CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO INMUNOTERAPIA · 2016-11-16 · INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO MHC PD-L1 PD-1 PD-1 PD-1 PD-1 PD1 Receptor Blocking Ab T-cell receptor T

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLOINMUNOTERAPIA

ISABEL RUIZ MARTÍNCOMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE PALENCIA

INMUNOTERAPIA:AVANCEDELAÑO2015

“Norecent cancer discovery hasbeen moretransformativethan immunotherapy.Its ability toprolong life for peoplewith advanced melanomaandlung cancer,andresults

presented or published inthe past year showing that it canslow the growth ofmany others cancers,makes cancer

immunotherapy ASCO’s Advance ofthe Year”

Dizon DSetal.JClin Oncol 2016:34:987-1011

Vesely MDetal.AnnRev Immunol 2011:29:235-71

Célulatumoral

Linfocito TCD8+

Linfocito TCD4+Célula NK

Célulanormal

Treg

• Procesamiento /presentacióneficaz delantígeno

• Activación eficaz yfuncionamiento delascélulas efectoras

Inmunovigilancia• Inestabilidad genética• Heterogeneidadtumoral

• Inmunoselección

Estadodereposo• Crecimiento delascélulastumorales quepuedensuprimir,interrumpir o“escapar”delaacción delsistema inmune

Progresión tumoral

ELIMINACIÓN EQUILIBRIO ESCAPE

SISTEMAINMUNEYCÁNCERDECABEZAYCUELLO

ELPAPELDELSISTEMAINMUNEENELDESARROLLOYPROGRESIÓNTUMORAL

INMUNOEDICIÓN

1.FerrisRL.JClin Oncol 2015;33:3293-304;2.Rancoule Cetal.OralOncology 2016:(Epub ahead ofprint);3.VanderBurg SH.OpenVirolJ2012;6:257-63;4.- The Cancer Genome AtlasNetwork.Nature 2015;517:576-82;5.- Keck MKetal.Clin Cancer Res2015;21:870-81


2.- RELACIÓNCONINFECCIÓNPORVPH3

3.- ASOCIADOCONTABAQUISMOà ALTACARGAMUTACIONAL4,5

1.- ENFERMEDADINMUNOSUPRESORA1,2

- recuentoabsolutodelinfocitosmásbajoqueenindividuossanos- aumentodelinfocitosTreg- actividaddefectuosadeNK

- débilrespuestadeloslinfocitosTanteVPH- frecuenteausenciadecitotoxicidaddelosTILs- expresiónporTILs demoléculasco-inhibidorascomoPD-1yTGF-β

- mutacionesengenesrelacionadosconinmunidadeinflamación- “fenotipoinflamatorio”,presenciadeTIL~40%detumores


MECANISMOSDEESCAPE

FerrisRL.JClin Oncol 2015;33:3293-304

1.- Fallosenelprocesodepresentacióndeantígenos

4.- Reclutamientodee poblacionescelularesalmicroambientetumoralymodificacióndela

respuestainmune

3.- Secrecióndecitocinasinmunosupresoras

2.- Señalesco-estimuladoras(oco-inhibidoras)

INMUNOTERAPIAENCÁNCERDECABEZAYCUELLO

Chen DSetal.Immunity 2013;39:1-10

QUIMIOTERAPIARADIOTERAPIA

TERAPIASDIRIGIDAS

VACUNASAGONISTASTLR

ANTI-CTLA4IL-2

TRANSFERENCIAADOPTIVADECÉLULAST

ANTI-PD-1ANTI-PD-L1

INHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO

MHC

PD-L1

PD-1 PD-1

PD-1 PD-1

PD1ReceptorBlockingAb

T-cellreceptor

Tcellreceptor

PD-L1PD-L2

PD-L2

MHC

CD28 B7

Tcell

NFκBOther

PI3KDendritic

cellTumourcell

IFNγIFNγR

Shp-2

Shp-2

ElreconocimientodeltumorporlascélulasTatravésdelainteracciónconCMH/AgmedialaliberacióndeIFNγ ylasobreexpresióndePD-L1/2eneltumor

Activación delascélulas Tpor lascélulas presentadorasdeAgatravés delasinteracciones entreCMH/Agy

