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COGNICIÓN EN ENFERMEDAD DE PARKINSONY PARKINSONISMOS ATÍPICOS

I CURSO PERUANO DE DESÓRDENES DEL MOVIMIENTO International Parkinson and Movement Disorder Society

11 de enero de 2018, Lima-Perú

Nilton Custodio MD, MSc, FAAN

Instituto Peruano de Neurociencias

[email protected]

Declaración de conflictos de intereses

• EXPOSITOR CONTRATADO:

– Laboratorios Teva, Novartis, Sanofi, Janssen-Cilag, Boehringer-Ingelheim, Lilly,

Farmindustria, Tecnofarma, Roemmers.

• INVESTIGADOR POR CONTRATO:

– Laboratorio Novartis-Suiza, Pfizer-USA, Merck-Sharp-Dohme-USA, Medivation-USA,

Newron/Zambon-Italia, Biogen-USA, Roche-USA, Genexion-Francia.

• INVESTIGADOR INDEPENDIENTE:

– Instituto Peruano de Neurociencias

– Universidad de Pensilvania

– Universidad de Heriot Watt

– Universidad de Edinburg

Agenda

• Epidemiología de deterioro cognitivo en parkinsonismos

• Patogénesis del deterioro cognitivo en EP.

• Deterioro cognitivo leve en EP (DCL-EP).

• Demencia asociada a EP (DEP).

• Deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DCLewy).

Agenda






Progresión de síntomas en enfermedad de Parkinson

Pu

nta

jeU

PD

RS

2 3 4 5 10 12 14 16 18 20

Unilateral

Bilateral

Discapacidad

Sintomas No Motores

Demencia

Sintomas No Motores

CognitivoNormal-EP

Deteriorocognitivo leve-EP

Demenciaasociada a EP

Incidencia de demencia en enfermedad de Parkinson (DEP)

Hughes T, et al. Neurology 2000;54:1596-1602.

Aarsland D, et al. Neurology 2001;56:730-736.

Incidencia: 95-112/1000 personas por año

Riesgo de desarrollar demencia en EP: 4-6 veces

DEP en estudios de seguimiento longitudinal

83 % demenciados a los 20años

Aarsland D, et al. Arch Neurol 2003;60:387-392.

Hely MA, et al. Mov Disord 2008;23:837-844.

52 % demenciados a los 4 años

78 % demenciados a los 8 años

Deterioro cognitivo en 25% pacientes con EP de novo

Barone P, et al. Mov Disord 2011;26:2483-2495.

Evaluación y sub-tipos de deterioro cognitivo leve en EP

Fengler S, et al. Mov Disord 2017;32(12): 1655-1666.

Progresión de sub-tipos de DCL a DEP

Janvin CC, et al. Mov Disord 2006;21(9): 1343-1349.

Agenda






Histopatología de la enfermedad de Parkinson

Halliday GM, et al. Mov Disord 2014;29(5): 634-650.

Heterogeneidad patológica en parkinsonismos

Mollenhauer B and Zetterberg H. Diagnosis and biomarkers 2013

Placa de amiloide

Cuerpo de Lewy

Ovillo neurofibrilar

αsinucleína

Proteína tau

Degeneración cortico-basal

Parálisis supranuclear

progresiva

Enfermedad de Alzheimer

Demencia con cuerpos de

Lewy

Enfermedad de Parkinson

βamiloide

Histopatología de demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy (CL)

• Localización de los cuerpos de Lewy.

• Criterios arbitrario del año del inicio de síntoma motor o síntoma cognitivo.

α-Sinucleína Cuerpos LewyEnfermedad

Parkinson

Demencia enfermedad

Parkinson

α-Sinucleína Cuerpos LewyParkinson

Plus

Demencia cuerpos

Lewy

α-Sinucleína Cuerpos Lewy

Demencia con cuerpos

Lewy

Ss motores enfermedad

Parkinson

Tronco cerebral

Cortical

La expresión de síntomas depende de la naturaleza de la localización, tamaño y diseminación de lesión por CL

Desórdenes conductuales sueño REM

Alucinaciones sin psicosis

Depresión

Apatía

Desinhibición

Alucinaciones visuales

Psicosis

Desórdenes del control de impulsos

Sín

dro

me

dis

-eje

cuti

vo

fro

nta

l

Sín

dro

me

cort

ical

po

ster

ior

Sistema dopaminérgico afectado en EP y DEP


Sistema Noradrenérgico afectado en EP y DEP


Sistema Colinérgico afectado en EP y DEP


Resumen del sistema de neuro-transmisores en DEP


Principales síndromes asociados con deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson

Williams-Gray CH, et al. Brain 2009;132:2958-2969.

Genotipo COMT

Medicación dopaminérgica

Genotipo MAPT

Factor asociado a edad

Actividad dopaminérgica

Pre-frontal

CL corticalDeficiencia no dopaminérgica

Compromiso ejecutivo

frontal

Compromiso cortical

posterior

DEMENCIADisfunción cognitiva

precoz

5 años

Agenda






Criterios diagnósticos DCL-EPGuías del grupo de trabajo de Movement Disorder Society

• Criterios de inclusión:

– Diagnóstico de EP.

