Co-infecţia severă virus gripal - srm.ro. Codita - Co-infectie severa_Codita.pdf · – 20 (39%) aveau o co-infectie ... Doi alti membri de familie au solicitat asistenta medicala

Co-infecţia severă virus gripal - Staphylococcus aureus: o incursiune la

nivel molecular

Irina Codita*, ***Institutul National de Cercetare-Dezvoltare pentru Microbiologie si

Imunologie “Cantacuzino”, Bucuresti, Romania

** UMF “Carol Davila”, Bucuresti, Romania

A VI-a Conferință Națională de Microbiologie și Epidemiologie, București, 14-16 noiembrie 2013

Context• Inceputul secolului XXI - emergenta

globala a tulpinilor de origine comunitara (CA-MRSA) care provoaca infectii severe la indivizi sanatosi (Parker and Prince. Semin. Immunopathol. (2012) 34:281–297)

• MRSA PVL pozitiv in Balcani si Europa de Est: Bulgaria, Grecia, Latvia, Romania etc. (Vandenesh et al. Emerg. Infect. Dis. 2003, 9, 8, 978 – 984)A VI-a Conferință Națională de Microbiologie și Epidemiologie, București, 14-16 noiembrie 2013

Context - 2

Pneumonie necrotizanta cu S. aureus in pandemia de gripa din 1968-69 - rata mortalitatii 33% (CDC- MMWR – cit. CCPBI - University of Minnesota, News/11.07.2007)


• 1 octombrie 2006 – 7 mai 2007: 55 decese prin gripa la copii raportate la CDC din 23 de state si 2 departamente orasenesti – Date microbiologice la 51 de cazuri – 20 (39%) aveau o co-infectie bacteriana– 16 din cele 20 de cazuri cu co-infectie aveau infectie cu

Staphylococcus aureus.


Mortalitate 2007 SUA• 457 decese prin gripa necomplicata

bacterian (0.2 %000)• 52.847 decese prin co-infectii, inclusiv

pneumonie bacteriana

Xu J, Kochanek KD, Tejada-Vera B -. Deaths: preliminary data for 2007. Natl Vital Stat Rep 2009;58:1-52.

.A VI-a Conferință Națională de Microbiologie și Epidemiologie, București, 14-16 noiembrie 2013

5 martie 2012 - Departamentul pentru Sanatate si Igiena Mentala din Maryland Declararea a 3 decese ca urmare a unor afectiuni respiratorii intr-o singura familie din MarylandUn pacient cu simptome respiratorii superioare a decedat subit la domiciliu (A)Doi alti membri de familie au solicitat asistenta medicala pentru febra, dispnee si tuse productiva cu sputa sanguinolenta - decedati in timpul spitalizarii ( B si C) La toti cei trei membrii de familie s-a confirmat infectie gripala cu tulpina de virus gripal sezonier A (H3N2) La pacientii B si C s-a confirmat co-infectie cu MRSA - pneumonie si bacteriemie


Studiu comparativ – Romania 2009

• Evaluarea implicarii MRSA LPV pozitiv in infectiile invazive de spital

• Compararea tulpinilor din spital cu tulpina izolata in 2009 de la un caz letal de gripa aparut la un copil de 16 ani, fara factori de risc predispozanti cunoscuti in Judetul Bihor


• 97 tulpini SAMR izolate din diferite prelevate: – 91 HA-MRSA + – 1 CA-MRSA (pacient

decedat cu coinfectie gripa B - S. aureus: meninge, pleura, prelevat endotraheal, tesut pulmonar)

Repartition of strains by hospitals

12%4%

6%

28%8%

12%

14%

4%10% 2%

M.B. HospitalSUUBC. HospitalF. HospitalV.B. HospitalC.C.I. HospitalNo 3 T. Hospital A. District HospitalGr.A. HospitalT. District Hospital

Distribution of HA-MRSA strains by clinical sample type

47%

41%

12%

BloodcultureSurgical woundOther


Material si metode Identificare S. aureus :- Identificare biochimica prin metode fenotipice “conventionale”- sistem automat Vitek 2 - teste moleculare de confirmare: PCR pentru genelenuc + spa

Testarea sensibilitatii la antibiotice:- Disc difuzie conform standardului CLSI 2009- Rezistente la meticilina - cefoxitin 30µg – EUCAST- CMI la Vancomicina conform EUCAST- PCR pentru gena mecA


