Si les donnes scientiques qui sous-tendenttions ne sont pas toujours indiscutables, forcestater que le lgislateur a observ une certainens la classe des btabloquants, toutes les sp-

tuellement sur le march sont soumises uneprcaution chez lenfant de moins de 15 ans,ous les collyres contenant de la pilocarpine outs proprits mydriatiques comme latropine ivfrine (Propine). On remarque cependant que

tions ne sont pas suivies en pratique quotidienne,n nombre denfants sont examins sous cyclopl-de ces deux mdicaments, bien avant lge de 15me, les btabloquants sont frquemment utilisspertonies oculaires des sujets jeunes, conditiondu de respecter les contre-indications, notam-me. On note aussi que loxybuprocane, elle aussiutilise tous les jours et sans effet indsirablevrait faire lobjet de prcautions chez lenfant deans. On note enn que la rimexolone (Vexol) ne

e donne chez lenfant demoins de 30mois, alorscialits contenant de la dexamthasone, pour-ent plus hypertonisantes, ne relvent daucuneofcielle chez lenfant. Il est probable que cettesoit lie au moindre recul sur le risque dun

assage systmique de la rimexolone (aucun autret nutilise cette molcule), alors que les effetss dun ventuel passage systmique de dexa-sont bien identis. Enn, certains collyres de

s 980 ne devraient tre donns quavec prcau-enfant de moins de 15 ans alors quil nen est rienres spcialits de la mme classe thrapeutique.rse, certains risques sont clairement identis etmme tels dans les RCP. Cest le cas des btablo-z lenfant nouveau-n dune mre traite par cesbleau 3), en raison des risques de modication

ns cardiaques et pulmonaires la naissance parnouveau-n, ce qui nest que le reet du passagesignicatif aprs instillations de btabloquants.

quils rduisent en moyenne de 10 points la fr-tion du collyre.e fait pas partieat le risque deer vers un tate moins de 6 ans

quence cardiaque chez les patients traits. Le ftus dunemre traite recoit donc probablement une dose, certesminime, de btabloquants lorsque la mre est traite pourun glaucome.

Puisque les RCP mentionnent un certain nombre decollyres soumis contre-indications ou prcautions chez

Les collyres chez lenfant et la femme enceinte ou allaitante 137

Tableau 1 Spcialits ophtalmologiques en application locale contre-indiques chez lenfant, daprs les donnes desRCP disponibles dans le dictionnaire Vidal (version mars 2008) (DCI = Dnomination commune Internationale).

DCI Nom commercial

Enfant de moins de 1 an Cyclopentolate Skiacol 0,5 %Calendula + Euphrasia +Magnesia Homoptic

Enfant de moins de 3 ans Phnylphrine + acide borique Boroclarine

Naphazoline +mthylthioninium Collyre bleu Laiter

Synphrine + chlorhexidine Dacryne

Phnylphrine + chlorhexidine Isodril

Synphrine + framyctine Polyfra

Phnylphrine + chlorhexidine Visiodose

Enfant de moins de 12 ans Apraclonidine Iopidine 0,5 %Enfant de moins de 15 ans Apraclonidine Iopidine 1 %Sujet prpubertaire Nandrolone Kratyl

Tableau 2 Spcialits ophtalmologiques en application locale devant faire lobjet de prcautions pour une prescriptionchez lenfant, daprs les donnes des RCP disponibles dans le dictionnaire Vidal (version mars 2008).

DCI Nom commercial

Nourrisson de moins de 1 an Ciprooxacine Ciloxan 0,3 % pommadeTobramycine + dexamthasone Tobradex

Nourrisson de moins de 30 mois Povidone Iode Btadine 5 %Rimexolone Vexol 1 %

Enfant de moins de 4 ans Azlastine Allergodil 0,05 %Iodoxamide tromtamol Almide 0,1 %Acide N-actyl-aspartyl-glutamique Naabak 4,9 %

Naaxia 4,9 %Enfant de moins de 6 ans Ndocromil Tilavist 2 %Enfant de moins de 8 ans Chlorttracycline Auromycine 1 %Enfant de moins de 12 ans Polymyxine + framyctine + synphrine Polyfra

Enfant de moins de 15 ans Atropine Atropine Faure 1 %Dipivfrine Propine 0,1 %Cyclopentolate Skiacol 0,5 %Pilocarpine Pilo 1 % et 2 %Pilocarpine + timolol Pilobloq

Pilocarpine + cartolol Carpilo

Btaxolol Betoptic 0,25 % et 0,5 %Bufnolol Bentos 0,25 % et 0,50 %Cartolol Cartol 0,5 %, 1 % et 2 %Cartolol + pilocarpine Carpilo

Lvobunolol Btagan 0,1 % et 0,5 %Mtipranolol Btanol 0,1 %, 0,3 % et 0,6 %Timolol Nyolol 0,25 % et 0,5 %

Ophtim 0,25 % et 0,5 %Timolol Alcon 0,25 % et 0,5 %Timoptol 0,1 %, 0,25 % et 0,5 %Timoptol LP 0,25 % et 0,5 %Digaol 0,25 % et 0,5 %Gaoptol 0,25 % et 0,5 %

Timolol + pilocarpine Pilobloq

Oxybuprocane Chlorhydrate doxybuprocane

Carbomre 980NF Civigel 0,2 %Lacrinorm 0,2 %Liposic

Indomtacine Indocollyre 0,1 %Indomtacine + gentamicine Indobiotic

Comprimer le mat chez lenfant Tropicamide Mydriaticum 0,5 %Tropicamide 2mg/0,4ml

Pas de donnes chez lenfant Indomtacine + gentamicine Indobiotic


Tableau 3 Spcialits ophtalmologiques en application locale chez la mre devant faire lobjet de prcautions pour lenouveau-n, daprs les donnes des RCP disponibles dans le dictionnaire Vidal (version mars 2008) (risque de troublescardiaques et respiratoires par sevrage brutal en btabloquants la naissance).