CD28/B7

VíadePD-1


FerrisRLetal.NEngl JMed 2016;(Epub ahead ofprint)

ANTI-PD-1


CECCrecurrente/M1(cavidadoral,faringe,laringe)Nocandidatoaterapiacurativa

EP< 6mesestrasplatino

NIVOLUMAB3mg/kgc/2sem

ELECCIÓNDELINVESTIGADOR(MTX,DTXoCETUXIMAB)

2:1

n=360

Objetivo1º:SG

HastaEPotoxicidad

inaceptable


NIVOLUMAB CHECKMATE141– FASE3

ANTI-PD-1


Nivolumab Terapiaestándar

RO 13.3% 5.8%

RP(n) 6 1

RC(n) 26 6

Tº arespuesta 2.1meses 2.0meses

TASADERESPUESTAS

SUPERVIVENCIALIBREDEPROGRESIÓN

BeneficioretardadodeNIVO(SLPa6meses:19.7%vs9.9%)

RespuestasmásduraderasconNIVO



ANTI-PD-1

PD-L1> 1% PD-L1<1%

VPH+ VPH-



ANTI-PD-1


Evento

Nivolumab(n=236)

Elección delinvestigador(n=111)

Cualquier gradon(%)

Grado 3–4n(%)

Cualquier gradon(%)

Grado 3–4n(%)

Cualquier evento 139(58.9) 31(13.1) 86(77.5) 39(35.1)

Cutánea 37(15.7) 0 14(12.6) 2(1.8)

Sistemaendocrino 18(7.6) 1(0.4) 1(0.9) 0

Gastrointestinal 16(6.8) 0 16(14.4) 2(1.8)

Hepática 5(2.1) 2(0.8) 4(3.6) 1(0.9)

Pulmonar 5(2.1) 2(0.8) 1(0.9) 0

Hipersensibilidad/reaccionesinfusionales

3(1.3) 0 2(1.8) 1(0.9)

Renal 1(0.4) 0 2(1.8) 1(0.9)

TOXICIDADRELACIONADACONELTRATAMIENTO



ANTI-PD-1

1.- Seiwert TYetal.Lancet Oncol 2016;17:956-65;2.- Chow LQetal.JClin Oncol 2016;(Epub ahead ofprint);3.- Mehra Retal.ASCO’16:#6012

• CECCrecurrente/M1• PD-L1–(cohorteinicial)• PD-L1+oPD-L1–(cohortedeexpansión)

PEMBROLIZUMAB10mg/kgc/2sem

Objetivo1º:TR(RECISTv1.1porrevisorcentral),seguridad

n=60 PEMBROLIZUMAB200mgc/3sem

Cohorteinicial

Cohortedeexpansión

n=132

Hasta24meses,EPo

toxicidadinaceptable

Características N=192n(%)

Medianadeterapiassistémicasprevias(rango)

2(0-7)

Líneasprevias12>3

47(24)56(29)86(45)

Platino previoTerapia previaconplatinoycetuximab

174(91)

110(57)


PEMBROLIZUMAB KEYNOTE012– FASE1b

ANTI-PD-1


PEMBROLIZUMAB

Mehra Retal.ASCO’16:#6012

KEYNOTE012– FASE1b

Efectos adversosconincidencia > 5%

N=192n(%)

Cualquier EA 123(64)

Fatiga 42(22)

Hipotiroidismo 19(10)

Rash 18(9)

Prurito 16(8)

Disminuciónde apetito 16(8)

Pirexia 12(6)

Náuseas 11(6)

Medianadetiempo(rango)conpembrolizumab:9meses(<1-32meses)

Grado3-4en > 2%depacientes

N=192n(%)

Cualquier EA 24(13)

ElevaciónALT 3(2)

ElevaciónAST 3(2)

Fatiga 2(1)

Disminucióndeapetito 2(1)

Hiponatremia 2(1)

Neumonitis 2(1)

Hipotiroidismo 2(1)

§ Ningunamuerterelacionadasconeltratamiento§ 12pac (6%)abandonaroneltratamientoporEA