Material si metode Triplex PCR pentru genele nuc, mec A si lukS/G genes (Dragulescu 2006) Primeri (lukS/F) GENERI BIOTECH sau in-house:nuc1 5’ GCG ATT GAT GGT GAT ACG GTT C 3’nuc2 5’ AGC CAA GCC TTG ACG AAC TAA AGC 3’(279 pb - Brackstad et al., 1992)

mecA1 5’ AAA ATC GAT GGT AAA GGT TGG C 3’mecA2 5’ AGT TCT GCA GTA CCG GAT TTG C 3’(532 pb - Strommenger et al., 2003)

lukS/F1 5’ GCG ATT GAT GGT GAT ACG GTT 3’lukS/F2 5’ AGC CAA GCC TTG ACG AAC TAA AGC 3(433 pb - Lina and co., 1992)


Material si metode •PFGE – conform protocolului HARMONY (Stephen Murchan et al.) – macrorestrictie cu enzima Sma I, Chef Mapper BioRad

• Tipizare spa prin secventierea ADN si compararea regiunii hipervariabile a genei pentru proteina (spa) utilizand protocoalele SeqEUNet.org

• Tipizare SCC mec conform protocolului C. Milheirico et al. tintind 10 gene localizate in diferite regiuni/complexe ale SCCmec (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51: 3374-3377).


• Tulpinile de referinta pentru tipizarea SCCmec au fost primite ca donatie prin bunavointa Dnei Profesor Herminia de Lencastre

Universida de Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal si Laboratory of Microbiology, The Rockefeller University, New York


Rezultate – HA-MRSA Triplex PCR

Marker GM100bp

mecA (532bp)

lukF/S (433bp)nuc (279bp)

1 2 3 4

Legenda:Linia 1 – Spitalul A, ATI, HC, 3 luni, fetita, 1.02.2007Linia 2 – Spitalul B, lichid de punctie, 2006Linia 3 – Spitalul C, HC, neurochirurgie, 2006Linia 4 – Spitalul A, ATI, 36 ani, lichid de punctie, 31.01.2007


Rezultate triplex PCR CA-MRSA

lukS/F (433 pb)

mec (532 pb)

nuc (279 pb)

1 2 3 M 4 5 6 7

MN M

Legend:

Linia 1 – ATCC 29213 (nuc +); Linia 2 - ATCC 25923 (nuc, lukS/F +); Linia 3 – D6A/06 (nuc, lukS/F and mecA +); Linia 4 - 72/09 strain (meningeal swab); Linia 5 - 73/09 strain (pleural swab); Linia 6 - 74/09 (tracheal secretion swab); Linia 7 – Staphylococcus epidermidis, CIPMN = martor negativ; M – molecular ladder


Rezultate – HA-MRSA- PFGE

Marker GM100bp

1 2Legenda:1 si 2 – tulpini de spital izolate din ATI

Johnson et al - Em. Inf. Dis., 13, 8, 2007


Legenda:Liniile M: lambda PFGE marker; Linia 17: tulpina CA-MRSA

Pattern PFGE diferit

M 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 M M 26 27 28 29 30 31 M

Rezultate – PFGE – CA - MRSA


Rezultate – tipizare SCCmecLiniile: 3 si 7: HA – PVL + MRSALiniile: 9-14: tulpini de referintaLinia 8: marker GM 100bp

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

I II III IV V VI

CIF2- 495 pb. ccrC- 449 pbRIF5- 414 pb SCCmec V J1- 377 pbdcs- 342 pb ccrB2- 311 pb kdp- 284 pbSCCmec III J1- 243 pb mecI- 209pbmecA- 162 pb


Rezultate – tulpini MRSA CA-LPV pozitive – tipizare SCCmec

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 15

Legenda:Linia 1 = ladder 100 pbLiniile 2 – 7 = probe pacientLiniile 8 – 12 = tulpini de referinta SCCmec tipuri I – V Linia 13 = Staphylococcus epidermidisLinia 14 = tulpinia de referinta SCCmec tip VILinia 15 = martor apa