Cartolol Cartabak 1 % et 2 %

Enfant no(surveil lol

lol

lenfant, oproduits pedevons touaux donnedu dossierrvisions dvoluent enmacovigilamdicaux,un risqueles RCP ddautant pnous reviennence la baen sachanger le mdlinverse, lle mdecinde Dontolactuelles dpatient. Ceculiremenle cas ch

Les dontraitemeobsttri

Les difculchez lenfade grossessles observao une notdans le dicmentions equelles, ma

On remofciellemabsence deni mme s

detionpartiennlleslectus apmone

scripte) strai

laire

quoisate

cale s

s predesal nestuveau-n chez mre traiteler la fonction cardiaque du NN)

CartololLvobunoMtipranoTimolol

n pourrait en dduire logiquement que les autresuvent tre prescrits sans souci particulier. Noustefois nous rappeler que les RCP correspondents de la science au moment de lenregistrementdu mdicament dans les agences, ou lors dese ces mmes dossiers. Les donnes mdicalesrevanche tous les jours, et les donnes de phar-

nce, relayes plus ou moins vite lors des congrsservent justement alerter les mdecins sur

iatrogne non encore clairement identi dansun mdicament. Cette situation est dailleurslus frquente que le mdicament est rcent. Ilt donc, comme toujours, de mesurer en perma-lance entre risque et bnce dun traitement,

t quaucun texte ne peut totalement dchar-ecin de la responsabilit de sa prescription. a prescription hors AMM nest pas illgale puisqueest libre de ses prescriptions (article 8 du Codeogie), condition quelle respecte les donnese la science et que linformation soit donne aupendant, la prescription hors AMM engage parti-t la responsabilit du praticien, qui doit pouvoir,ant, justier sa stratgie thrapeutique.

nes actuelles sur lutilisation des

donc lprcaudunequotidlesque

Ladictiono uneautresla preenceinpeu deAMM c

Pourlutilfemm

Modidans

Une demiquelacrymmale nnts oculaires en priodecale

ts rencontres dans la prescription des collyresnt sont encore plus marques pour les priodese et dallaitement. Les Tableaux 4 et 5 rsumenttions notes dans les RCP pour tous les collyresion de grossesse ou dallaitement est mentionnetionnaire VIDAL. Par souci de simplication, lesxactes des RCP nont pas t rapportes tellesis nous avons tent den garder lesprit.arque quun grand nombre de collyres doiventent faire lobjet de prcaution ou dviction pardonnes, sans quune toxicit nait t prouve,

uspecte lors des tudes chez lanimal. Il sagit

un volume20l de chde la corn 40% dedement darsorptionIl y a alorssanguin sandire en shude lorganralentisseminstallation

Par aillerelativemeplus frquCartol 0,5 %, 1 %, 2 % et LP2%Btagan 0,1 % et 0,5 %Btanol 0,1 %, 0,3 % et 0,6 %Nyolol 0,25 % et 0,5 %Ophtim 0,25 % et 0,5 %Timabak 0,1 %, 0,25 % et 0,5 %Timolol Alcon 0,25 % et 0,5 %Timoptol 0,1 %, 0,25 % et 0,5 %Timoptol LP 0,25 % et 0,5 %Digaol 0,25 % et 0,5 %Gaoptol 0,25 % et 0,5 %Nyogel 0,1 % LP

lapplication, certes lgitime, du principe de. Lophtalmologiste se trouve cependant amputie de son arsenal thrapeutique en pratiquee, sans donnes exprimentales ou cliniques sursappuyer.re de lensemble de ces tableaux, et les contra-parentes dans certaines classes thrapeutiques,lcule fait lobjet dune viction alors que lesn ont pas, soulvent deux questions : pourquoition des collyres chez lenfant (chez la femmeubit-elle autant de restrictions, et pourquoi aussitements topiques oculaires bncient-ils dunement tablie chez lenfant ?

i plus de prcautions dansion des collyres chez lenfant et laenceinte

tions de la rsorption des collyresystme sanguin

mires rponses cette question tient la dyna-collyres lorsquils sont instills dans lil. Le lma quun volume de 8l et celui de la rivire lacry-que 30l. Sachant quune goutte de collyre a

denviron 50l, il apparat demble que 10 aque goutte ne peuvent tre stocks en regarde ou dans la rivire lacrymale [25]. Ces 20produit excdentaires peuvent passer trs rapi-ns les voies lacrymo-nasales, o se produit uneactive dans les vaisseaux de ces muqueuses [2].passage direct de la molcule dans le systmes effet de premier passage hpatique, cest--ntant un des principaux modes de dtoxicationisme. Ce phnomne explique par exemple leent signicatif de la frquence cardiaque aprsde collyres btabloquants.urs, la diffusion transcornenne des collyres estnt complexe. Pour les molcules solubles (lesentes dans la pharmacope ophtalmologique),

Lescollyres

chezlenfant

etla

femm

eenceinte

ouallaitante

139

Tableau 4 Spcialits ophtalmologiques en application locale devant faire lobjet de prcautions pour une prescription chez une femme enceinte, daprs lesdonnes des RCP disponibles dans le dictionnaire Vidal (version mars 2008). Les particularits dcrites dans la dernire colonne sont une adaptation du texte ofcieldes RCP (* : cas o une prcaution est voque tout en prcisant quaucune donne de toxicit nest disponible, NN : nouveau-n, CI : contre-indication).