ANTI-PD-1


PEMBROLIZUMAB

Mehra Retal.ASCO’16:#6012

KEYNOTE012– FASE1b

Tasaderespuesta

TotalN=192

n %95%CI

VPH+N=45

n %95%CI

VPH-N=147

n %95%CI

RO 34 1813-24 112413-40 231610-23

RC 84- 49- 43-

RP 2614- 716- 1913-

EE 3317- 716- 2618-

EP 9348- 1942- 7450-

No evaluado 3217- 818- 2416-

TASADERESPUESTAS

MedianadeduracióndelarespuestaMedianadetiempohastarespuesta- 2meses(rango2-17) - noalcanzada(rango2+-30+)

85%semantuvieron> 6meses71%semantuvieron> 12meses

ANTI-PD-1


PEMBROLIZUMAB KEYNOTE012– FASE1b

Chow LQetal.JClin Oncol 2016;(Epub ahead ofprint)

SUPERVIVENCIALIBREDEPROGRESIÓN SUPERVIVENCIAGLOBAL

Mediana(95%CI),2meses (2.0-2.2)

VPH+,a6meses:37%VPH-,a6meses:20%

Mediana(95%CI),8meses (6-10)

VPH+,a6meses:70%VPH-,a6meses:56%

LAEXPRESIÓNDEPD-L1ENTUMORYCÉLULASINMUNESSEASOCIAAMAYORBENEFICIOCONPEMBROLIZUMAB

ANTI-PD-1


PEMBROLIZUMAB KEYNOTE055– FASE2

ANTI-PD-1

Haddad Retal.ESMO2016;#957PD

CECCrecurrente/M1,enprogresióntrasplatinoy

cetuximab

Objetivo1º:TR(RECISTv1.1)porrevisorcentral)

PEMBROLIZUMAB200mgc/3semn=171

Hasta24meses,EPotoxicidad

inaceptable

Medianadetiempoarespuesta(rango):2meses(7-17meses)

Medianadeduracióndelarespuesta(rango):8meses(2+- 12+meses)

Segal NHetal.ESMO2016;#949O


DURVALUMAB ESTUDIO1108- FASE1/2

ANTI-PD-L1

CECCrecurrente/M1Nocandidatoaterapiacurativa

PD-L1+oPD-L1-

Objetivo1º:seguridadytolerancia

DURVALUMAB10mg/kgc/2semx 1añon=62

Características N=62

Expresiónde PD-L1,n(%) PD-L1alto(>25%cél.tumor)PD-L1 bajo/negativo(<25%cél.tumor)Desconocido

21(34)38(61)3(5)

EstadoVPH,n(%) VPH+VPH–Desconocido

25(40)25(40)12(9)

Terapiasistémicaprevia,n(%)

123>4DesconocidoMediana, n(rango)

13(21)15(24)15(24)18(29)1(2)

3(1-10)




ANTI-PD-L1

Evento

Durvalumab(n=62)

Cualquier gradon(%)

Grado 3–4n(%)

Cualquier evento 37(60) 5(7)

Hipotiroidismo 2(3) 0

Diarrea 5(8) 0

Elevación AST 2(3) 0

Neumonitis 2(3) 0

Eritema 3(5) 0

Prurito 4(7) 0

Rash 4(7) 0


§ Ningunamuerterelacionadasconeltratamiento

§ NingúnabandonodeltratamientoporEA




ANTI-PD-L1

TASADERESPUESTAS

RESPUESTASRÁPIDAS- 7semanas

RESPUESTASDURADERAS6/7respondedoresmantuvieron

respuesta> 12sem




ANTI-PD-L1

SUPERVIVENCIAGLOBALENFUNCIÓNDELESTADODEPD-L1

LAEXPRESIÓNDEPD-L1NOSEASOCIAAMAYORBENEFICIOCONDURVALUMAB

ESTUDIO TRATAMIENTOS LÍNEA N ESTADO

ANTI-PD-1

PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%CHECKMATE6511 NIVOLUMAB+IPILIMUMAB 1ªL 490 Abiertovs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB

PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%vsMTX,DTXoCETUXIMAB

PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%KEYNOTE0483 PEMBROLIZUMAB 1ªL 780 Abiertovs PEMBROLIZUMAB+CDDP/CBP+5FU