Rezultate sintetice – tulpini HA si CA LPV pozitive

Proba Patern de rezistenta

Tip spa Tip SCCmec

Tip MLST dedus

PFGE

HA1- MRSA

P, Oxa, K, E, C

t008 IV ST8 USA300-like

HA2- MRSA

P, Oxa, K, E, C

t008 IV ST8 USA300-like

CA-MRSA

P, Oxa, Te

t044 IV ST80 Non-USA300-like


Materials and methods

• Strains:– 4 t008 ICU MRSA strains selected in the 2006

– 2007 interval from 91 Staphylococcus spp. strains

2

1

t008 MRSA strains

1

t008 MSSA strains

11

t044 MRSA strains

1

Continuarea cercetarilor Comparatii• Tulpinile CA-MRSA din America de Nord,

Europa, Australia si Noua Zeelanda studiate de Vandenesh et al – Emerg. Infect. Dis. – 2003, 9, 8, 978 – 984)– Au in comun tipul SCCmec si locusul pentru

leucocidina Panton-Valentine – Configuratii diferite in functie de distributia

geografica in ce priveste:• Alte gene care codifica toxinele• Tipurile PFGE si MLST

• Pe toate continentele, configuratia genetica tulpinilor CA-MRSA LPV pozitive nu este aceeasi cu cea a tulpinilor HA A VI-a Conferință Națională de Microbiologie și Epidemiologie, București, 14-16 noiembrie 2013

Abordare la nivel molecular

• Studii epidemiologice extensive (inclusiv secventierea intregului genom – Europa

-Sanger Cambridge)• Totusi, “Nu este inca clar ce proprietati trebuie sa aiba

stafilococii pentru a provoca infectie invaziva sau pentru a ramane doar o componenta a florei comensale”

• “Este din ce in ce mai clar ca natura raspunsului imun al gazdei este un determinant semnificativ al prognosticului infectiei”Parker and Prince - Immunopathogenesis of Staphylococcus aureus pulmonary infection - Semin Immunopathol (2012) 34:281–297


Cei doi parteneri


HA – glicoproteina de fuziune de clasa I

HA trimera – mediaza:-Atasarea-Fuziunea membranaraEtape:1.La pH acid din endozom (5.5) – devin accesibile peptidele de fuziune2.Peptidele de fuziune hidrofobe se prind de membrana celulara a gazdei punand in contact membrana si domeniile ancora transmembranare ale anvelopei virale; HA1 ajuta HA2 sa se orienteze1.Domeniile HA1 disociaza

Domeniile HA2 sufera o shimbare conformationala, reimpaturire si expunere a helixului central4.Portiunea C-terminala a HA2 atasata de domeniile ancora ale membranei virale se reimpatureste si

se deplaseaza de-a lungul helixului pentru a uni cele doua membrane

http://faculty.washington.edu/kklee/Influenza_Cryo-ET.html

http://faculty.washington.edu/kklee/Influenza_Cryo-ET.html

Natura legaturii HA1-HA2 - caracterul structural major care determina diferenta in sensibilitatea la proteaze

• Monobazica (un singur reziduu de arginina):clivare restrictionata, posibila numai in anumite tipuri de celule – infectii locale (ex. virusurile umane si aviare nepatogene)

• Polibazica:clivare intr-o mare varietate de celule – infectii generalizate (ex. virusurile aviare patogene)


Proteazele microbiene cliveaza legatura HA1-HA2 de tip monobazic

Mancini DAP et al . Influenza virus and proteolytic bacteria co-infection in respiratory tract from individuals presenting respiratory manifestations. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo, 2008, 50, 1


Efectul inhibitor al leupeptinei (inhibitor proteaza) asupra activarii virusului gripal A/swine/1976/31 (H1N1) de catre proteaza stafilococica.

Cultura monostrat de celule CE infectata cu virus A/swine10 -2 p.f.u./celula

MEM cu 200 mcg/ml proteaza produsa de S. aureus tulpina Wood46.

Leupeptin in concentratie de:0 mcg/ml ( ), 10 mcg/ml (O) or 100 mcg/ml ( )Testare prin hemaglutinare

Tashiro, M et al . Inhibitory Effect of a Protease Inhibitor, Leupeptin, on the Development of Influenza Pneumonia, Mediated by Concomitant Bacteria . J. gen. Virol. (1987), 68, 2039-2041.


Imunitatea innascuta• Bariere naturale• Substante solubile – amine vazoactive, citokine

(TNF, IL1 etc.) - inflamatia• Celule: neutrofile, macrofage, NK, bazofile,

eozinofile, celule dendritice etc.• Factori ai coagularii (beta-lizina)• Reglarea neurologica a inflamatiei (colinergic

anti-inflamatoy pathway – ciclicitate)


Inter-relatia microorganism-gazda - RECUNOASTEREA

• Receptori pentru recunoasterea configuratiilor moleculelor bacteriene esentiale (pattern recognition receptors - PRRs)

• Configuratii moleculare asociate patogenilor (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs).