DCI Prcautions pendantla grossesse

CI (uniquementprcaution si case vide)

Particularits

Antibiotiques et antiseptiques (ventuellement associs des anti-inammatoires)Chloramphnicol Cbnicol Risque hmatologique pdt toute la

grossesse + syndrome gris (collapsus cardiovasculaireavec coloration grise irrversible de la peau)

Chloramphnicol + dexamthasone Cbdexacol Risque hmatologique pdt toute lagrossesse + syndrome gris (collapsus cardiovasculaireavec coloration grise irrversible de la peau)

Oxyttracycline Posicycline Asolue (6 derniers mois) viter au 1er trimestre (tratognicit) et CI partirde 2e trimestre (dents jaunes)

Oxyttracycline + dexamthasone Sterdex Asolue (6 derniers mois) viter au 1er trimestre (tratognicit) et CI partirde 2e trimestre (dents jaunes)

Ciprooxacine Ciloxan collyre * viter car pas de donnesCiloxan pommade * viter car pas de donnes (risque articulaire chez le

ftus ?)Ooxacine Exocine * viter car pas de donnesNoroxacine Chibroxine * Pas de prcautions car aucun cas darthropathie

dcritRifamycine Rifamycine * viter car pas de donnes sufsantesTobramycine Tobrex viter car otonphrotoxicit possible des aminosides

per osBacitracine + colistine + hydrocortisone Bacicoline Relative * Pas de toxicit chez lanimal, mais CI par

prcaution (colistine = toxicit rnale ?)Tobramycine + dexamthasone Tobradex Relative viter car otonphrotoxicit possible des aminosides

per osNomycine + dexamthasone Chibrocadron viter car effets foetotoxiques lors de lutilisation de

certains aminosides et corticodesDexagrane * Pas de prcautions car pas de sur-risque

malformatif en traitement per os, mais mention quepas dessais sur corticodes topiques

Nomycine + polymyxine + dexamthasone Maxidrol Pommade Relative viter car otonphrotoxicit possible des aminosidesper os

Maxidrol Collyre Relative * Pas de mention sur otonphrotoxicit pour cecollyre

Framyctine + dexamthasone Frakidex viter car otonphrotoxicit possible des aminosidesper os

Framyctine + polymycine + synphrine Polyfra Relative viter car vasoconstricteur (pas de mentions surrisque des aminosides)

140M.Labetoulle

etal.

Tableau 4 (Suite)



Particularits

Gentamicine + indomtacine Indobiotic viter au 1er trimestre et 2e trimestre par manque dedonnesCI partir 6 mois (HTAP - troubles rnaux -oligoamnios - Tr saignement)

Benzododcinium Benzododcinium * viter car pas de donnes chez lanimalArgent Stillargol * viter car pas de donnes sufsantesPovidone iode Btadine * viter aprs 3 mois de grossesse car pas de donnes

chez lanimal

AntivirauxGanciclovir Virgan viter car potentiel gnotoxiqueTriuridine Virophta * Pas de prcaution mais mention que pas de donnesAciclovir Zovirax Risque potentiel chez une seule espce danimal

(mais risque trs faible chez lhomme)Pommade possible pendant la grossesse car faiblepassage systmique

Anti-inammatoires non associs (strodiens et non-strodiens)Rimexolone Vexol viter car tratogne et embryotoxique chez le lapin

mais pas de donnes cliniquesDiclofnac Voltarne Absolue (4 derniers mois) viter jusqau 5e mois

CI partir 6 mois (HTAP - troubles rnaux -Oligoamnios - Tr saignement)

Dicloced Absolue (4 derniers mois) viter jusquau 3e moisTraitement possible bref entre 3 et 5 moisCI partir 6 mois (HTAP - troubles rnaux -Oligoamnios - Tr saignement)

Ktorolac Acular Absolue (4 derniers mois) CI partir 6 mois (HTAP - troubles rnaux -Oligoamnios - Tr saignement)

Indomtacine Indocollyre Absolue (4 derniers mois) viter au 1er trimestre et 2e trimestre par manque dedonnesCI partir 6 mois (HTAP - troubles rnaux -Oligoamnios - Tr saignement)

Flurbiprofne Ocufen Absolue (4 derniers mois) viter au 1er trimestre - Traitement bref autorisentre 3 et 5 mois CI partir 6 mois (HTAP - troublesrnaux - Oligoamnios - Tr saignement)

AntiglaucomateuxBrimonidine Alphagan Rduction de la croissance postnatale chez le lapinApraclonidine Iopidine 0,5 % et 1 % viter car toxicit chez lanimal

Lescollyres

chezlenfant

etla

femm

eenceinte

ouallaitante

141

Tableau 4 (Suite)