– Declinación cognitiva gradual reportado por paciente, informante o evidenciado

por el clínico.

– Declinación cognitiva corroborada por la evaluación neuropsicológica o PCB global.

– No compromiso de la funcionalidad.

• Criterios de exclusión

– Diagnóstico de demencia.

– Otro factor: medicación, depresión, hipotiroidismo, deficiencia B12, HPN.

– Condiciones co-mórbidas: compromiso motor, fatiga, psicosis.

Litvan I, et al. Mov Disord 2012;27(3):349-356.

Características demográficas de pacientes con EP según nivel de deterioro cognitivo-evaluación neuropsicológica

Custodio N, et al. Rev Neuropsiquiatr 2013;76(4):246-254

Muestra de pacientes de clínica Internacional-Lima. Enero 2008 a Diciembre 2012

Tempranamente se afectan funciones viso-constructivas y funciones ejecutivas en pacientes con EP-Lima


Deterioro

cognitivo leve

EP

Diferentes patrones de activación de funciones ejecutivas en EP según el deterioro cognitivo

Nagano-Saito A, et al. Front Aging Neurosci 2016;8:275.

Pacientes con EP en estados de transición según el compromiso cognitivo

EP sin demencia

EP con demencia

Cognitivo Normal-EP

Deterioro cognitivo leve - EP

Demencia asociada

a EP

EP con pródromos cognitivos

Asociación entre captación de dopamina y cambios anuales en las mediciones cognitivas en hipósmicos

Weintraub D, et al. Mov Disord 2017;32(11):1640-1645.

Agenda






DCL-EP es un predictor de desarrollo de DEP según estudios de seguimiento longitudinal

Hobson P, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2015;30:1048-1055.

Tasa de conversión anual a DEP: 11%

Predictores neuropsicológicos de conversión a DEP: Lenguaje semánticoPraxia constructiva

A los 16 años: 91% de los casos de DCL-EP progresó a DEP

Edad, severidad de la enfermedad y variaciones del DCL-EP son los principales factores de riesgo para DEP

Hoogland J, et al. Mov Disord 2017;32(7):1056-1065.

Criterios diagnósticos para DEP

Emre M, et al. Mov Disord 2007;22:1689-17017.

Tardíamente se afectan atención, memoria y lenguaje en pacientes con EP-Lima


Demencia

asociada

a

EP

Pruebas cognitivas breves y neuropsicología en demencias corticales y sub-corticales

T@M + ACE + IFS

Tareas de memoria verbal y V-E

Tareas de atención y FE (BECS)

Tareas de lenguaje (FS, TDB)

Tareas de praxia constructiva

Predominio de compromiso de ME

Falla en la consolidación

Predominio de compromiso de FE/A

Falla en el ingreso de la información

Compromiso del recuerdo libre y con claves

Compromiso del recuerdo libre mejora con claves

Enfermedad de Alzheimer DFT ó Demencia Subcortical

Informe neuropsicológico y las imágenes cerebrales

Síndrome amnésico

+/-Visuo-Espacial

Enfermedad de Alzheimer

Volumetría de hipocampoÍndice de Sheltens

Síndrome relacionado a

afasia

Afasia Primaria Progresiva

Lóbulo temporal anteriorÍnsula

DS

APNF

Síndrome dis-ejecutivo

CorticalDemencia Fronto-

temporal

Sub-cortical

Demencia vascular

Demencia asociada a EP

Demencia con cuerpos Lewy

• Nivel I: Evaluación breve

– Escala cognitiva global: MoCA, ACE, SCOPA-COG, MDRS-2, PD-CRS.

– Batería neuropsicológica limitada: menos de 2 test por dominio o menos de

5 dominios cognitivos.

• Nivel II: Evaluación especializada

– Dos test por dominio (atención y memoria de trabajo, funciones ejecutivas,

lenguaje, memoria y habilidades visuo-espaciales).

– Compromiso en dos tests de un dominio o compromiso en un test en dos

diferentes dominios.

Litvan I, et al. Mov Disord 2012;27(3):349-356.

Estrategias de evaluación para DCL-EPGuías del grupo de trabajo de Movement Disorder Society

Dominios cognitivos evaluados en PD-CRS

Pagonabarraga J, et al. Mov Disord 2008;23:998-1005.

PD-CRS puede discriminar EP-CN de pacientes con DCL-EP y DEP

Fernandez R, et al. Mov Disord 2013;28(10):1376-1383.

DCL-EP: punto de corte, 81 (S: 79%; E: 80%)

DEP: punto de corte, 64 (S: 94%; E: 94%)

Comparación de tres PCBs-versiones italianaspara detectar DCL-EP

Federico A, et al. Parkinson Dis 2015: 681976.