Model schematic de recunoastere a configuratiilor moleculare ale patogenilor la om prin lectinele care leaga manoza (mannose-binding lectins - MBLs).

Takahashi K , Ezekowitz R A B Clin Infect Dis. 2005;41:S440-S444

© 2005 by the Infectious Diseases Society of America

CRD =CarbohydrateRecognition Domain

MBL (Mannose Binding Lectine)• Proteina serica de origine hepatica (oligomeri de trimeri,

Mx 3x6)• Structura:

– Domeniu amino-terminal bogat in cisteina– Fragmente repetitive de colagen– Domeniu la nivelul gatului, care, orienteaza domeniile de

recunoastere – Domenii de recunoastere la capatul carboxi-terminal (45 Å)

• Recunoaste: Gram + si -, fungi, paraziti, mycobacterii, virusuri, alte non-self, self alterat, celule in apoptoza

• Recunoastere fina bazata pe:– orientarea spatiala a domeniilor de recunoastere– diferentele geometriei zaharurilor din structura

microorganismelor


Functiile MBL care leaga polizaharide din structura patogenilor



CR = complement receptor;

CLR = collectin receptor;

MASP = MBL-associated serine protease.

Nivele scazute de MBL seric• Asociate cu un risc crescut pentru o serie larga

de infectii si boli autoimune• Demonstrata la copii mici cu infectii respiratorii

acute• Influentata de factori genetici• Variantele ineficiente:

– Sunt instabile, – Au un numar mai mic de oligomeri– Au afinitate scazuta pentru liganzii microbieni– Au capacitate de activare a complementului scazuta


Corelatia intre prezenta polimorfismelor punctiforme (SNP = single nucleotide) sau nivelele joase de MBL si susceptibilitatea la diferite boli



Infectii recurente

Infectii dupa chemoterapie

Infectii virale:Hepatita BHepatita C

Infectii cu patogeni intracelulariTuberculoza

Boli autoimune

Sindrom sistemic inflamator

Fibroza chistica

CorelatiePozitiva

Pozitiva

Pozitiva+/-

NegativaPozitiva

Pozitiva

Pozitiva

Asociere deficit MBL – coinfectie invaziva la copii si adulti tineri, SUA, 1998/9 – 2007/8

Ferdinands et al - A Pilot Study of Host Genetic Variants Associated with Influenza-associated Deaths among Children and Young Adults

Soarecii MBL-null sunt susceptibili la infectia sistemica cu Staphylococcus aureus.



Efectul preinfectiei gripale asupra evolutiei infectiei stafilococice

Lee M et al. - A postinfluenza model of Staphylococcus aureus pneumonia J Infect Dis. 2010;201:508-515


Densitatea bacteriilor in tesutul pulmonar, sange (splina) si alte tesuturi.A.Incarcatura bacteriana pulmonara la soareci infectati cu doze mici de bacterii, la diferite intervale, cu sau fara o doza mica de virus gripalB.Incarcatura bacteriana in ficat, rinichi si splina de soareci dupa infectie cu virus sau cu bacterii

B, = bacterii; CFU = colony-

forming units; VB = virus +

bacterii.

Lee – efecte inoculare S. aureus la 3 zile dupa inoculare cu virusul gripal H1N1 A/Puerto Rico/8/34Soarecii coinfectati cu doza mica de virus si doza mare de bacterie au

murit la 7 zileSoarecii co-infectati au prezentat, fata de soarecii inoculati doar cu S.

aureus:– Mortalitate mai mare– Leziuni pulmonare mai severe– Incarcatura bacteriana mai mare la nivelul tesuturilor– Mai multe PMN la 4 ore – (friendly fire pathology?”: leziuni tisulare)– Mai putine celule CD11c+ la nivelul pulmonilor

• α-Hemolisina si Proteina A au fost exprimate maximal la 4 ore dupa infectie; nivel mai mare la soarecii inoculati doar cu bacterii

• LPV a fost exprimata maximal la 72 ore dupa infectie • Expresia IFN γ mai mare la soarecii co-infectati• Tendinta de diseminare marcata a S. aureus la soarecii co-infectati


Importanta studiului lui Lee

• Dovedeste cu date experimentale stringenta diagnosticului si terapiei cat mai aproape de debut

• Sugereaza posibila eficienta a vaccinarii cu vaccinuri mixte S. pneumoniae, S. aureus, Streptococcus pyogenes

DeLeo, F., R. - Axis of Coinfection Evil - The Journal of Infectious Diseases 2010;201:488–90


Care e mecanismul potentarii Virus gripal - S. aureus?