Particularits

Dipivfrine Propine * viter car pas de donnes sufsantesBrinzolamide Azopt Rduction de lossication du crne et diminution des

poids ftaux chez le ratDorzolamide Trusopt viter car malformations des corps vertbraux chez

lanimalBfunolol Bentos * Pas tudi pendant la grossesseLvobunolol Btagan 0,1 % et 0,5 % Pas de CI, mais surveiller la fonction cardiaque du NNMtipranolol Btanol 0,1 %, 0,3 % et 0,6 % Pas de CI, mais surveiller la fonction cardiaque du NNBtaxolol Betoptic 0,25 % et 0,5 % * viter car pas de donnes chez lanimalCartolol + pilocarpine Carpilo Relative viter car diminution de la perfusion placentaire (mort in

utero, accouchements prmaturs)Cartolol Cartabak 1 % et 2 % Pas de CI, mais surveiller la fonction cardiaque du NN

Cartol 0,5 %, 1 %, 2 % et LP2% Pas de CI, mais surveiller la fonction cardiaque du NNTimolol Nyolol 0,25 % et 0,5 % Pas de CI, mais surveiller la fonction cardiaque du NN

Ophtim 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNTimabak 0,1 %, 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNTimolol Alcon 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNTimoptol 0,1 %, 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNTimoptol LP 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNDigaol 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNGaoptol 0,25 % et 0,5 % Surveiller la fonction cardiaque du NNNyogel 0,1 % LP Surveiller la fonction cardiaque du NN

Timolol + brimonidine Combigan viter car maternotoxicit chez lanimal + surveiller lafonction cardiaque du NN

Timolol + dorzolamide Cosopt viter car malformations corps vertbraux chez le lapinTimolol + travoprost Duotrav viter car risque de troubles de la fonction cardiaque du NNTimolol + bimatroprost Ganfort viter car risque de troubles de la fonction cardiaque du

NN+maternotoxicit du bimatoprostTimolol + latanoprost Xalacom viter car toxicit du latanoprost sur les fonctions de

reproduction + Surveiller la fonction cardiaque du NNBimatoprost Lumigan viter car avortements chez la rate (pas dutilisation sauf

ncessit absolue)Travoprost Travatan viter car troubles de la reproduction chez lanimal (pas

dutilisation sauf ncessit absolue)Latanoprost Xalatan viter car potentiellement dangereux sur foetus et

nouveau-n (pas dutilisation)Pilocarpine Pilo 1 % et 2 % Relative viter car tratognicit chez lanimalPilocarpine + timolol Pilobloq Relative viter mais pas de notion sur tratognicit de la

Pilocarpine. Surveiller la fonction cardiaque du NN

142M.Labetoulle

etal.

Tableau 4 (Suite)



Particularits

Anti-allergiquesCromoglycate Cromadose * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)Cromedil * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)Cromoptic * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)Cromabak * Pas de mention dvictionMulticrom * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)Ophtacalm * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)Opticron * viter car pas de donnes cliniques (mais pas de

toxicit chez lanimal)AcideN-actyl-aspartyl-glutamique Naabak 4,9 % * viter car pas de donnes

Naaxia 4,9 % * Pas de prcautions mais mention que pas dedonnes !!!

Ndocromil Tilavist * viter car pas de donnes cliniques (mais pas detoxicit chez lanimal)

Azlastine Allergodil Morts ftales, des retards de croissance et desmalformations du squelette chez lanimal

Epinastine Purivist * Prudence car pas de donnes sufsantesTromtamol Almide * Pas de toxicit chez lanimal mais CI par prcautionKtotifne Zaditen viter car augmentation de la mortalit pr et

postnatale chez lanimalEmdastine Emadine * Pas de CI si respect de la dose mais toxicit

identie chez lanimal !!Olopatadine Opatanol * viter car pas de donnes

Substituts lacrymaux et/ou cicatrisants et/ou sdatifsPovidone Dulcilarmes * viter car pas de donnes

Fluidabak * viter car pas de donnesNutrivisc * viter car pas de donnes

Polyvidone + alcool polyvinyliquye Refresh * Pas de prcaution mais mention que pas de donnesCarbomre 980 Liposic * viter car pas de donnes

Lacryuid * Pas de mention dviction !!!Carbomre 934P Siccauid * viter car pas de donnesCarmellose Celluvisc * Pas de prcautions mais mention que pas de

donnes !!!Nandrolone Kratyl Relative * viter car pas de donnes

Lescollyres

chezlenfant

etla

femm

eenceinte

ouallaitante

143

Tableau 4 (Suite)



Particularits

Rtinol Vitamine A viter car manque de donnes (mais mention que toxicitpeu probable)

Synphrine + chlorhexidine Dacryne * viter car pas de donnesSophtaline * viter car pas de donnes

Phnylphrine + chorhexidine Visiodose Relative viter car effet tratogne et foetotoxique de laphnylphrine

Synphrine actinoquinol Uvicol Relative viter au 1er semestre car pas de donnes et au 2e et 3etrimestre car risque vasoconstriction ftale

Synphrine Dacryoboraline Relative (3 premiers mois) viter au 1er semestre car pas de donnes et au 2e et 3e

trimestre car risque vasoconstriction ftaleAcide salicylique Sophtal * viter car pas de donnes sufsantesCalendula + euphrasia +magnesia Homeoptic * viter car pas de donnes

Collyres utiliss titre diagnostiqueOxybuprocane Oxybuprocane * viter car pas de donnes

Cbsine * viter car pas de donnesTtracane Ttracane * viter car pas de donnesFluorescine Fluorescine * viter car pas de donnesPhnylphrine Nosynphrine 5 % et 10 % Relative (3 premiers mois) viter car effet tratogne et foetotoxique chez lanimal

(donnes insufsantes chez lhomme)Phnylphrine + tropicamide Mydriasert * viter car pas de donnes sufsantes

Tropicamide Mydriaticum * viter car pas de donnesTropicamide * viter car pas de donnes


Tableau 5 Spcialits ophtalmologiques en application locale devant faire lobjet de prcautions pour une prescriptionchez une femme allaitante, daprs les donnes des RCP disponibles dans le dictionnaire Vidal (version mars 2008).