MMSE crudo: 28.5 (S: 73%; E: 81%)

MMSE corregido: 28 (S: 73%; E: 81%)

MoCA crudo: 21.5 (S: 55%; E: 90%)

MoCA corregido: 22.5 (S: 55%; E: 86%)

ACE-R: 77.5 (S: 59%; E: 81%)

Tiempo de administración

MMSE7.8 ± 1.4 min.

MoCA12.3 ± 3.2 min

ACE-R18.4 ± 2.9 min

MoCA y ACE-R en versión brasileña son capaces de discriminar DEP pero no DCL-EP

Sobreira E, et al. Arq Neuropsiquiatr 2015;73(11): 929-933.

DCL-EP

MoCA: 26 (S: 84%; E: 27%)

ACE-R: 89 (S: 84%; E: 20%)

DEP

MoCA: 21 (S: 94%; E: 68%)

ACE-R: 76 (S: 88%; E: 68%)

Algunos sub-tests del MoCA son difíciles en pacientes con bajo nivel de educación (menos de 8 años)

Tumas V, et al. Dement Neuropsychol 2016;10(4):333-338.

Agenda






Dos caminos, un destino: demencias asociadas a cuerpos de Lewy

Demencias asociadas Cuerpos de Lewy

Síntomas cognitivos Síntomas motores

Patología

CL corticales

CL tronco cerebral

Deficiencia de Dopamina

Patología

CL cortical

Deficiencia ACh cortical

Cuadro Clínico

Parkinsonismo

Cognición fluctuante

Alucinaciones Visuales

Demencia progresiva

Cuadro Clínico

Demencia

Cognición fluctuante

Incremento síntomas NP

DEM

ENC

IA C

ON

CU

ERP

OS

DE

LEW

YD

EMEN

CIA

ASO

CIA

DA

A EP

No existe criterio patológico definitivo que discrimine entre DEP y DCLewy: Comparten tanto …………….

• Los síntomas psicológicos y conductuales de demencia:

– Predominio de síntomas depresivos en DEP.

– Alucinaciones visuales son criterio nuclear en DCLewy.

– Desórdenes conductuales del sueño REM es otro criterio nuclear en DCLewy.

• El tratamiento dopaminérgico:

– Exacerba o desencadena síntomas psicóticos en ambos.

• Los neurolépticos:

– Empeoran los síntomas motores, y también los síntomas cognitivos.

– Hipersensibilidad a los neurolépticos es criterio de soporte en DCLewy.

• Los inhibidores de colinesterasa mejoran síntomas cognitivos.

Criterios revisados para el diagnóstico de DCLewy

McKeith IG, et al. Neurology 2017;89:1-13.

DEMENCIAFallas prominentes y tempranas de atención,

funciones ejecutivas y visuo-espaciales

Características clínicas

Bio-marcadores

Nucleares Soporte Sugestivos Soporte

Características clínicas de los criterios revisados para el diagnóstico de DCLewy


NUCLEARES SOPORTE

• Fluctuación en cognición

• Alucinaciones visuales

• Desorden conductual del sueño REM

• Signos espontáneos de parkinsonismo

• Sensibilidad a neurolépticos

• Inestabilidad postural, caídas repetidas

• Episodios repetidos de pérdida de

conciencia

• Disfunción autonómica severa

• Alucinaciones en otras modalidades

• Apatía o depresión

• Ansiedad

Bio-marcadores diagnósticos de los criterios revisados para el diagnóstico de DCLewy


SUGESTIVOS SOPORTE

• Disminución en captadores de

dopamina (SPECT o PET)

• Disminución de la captación de 123I-

metayodobenzilguanidina (123I-MIBG)

en la gammagrafía miocárdica.

• Confirmación de desorden conductual

del sueño REM en PSG

• Relativa preservación de LTM en

IRM/TC cerebral.

• Hipometabolismo o hipoperfusión en

PET/SPECT con actividad reducida de

predominio occipital y cíngulo posterior

medido por imágenes de FDG-PET.

• Presencia significativa de ondas lentas

posteriores con fluctuación periódica

en rango pre-alfa/theta (EEG)

Categorías probables o posibles según los criterios revisados para el diagnóstico de DCLewy


DCLewy Probable DCLewy Posible

• Dos o más características clínicas

nucleares están presentes con o sin la

presencia de bio-marcadores

sugestivos, o

• Sólo una característica clínica nuclear

está presente, pero con uno o más

bio-marcadores sugestivos.

• Sólo una característica clínica nuclear

de DCLewy está presente con ninguna

evidencia de bio-marcador sugestivo,

o

• Uno o más bio-marcadores sugestivos

están presentes pero no existen

características clínicas nucleares.

Conclusiones

• El deterioro cognitivo en EP se presenta desde estadios iniciales.

• DCL-EP se caracteriza por trastornos ejecutivos y visuo-espaciales.

• Memoria, atención y lenguaje se afectan en estadios más

avanzados.

• Algunas PCBs ayudan en la detección precoz de DCL-EP y DEP.

• Los criterios revisados de DCLewy, mejoran la tasa de detección en

la práctica clínica.

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