• Colonizare crescuta a plamanilor cu S. aureus?

• Raspuns inflamator exagerat?


Inflamazomul• Subset de receptori pentru recunoasterea

configuratiilor moleculelor bacteriene (PRR), • Detecteaza patogenii bacterieni si virali in

citoplasma celulei gazda • Induce asamblarea UNEI PLATFORME

PROTEICE COMPLEXE (oligomeri proteici) CU ROL IN SEMNALIZARE

T.D. Kanneganti, M. Lamkanfi, G. NúñezIntracellular NOD-like receptors in host defense and diseaseImmunity, 27 (2007), pp. 549–559


Inductori ai inflamazomilor

• Anumite molecule cu configuratii caracteristice ale patogenilor microbieni (pathogen associated molecular patterns, PAMPs): LPS, zimozan, mezoDAP, murami-dipeptid, toxine bacteriene, acizi nucleici bacterieni si virali etc.

• ATP extern = semnal de pericol deschiderea receptorului P2X7 recrutarea canalului pannexin-1 eliberarea extracelulara a K+

• Substante cristaline sau particulate asociate stresului sau semnalului de pericol: acid uric, saruri de calciu (guta, pseudoguta), azbest, siliciu, amiloid fibrilar (Alzheimer), cristale de hem (malarie)


Inflamazomi – agregate citosolice activate de patogeni/molecule semnal “pericol”

NLRP3 - stimuli cu semnale terminale comune: ruperea lizozomilor, eliberare catepsine, producere speciilor reactive de oxigen, eliberare K. AIM2 – senzor ADN citosolicNLRP1 uman - muramil dipeptide in citoplasma NLRC4 – flagelina in citoplasma

LRR = fragmente repetitive bogate in leucina, NBD = domeniu de legare si oligomerizare a nucleotidelor; PYD = Pyrin-like domain; CARD = domeniu de activare si recrutare a caspazei


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3170129/figure/F1/

S. aureus interactioneaza cu NLRP3

Vande Walle. L, Lamkanfi, M. - Inflammasomes: caspase-1-activating platforms with critical roles in host defense – Frontiers in microbiology - doi: 10.3389/fmicb.2011.00003


Rolul caspazei activateCaspaza 1- cistein-proteinaza, mediator central al imunitatii nespecifice la mamifereCaspaza1 activata promoveaza:-Maturarea si eliberarea IL -1β (IL-1β) si IL-18 - o forma de apoptoza numita piroptoza

http://www.invivogen.com/review-nlrp3-inflammasome


Cai nespecifice antivirale: receptori TLR si HELICAZE RIG-I (retinoid acid-inducible gene I)-like

Stanga: Calea TLR7/8 si TLR3

Legare ssRNA sau dsRNA la TLR 7/8, respectiv TLR3 la nivelul endosomilor

Recrutare adaptori MyD88, respectiv TRIF prin interactiunea TIR-TIR

MyD88 recruteaza IRAK (prin interactiuni) DD-DD si TRAF (3 si 6)

Activare IRF si NF-KappaB

Dreapta: Caile RIG I si MDA5 dependente Legare dd-RNA

RIG – I si MDA5 recruteaza adaptorul CARDIF prin interactiune CARD-CARD

Legarea CARDIF la mitocondrii recruteaza IKK

Activare NF-kappa B si IRF

Helicaza Lgp2 inhibia semnalul RIG-I, cel mai probabil prin sechestrarea dsRNA.

MyD88 = Myeloid differentiation factor 88TRIF = TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β TIR =Toll-interleukin-1 receptor; IRAK = IL-1R-associated kinase DD = Death Domain;TRAF = Tumor Necrosis Factor Receptor - Associated Factor CARD = Caspase Recruitment Domain; TM = transmembrane region.IRF = Interferon Regulatory FactorNF – kappa B = Nuclear factor kappa BCARDIF = CARD-containing adaptor proteinCARD = Caspase-Activation and Recruting Domain

Amplificatori IFN

Interferenta virus gripal A – activare si rol efector interferon

• Proteina NS1 leaga ss sau ds ARN inhibarea activarii IFN I

• Virusul gripal A inhiba rolului efector al interferonului:

IFN Activare PKR Expresia genelor care sintetizeaza moleculele cu rol in apararea nespecifica

Instalarea starii antivirale (Garcia-Sastre et al. 1998)


Virusului gripal si PMN• Stimuleaza moleculele de adeziune ale PMN• Activeaza PMN via TLR• Altereaza apoptoza si turn-overului PMN• Recruteaza un numar crescut de PMN in

plamani • Efect cumulat cu cel al chemokinelor produse ca

urmare a actiunii alpha-hemolizinei stafilococice


S. aureus – interferente cu mecanismele apararii nespecifice• α-hemolizina (Hla)• Proteina A – portiunea N-terminala:

– Induce IFN -β– Leaga Ig G – impiedica opsonizarea– Leaga Factorul Won Willebrand– Activeaza TNFR (toumor necrosis factor R)– Activeaza EGFR (epidermal growth factor R)

• LPV


Alpha –hemolizina stafilococicaPLoSOne -2009 Oct 14;4(10):e7446. Staphylococcus aureus alpha-hemolysin activates the NLRP3-inflammasome in human and mouse monocytic cells.Craven RR et al

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Craven%20RR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19826485

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758589/figure/pone-0007446-g001/

SpA este internalizat si induce semnal IFN tip I in celulele epiteliale ale tractului respirator

Martin, FJ et al - J Clin Invest. 2009 July 1; 119(7): 1931–1939. Published online 2009 June 15. doi: 10.1172/JCI35879PMCID: PMC2701857Staphylococcus aureus activates type I IFN signaling in mice and humans through the Xr repeated sequences of protein A

http://dx.crossref.org/10.1172%2FJCI35879

EMBO J - 2007 Feb 7;26(3):701- 9.Staphylococcus aureus protein A activates TACE through EGFR-dependent signaling.Gómez MI, Seaghdha MO, Prince AS.

Proteina A stafilococica induce mobilizarea si eliberarea receptorilor TNF –alpha

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=G%C3%B3mez%20MI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17255933

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Seaghdha%20MO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17255933

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Prince%20AS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17255933

Rolul factorilor genetici

• Rezultanta consecintelor patologice depinde de intensitatea raspunsului imun al gazdei: soarecii knock-out pentru gena TNF (Tnfr1−/−) sau IFN (Ifnar−/−) au rezistenta inalta la pneumonia cu S. aureus, inclusiv tulpina USA300


LPV• Toxine sinergohimenotrope (proteine sinergice cu activitate asupra

membranei celulare)• Doua componente, asamblate dupa secretie• In combinatie, au activitate de porina asupra membranei neutrofilelor • Legarea la membrana neutrofilului produce:

– Eliberare de factori chemotactici pentru neutrofile (IL-8, leucotriena B4)– Eliberare de mediatori ai inflamatiei– Moartea celulara

• Necroza si formarea de abcese (pulmon, piele) este rezultatul: – Acumularii neutrofilelor– Eliberarii de mediatori ai inflamatiei– Distrugerii nucleului

• Actiunea LPV asupra neutrofilelor poate fi blocata prin anticorpi specifici anti-LPV care se gasesc in preparate comerciale de gamma-globulina intravenoasa


Efectele leucocidinelor Luk-PV si Luk-R (ng) asupra eliberarii de histamina din bazofilele umaneTimp de actiune 1hTemperatura 37°C. Control pozitiv: FMLP = FMLP = Forml metionil leucil fenilalanina(FMLP, 10-4 M) (Mean ± SD din 3 experimente). *

Konig, B et al. Effects of Staphylococcus aureus Leukocidins on Inflammatory Mediator Release from Human Granulocytes. The Journal ofInfectious Diseases 1995;171 :607 -13


Posibile directii de aprofundare• Studiul epidemiologic comparativ extensiv al

tulpinilor de S. aureus izolate din cazuri de co-infectii

• Modele experimentale pe animal pentru aprofundarea mecanismelor patogene

• Modele experimentale pentru evaluarea unor solutii terapeutice vizand lantul patogenetic


Importanta in terapie

• Beta-lactaminele stimuleaza producerea de LPV

• Interventia tintita asupra mecanismelor imunitatii poate modifica raspunsul gazdei


Documents

Co-infecţia severă virus gripal - srm.ro. Codita - Co-infectie severa_Codita.pdf · – 20 (39%) aveau o co-infectie ... Doi alti membri de familie au solicitat asistenta medicala