DCI Prcautions pendant CI/P Particularits

AntibiotiChloram

Chloram

OxyttrOxyttrCiproo

OoxacNoroxRifamy

Tobram

Bacitra

Tobram

Nomy

Nomy

Framyc

Framyc

IndomBenzod

Argent

Povidon

AntivirauGanciclTriuridAciclov

Anti-inaRimexo

Diclof

Ktorollallaitement

ques et antiseptiques (ventuellement associs des antiinaphnicol Cbnicol 0,4 % P

phnicol + dexamthasone Cbdexacol P

acycline Posicycline CI racycline + dexamthasone Sterdex CI rxacine Ciloxan collyre CI a

Ciloxan pommade CI a

ine Exocine Pacine Chibroxine Relcine Rifamycine P

ycine Tobrex

cine + colistine + hydrocortisone Bacicoline P

ycine + dexamthasone Tobradex Rel

cine + dexamthasone Chibrocadron

Dexagrane Pcine + polymyxine + dexamthasone Maxidrol Pommade P

Maxidrol Collyre P

tine + dexamthasone Frakidex P

tine + polymycine + synphrine Polyfra CI r

tacine + gentamicine Indobiotic Podcinium Benzododcinium P

Stillargol P

e iode Btadine P

xovir Virgan Pine Virophta Pir Zovirax

mmatoires non associs (strodiens et non-strodiens)lone Vexol P

nac Voltarne PDicloced

ac Acular Pmmatoires)Risquehmatologique + vomissements dunourrisson car amertume du laitRisquehmatologique + vomissements dunourrisson car amertume du lait

elativeelativebsolue * viter car pas de donnesbsolue viter car passage dans le lait

(arthropathies ???)* viter car pas de donnes

ative viter car passage dans le lait* viter car pas de donnes sur lepassage dans le laitPas de prcautions mais mention surle risque digestifPas de toxicit chez lanimal maispas recommand par prcaution(colistine = toxicit rnale ?)

ative viter car passage dans le lait descorticodes et risque de troublesdigestifs par la tobramycineCI si traitement de + de 10 joursviter car passage dans le laitviter car passage dans le lait descorticodes et risque de troublesdigestifs par la nomycineviter car passage dans le lait descorticodes, mais pas de mention detroubles digestifs pour le collyre !!viter car otonphrotoxicit possibledes aminosides via le lait

elative viter car vasoconstricteur (pas dementions sur risque des aminosides)viter car passage dans le lait* viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait* viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait* viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait

Manque de donnesManque dtudesAllaitement possible

viter car passage dans le lait descorticodesviter car passage dans le laitPas de prcautionviter car passage dans le lait


Tableau 5 (Suite)

DCI Prcautions pendantlallaitement

CI/P Particularits

Indomtacine Indocollyre P viter car passage dans le laitFlurbiprofne Ocufen P viter car passage dans le lait

AntiglaucomateuxBrimonidine Alphagan P viter car passage dans le lait chez

lanimalApraclonidine Iopidine 0,5 % et

1 %P viter car pas de donnes sur le

passage dans le laitDipivfrine Propine P viter car pas de donnes sufsantesBrinzolamide Azopt P viter car passage dans le laitDorzolamide Trusopt P viter car diminution du poids lapin

allaitBfunolol Bentos P viter car passage dans le laitLvobunolol Btagan 0,1 % et

0,5 %P viter car passage dans le lait

Mtipranolol Btanol 0,1 %, 0,3 %et 0,6 %

P viter car passage dans le lait

Btaxolol Betoptic 0,25 % et0,5 %

P viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait

Cartolol + pilocarpine Carpilo P viter car passage dans le laitCartolol Cartabak 1 % et

2 %P viter car passage dans le lait

Cartol 0,5 %, 1 %,2 % et LP2%


Timolol Nyolol 0,25 % et0,5 %


Ophtim 0,25 % et0,5 %


Timabak 0,1 %,0,25 % et 0,5 %


Timolol Alcon0,25 % et 0,5 %


Timoptol 0,1 %,0,25 % et 0,5 %


Timoptol LP 0,25 %et 0,5 %


Digaol 0,25 % et0,5 %


Gaoptol 0,25 % et0,5 %


Nyogel 0,1 % LP P viter car passage dans le laitTimolol + brimonidine Combigan P viter car passage dans le lait des

ratesTimolol + dorzolamide Cosopt P viter car diminution du poids lapin

allaitTimolol + travoprost Duotrav P viter car passage dans le laitTimolol + bimatroprost Ganfort P viter car passage dans le lait (effet

non-connu du bimatroprost)Timolol + latanoprost Xalacom P viter car passage dans le lait (effet

non-connu du latanoprost)Bimatoprost Lumigan P viter car passage dans le lait chez la

rateTravoprost Travatan P viter car passage dans le laitLatanoprost Xalatan P viter car passage dans le laitPilocarpine Pilo 1 % et 2 % P viter car passage dans le lait