KEYNOTE0402 PEMBROLIZUMAB > 2ªL 466Reclutamientocerrado

vs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB

ANTI-PD-L1

PEMBROLIZUMAB Monoterapia(TNPD-L1+)2 I 32 RO:18.5%EAGLE4 DURVALUMAB+TREMELIMUMAB2ªL 720 Abiertovs DURVALUMABvs TRATAMIENTOESTÁNDAR

KESTREL5 DURVALUMAB+TREMELIMUMAB1ªL 628 Abiertovs DURVALUMABvs CDDP/CBP+5FU+CETUXIMAB


www.clinicaltrials.org:1.-NCT02741570;2.-NCT02252042;3.-NCT02358031;4.-NCT02369874;5.-NCT02551159

MOLÉCULASCOESTIMULADORAS

AGONISTASDERECEPTORESTOLL-LIKE

Krieg AM.Oncogene 2008;27:161-7

TRANSFERENCIAADOPTIVADECÉLULAST

Restifo NPetal.Oncogene 2012;12:269-81

VACUNAS

VACUNACIÓNFRENTEAVPH

PROFILÁCTICA

• Prevenciónde>90%infeccionesoralesporVPH16/18enlos4añossiguientesalavacunaciónHerreroRetal.PLoS One 2013;8:e68329

• Noefectoterapéuticodelas2vacunascomercializadas

TERAPÉUTICA

• ProteínasE6yE7delVPHcomodianasterapéuticas

• Incluyendiferentestipos:vacunasconDNA,peptídicas,basadasenListeria,etc.

• ResultadospreliminaresprometedoresAggarwal Cetal.JImmunother Cancer 3:P426

FACTORESPREDICTIVOSDERESPUESTA

CLÍNICOS

< 2líneasQTpreviasàmayorTRMenorvolumentumoralàmayorTR

conPEMBROLIZUMAB

Chow LQetal.Eur JCancer 2015;51:S579(abstr 2866)

PD-L1/PD-L2n

PD-L1+TR

% (95%IC)n

PD-L1-TR

%(95%IC)

PD-L2+ 108 23(16-32) 3 0(0-71)

PD-L2- 39 10(3-24) 22 9(1-29)

PD-L1+àmayorTRPD-L2+/PD-L1+àmayorTR

Chow LQetal.ASCO2016:(abstr 6010)

PERO…respuestastambiénenPD-L1-,biomarcador dinámico,ausenciademétododedeterminaciónuniforme(¿DÓNDE,CÓMO,CUÁNTO?)

Sindatosencáncerdecabezaycuello

CARGAMUTACIONALYEXPRESIÓNDENEOANTÍGENOS

MANEJODELAINMUNOTERAPIA

REEVALUACIÓNDELARESPUESTA

MANEJODELATOXICIDAD

• PATRÓNDERESPUESTA: TiempomásprolongadohastaelinicioderespuestaRespuestasmásduraderas

• CRITERIOSDERESPUESTA: CuestionadalavalidezdecriteriosRECIST

“Pseudoprogresión”,pocofrecuenteenCECC

IntroduccióndelosCriteriosdeRespuestaInmunológica(irRC)

• DIFERENTEPERFILDETOXICIDAD:Efectosadversosinmuno-relacionados(dermatológicos,G-I,hepáticos,endocrinos)

• TRATAMIENTOHABITUALCONCORTICOIDES

• NOINDICADASLASREDUCCIONESDEDOSIS

Perfildetoxicidadbueno,peronuevo

CONCLUSIONES

LAINMUNOTERAPIA ABRENUEVOSHORIZONTESENLOSPACIENTESCONCARCINOMAESCAMOSODECABEZAYCUELLO

ACTUALMENTELOSDATOSMÁSSÓLIDOSPROVIENENDELOSINHIBIDORESDEPUNTOSDECONTROLINMUNOLÓGICO

RESULTADOSPROMETEDORES,CONRESPUESTASDURADERASYMENORTOXICIDADQUEELTRATAMIENTOCONVENCIONALCON

QUIMIOTERAPIA

CONCLUSIONES

Schoenfeld etal.Cancer Inmunol Res2015;3:12-7

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CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO INMUNOTERAPIA · 2016-11-16 · INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO MHC PD-L1 PD-1 PD-1 PD-1 PD-1 PD1 Receptor Blocking Ab T-cell receptor T