Tableau 5 (Suite)


CI/P Particularits

Pilocar

Anti-allerCromog

Acide N

Ndocr

Azlast

EpinastTromtKtotif

EmdasOlopata

SubstitutPovidon

PolyvidCarbom

CarbomCarmelNandro

RtinolSynph

Phnyl

SynphSynphAcide sCalendCollyreOxybuppine + timolol Pilobloq P

giqueslycate Cromadose

Cromdil

Cromoptic

Cromabak

Multicrom

Ophtacalm

Opticron

-actyl-aspartylglutamique Naabak 4,9 % PNaaxia 4,9 %

omil Tilavist P

ine Allergodil

ine Purivist Pamol Almide Pne Zaditen

tine Emadine Pdine Opatanol P

s lacrymaux et/ou cicatrisants et/ou sdatifse Dulcilarmes

Fluidabak

Nutrivisc

one + alcool polyvinyliquye Refresh Pre 980 Liposic P

Lacryuid

re 934P Siccauid Plose Celluvisc Plone Kratyl CI Rel

Vitamine A

rine + chlorhexidine Dacryne PSophtaline P

phrine + chlorhexidine Visiodose CI Rel

rine + actinoquinol Uvicol Prine Dacryoboraline Palicylique Sophtal

ula + Euphrasia +Magnesia Homeoptic Ps utiliss titre diagnostiquerocane Oxybuprocane P

Cbsine Pviter car passage dans le lait

Pas de prcautions, mais mentionque pas de donnesPas de prcautions, mais mentionque pas de donnesPas de prcautions, mais mentionque pas de donnesPas de prcautions, mais pas demention que pas de donnesPas de prcautions, mais mentionque pas de donnesPas de prcautions, mais mentionque pas de donnesPas de prcautions, mais mentionque pas de donnes* Pas de donnes* Pas de donnes* viter car pas de donnes sur lepassage dans le laitPas de prcautions, mais pas dementions sur les donnesviter car passage dans le lait* Pas de donnesPas de prcautions mais mention quepasse un peu dans le laitviter car passage dans le laitviter car passage dans le lait chez larate avec rduction de la croissance

Pas de mention de prcautionsPas de mention de prcautionsPas de mention de prcautions* Pas de donnes* viter car pas de donnesAllaitement possible* viter car pas de donnes* Pas de donnes

ative * viter car pas de donnes sur lepassage dans le laitPas de mention de prcautions* viter car pas de donnes* viter car pas de donnes

ative * viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait* viter car pas de donnes* viter car pas de donnesPas de mention* viter car pas de donnes

* viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait* viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait


Tableau 5 (Suite)


CI/P Particularits

Ttraca * viter car pas de donnes sur le

Fluores

Phnyl elati

Phnyl

Tropica

Les particu extetion, * : ca ne dprcaution voq

seule la fopntre faAinsi, seulment pndans lhumbale, 1 collyre pncontre envser dans lpour les mlaire (mydsouvent tfois) que lcules activvoies lacrysirables syaussi tretivaux. La1 cm2 pousurface ocdans le syhpatique.

Ces donques cheventuelleUne impeencombremtion, peudans le samdicamen

Modicamdicam

Le mtaboaussi consine serait-csont disponutilises en

ntreet eche

dultedu m

tamiadulodithmantedee. du

inatiez leorphavece.modssesbsorne Tetracane P

cine Fluorescine P

phrine Nosynphrine 5 %et 10 %

CI R

phrine + tropicamide Mydriasert P

mide Mydriaticum

Tropicamide

larits dcrites dans la dernire colonne sont une adaptation du ts o une prcaution est voque tout en prcisant quaucune donnest mentionne pour lallaitement, alors quune prcaution est

rme non-ionise (liposoluble donc hydrophobe)cilement au travers lpithlium cornen [3].e une partie relativement faible du mdica-tre nalement le stroma cornen pour passereur aqueuse. On considre que, de facon glo-5 % du produit actif dlivr dans la goutte detre dans lil, toutes molcules confondues,iron 80% du produit qui est susceptible de pas-a circulation gnrale [59]. En consquence,olcules dont le site daction est intraocu-

riatiques, antiglaucomateux. . .), le collyre doitre nettement plus concentr (entre 20 et 100a dose dsire dans lil ; cet excs de mol-es est nanmoins rsorb rapidement dans lesmales, ce qui augmente encore les effets ind-stmiques. Une partie du principe actif peutaussi rsorbe au travers des vaisseaux conjonc-surface de la conjonctive tant de 17 cm2 contrer la corne, lexcs de produits actifs sur laulaire se traduit l encore par une rsorptionstme sanguin sans effet de premier passage

ts moadulteporelledun abutionla genchez laussi manti-asimportrnaleladult celledlimtant chde la mtique,ladult

Les la grode lanes pharmacologiques sont dautant plus mar-z lenfant que le systme oculaire peut trement immature dans les plus jeunes ges.rforation lacrymo-nasale, par immaturit ouent nasal par un gros cornet lors dune infec-

t entraner une stagnation plus importantec lacrymal, facilitant le passage sanguin dests.

tions du mtabolisme desents

lisme des molcules pharmacologiques diffredrablement chez lenfant par rapport ladulte,e quen raison de sa taille [10]. Si peu de donnesibles dans la littrature propos des molculesophtalmologie, celles issues des autres spciali-

sement deavec rducux sanguimentationaussi partidu principelaugmentaentrane undes mdicaune augme liminercations duenceinte pftus. La t3 % des malla toxicitles ttracy(oto-toxicitpassage dans le laitArrter lallaitement pendant 2 jourscas passage dans le lait

ve * viter car pas de donnes sur lepassage dans le lait* viter car pas de donnessufsantesPas de mentionPas de prcaution, mais mention quepas de donnes

ofciel des RCP (CI si contre-indication, P si Prcau-e toxicit nest disponible ; italique : cas o aucuneue pour la grossesse).

nt lampleur des diffrences mtaboliques entrenfant [11]. Par exemple, la quantit deau cor-z lenfant est de 50% plus importante que celle, ce qui suggre un volume potentiel de distri-dicament nettement plus important. Celui de

cine est 2 fois plus important chez lenfant quete. La liaison par rapport aux protines peut tree, comme pour la thophylline (mdicamentatique) dont la forme libre, active, est 50 % pluschez lenfant que chez ladulte. La fonction

lenfant ne correspond pas non plus celle de2 mois, la ltration glomrulaire est quivalenten patient de plus de 75 ans. Ainsi, le tempson rnale des aminosides est 2 fois plus impor-nouveau-n que chez ladulte. Cest aussi le casine dont llimination est essentiellement hpa-une demi-vie 2 fois plus importante que chez

ications du mtabolisme des mdicaments liesse sont multiples [12]. Il existe une augmentationption digestive des mdicaments par ralentis-

la vidange gastrique et du transit intestinal,

tion de lacidit gastrique, et augmentation dun autour des muqueuses digestives. Cette aug-globale de la vascularisation muqueuse pourraitciper une plus grande rsorption systmiqueactif des collyres aprs instillation. Cependant,tion du volume plasmatique lie la grossessee dilution globale de la concentration sanguinements, limitant les effets sus-cits. Il existe aussintation de la ltration glomrulaire, tendantplus rapidement les mdicaments. Les modi-mtabolisme des mdicaments chez la femmeeuvent aussi avoir des consquences pour leoxicit mdicamenteuse serait lorigine de 2 formations ftales. Parmi les mdicaments dontftale est indiscutable (Tableau 6), on retrouveclines (jaunissement des dents) et les aminosides).


Tableau 6 Molcules dont la toxicit chez le ftus est considre comme indiscutable ou probable (adapt de [12]).

Principaux exemples de tratognicit mdicamenteuse CONNUEAnti-acn

- Isotrnitrone Microcphalie, anomalies cardiaques et neurologiquesAntibio

- Stre- Tt ins V

Anticon- Trim ent- Ph- Aci %)

Anticoa- Cou tique

Alcool entns

Inhibit , hypsie c

Antago io-faHormo

- Di rcino- And

Expect- Iod par

Antid- Lith

Mercur cenThalido

PrincipauAlkylants

AminosMthymNicotinSulfonyBenzod

Pourquo

Se poser celoppement[1316]. Lmdicamenlaboratoireencourageachez lanimpose alorsde rechercfois thiqusvres che

Les connique en ppathologiedentre ellpour que lmolculesCompte tela loi de 2valident lelhabitudeles femmetiquesptomycine Ototoxicitracycline Jaunissement des dents (5 movulsivantsthadione Dysmorphies faciales, retard mnytonede valproque Tr fermeture tube neural (1-2gulantsmadine Hypolasie nasale, atrophie op

Retard de croissance, retard mAugmentation des autres dysg

eurs de lACE Hypotension ftale (mort IU)Retard de croissance, hypopla

nistes de lacide folique Avortement, dysmorphie crannesthylstilbestrol Anomalies vagino-utrines, carognes Masculinisationorantsides anorganiques Goitre ftal, mort nonatalepressantsium Anomalies cardio-vasculairese (poisson) Anomalies du systme nerveuxmide Phocomliex exemples de tratognicit mdicamenteuse PROBABLEMorts ftales, augmentation des a

ides Ototoxicitazole Anomalies du cuir chevelue Retard de croissancelure Augmentations des dysgnsiesiazpines Fentes faciales

i aussi peu dAMM chez lenfant ?

tte question revient dabord analyser le dve-du mdicament et son arrive sur le march

e premier temps de la conception dun nouveaut passe par une valuation prclinique faite en, avec des tests in vitro complts, sils sontnts, par des tests defcacit puis de toxicital. Si ces premires tapes sont valides, sela question de la mise en place de protocoleshe clinique qui rpondent des contraintes laes, conomiques et pratiques particulirementz lenfant.traintes thiques propres la recherche cli-diatrie limitent considrablement le nombre des oculaires pouvant tre testes, puisque nombrees sont heureusement sufsamment peu graveson prenne le risque dexposer les enfants desdont on ne connat pas parfaitement la toxicit.nu du respect ncessaire de la loi Huriet et de006 qui en dcoule, les comits dthique quis essais cliniques avant leur mise en place ontde considrer que les sujets mineurs, ainsi ques enceintes, ne doivent pas tre inclus dans les

essais cliniles autorittrique endifcile pochez lenfatoxicit sdexprienSeules lesder sur lede facto.

Par ailletriques sondifcile olongues etprimitif, eavec environaissances)cace dansatteints cositerait diet une puide recruteexemple trclinique chIU 6 ans)

al, retard de croissance

, microcphalie, retard mentalal modr,iesoplasie pulmonaire, anurie nonatalernienneciale, retard de croissance, anomalies osseuses

gnse, anomalies pididymaires

obstruction respiratoire

tral, retard de croissancenomalies

ques, sauf besoin imprieux. Puisqu linverse,s sanitaires ne peuvent valider une AMM pdia-labsence de donnes scientiques, il est trsur un mdicament dobtenir une indicationnt ou la femme enceinte, mme lorsquaucunevre na t trouve aprs plusieurs annesce de commercialisation dun mdicament.confrences de consensus peuvent alors vali-plan mdico-lgal une utilisation pratique

urs, beaucoup de pathologies oculaires pdia-t sufsamment rares pour que le recrutement soitbtenir, rendant les tudes la fois excessivementchres. Par exemple, dans le glaucome congnitalxemple type de pathologie oculaire pdiatriquen 20 nouveaux cas par an en France (1 pour 30 000, montrer quun nouveau mdicament serait ef-cette pathologie prcise chez 60% des enfantsntre 50% pour la molcule de rfrence nces-nclure 800 patients (avec un risque alpha 5%ssance 80%), ce qui reprsenterait 40 annesment francais ! On comprend bien travers cets caricatural la difcult de lexprimentationez lenfant.


Tableau 7 Probabilit dobserver 1 vnement de frquence relle 1/X (X variant de 10 100 000) en fonction deleffectif de la population observe (calculs raliss avec STATA 10, Statacorp LP, 4905 Lakeway Drive, College Station,TX 77845 tats-Unis).

Probabilit dobserver trois vnements en + de ceux attendusPopulatio10100100010 000100 0001 000 000

Tableau 8 e rde leffec , StaTX 77845

Taille de roba

nts

0,01X0,1X0,7XX2X3X5X10X100X

Sous rlefcacitcament nelindustrielles donnepotentiel ament reprLa raret elenfant rnalementpdiatriqu

Les diflyres dansaussi aux rtoxicit. Esant pas lapeu probacommerciaplus de 1 traiter dtelles, ma cette frgraves, il fachance doserait encoles expertspour avoirvnementchiffre qui

t qun tudier vnement de frquence 1/101,2 %

19,3 %39%

46,5 %48,8 %49,6 %

Probabilit dobserver 1, 3, ou 5 vnements de frquenctif de la population observe (calculs raliss avec STATA 10, tats-Unis).

lchantillon Pour une frquence relle de 1/X, p

1 vnement 3 vneme

0,1 % < 0,01 %9,5 % < 0,01 %

50,3 % 3,40 %63% 8%86% 32%95% 57%

99,3 % 87%> 99,99 % 99,70 %> 99,99 % > 99,99 %

serve que les essais cliniques aient montr Sachan

du mdicament et sa relative innocuit, le mdi-pourra nalement arriver sur le march que sien fait la demande. Il analysera alors nouveau

s conomiques, en particulier la taille du marchvant de faire cette demande, qui intrinsque-sente aussi un certain investissement [1316].t la particularit des pathologies oculaires chezduisent donc les chances dun mdicament dtreindiqu dans une pathologie spciquement

e.cults rencontres pour les indications des col-les pathologies oculaires de lenfant sappliquentestrictions dutilisation lies la crainte dunen effet, les molcules les plus toxiques ne pas-

barrire de lexprimentation animale, il estble quun nouveau mdicament au stade de lalisation induise des complications graves danscas sur 1000 (sauf pour les molcules destineses pathologies extrmement svres et/ou mor-is cest rarement le cas en ophtalmologie). Or,quence somme toute faible de complicationsut observer 20 000 patients pour avoir une grandebserver au moins une fois lvnement, et ilre probablement considr comme fortuit par. Il faudrait en revanche 50 000 patients traitsde grandes chances dobserver 3 fois le mmeindsirable, et 100 000 pour lobserver 5 fois,

nirait par veiller lattention (Tableaux 7 et 8).

taille en optudes), odtecter toavant sa mtion granophtalmoloraisons thconstater qdes restriclenfant eQuand la pcollyres chtrice des ddemander uplupart duspciquesambitions d

Conclus

En conclusi obtenir dlaisse quelqner les difen place drevient enen questionvnement de frquence 1/1000


sur les donnes de la pharmacovigilance et sur lexpriencecommune (souvent dnomme consensus professionnel quand aucune donne scientique publie ne nous permetde citer les rfrences dune attitude thrapeutique pour-tant communment admise). Un des exemples frappants estcelui de laciclovir par voie orale, qui a longtemps t of-ciellement contre-indiqu chez la femme enceinte, maisdont linnocuit est maintenant reconnue comme trs peuprobable compte tenu du nombre de grossesses menes soustraitement sans anomalie ftale grave rapporte. Il y a aussifort parier que la situation de lophtalmologiste praticiensamliore dans les annes venir grce aux diffrents tra-vaux de synthse organiss par les socits savantes de notrespcialit.

Rfrences

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Les collyres chez l'enfant et la femme enceinte ou allaitante: quelles difficultes et pourquoi?IntroductionLes donnees actuelles sur l'utilisation des traitements oculaires en pediatrieLes donnees actuelles sur l'utilisation des traitements oculaires en periode obstetricalePourquoi plus de precautions dans l'utilisation des collyres chez l'enfant et la femme enceinteModifications de la resorption des collyres dans le systme sanguinModifications du metabolisme des medicaments

Pourquoi aussi peu d'AMM chez l'enfant?ConclusionReferences

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Collyres Chez l'Enfant, Femme Enceinte Et Allaitante