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CLL: definition and nosography
• Chronic lymphoproliferative disorder
• Clonal Expansion of B lymphocytes expressing CD5
• Localization in the PB, BM, lymph nodes and spleen
• Extranodal localizations rare at diagnosis, more frequent in advanced phases
• Heterogeneous clinical course
CLL belongs to a wide group of leukemic CLD
B-derived• CLL (typical, mixed cell type, CLL/PL)• PLL• HCL• SLVL/SMZL• NHL in leukemic phase (LPL, FCL, MCL, others)
T-derived• LDGL• T-PLL• Sezary S.• ATLL• PTCL in leukemic phase
The distinction of these disorders is based on morphology, histology and immunopenotyping
0%
20%
40%
60%
80%
100%
25
31
44
SEER
> 75 aa
65-75 aa
< 65 aa
Epidemiological data: age at diagnosis show that CLL is a disease predominantly of the elderly populatuion
9% 45-54 y.o.2% < 45 y.o.
Incidence 4 / 100.000Stable incidenceM/F 2:1White > black > asians
Risk factorFamily history of lymphoid neoplasiaGenetic predisposition
Pathogenesis of CLL
• Cell of origin
• Mechanisms of cell growth and clonal expansion
• Mechanisms of autoimmune phenomena
It is possible to define the cell origin of B-lymphoid neoplasia(pre GC vs post GC) based on the presence of IGHV mutations
BM B-precursorcell
Naive B-cell(Not Encountered Ag)
GerminalCentre cells
Follicular lymphomaLarge cell lymphoma (part)
Burkitt’s lymphoma
Mantle cellLymphoma
MemoryB-cell
Marginal zoneLymphoma
CLL
Multiple myeloma
Plasma cell
Lymphoplasmacyticlymphoma
Pre-plasma cell
B-ALL
IGHV unmutated (30% of CLL) IGHV “mutated” (70% of CLL)
Pre-B cell
Germinal centre cell precursor
MEMORY B-CELLIGVH mutations
Bone Marrow VDJ rearrangement
Circulating naive B-lymph
No IGVH mutations
Stimulation byT-independent Ag or autoantigen
“MUTATED”CLL “UNMUTATED”
CLLGerminal centre
Cell of origin of CLL
Genetic insult
Genetic insult
Marginal zone
Somatic hypermutation Activation- inducedCytidine deaminase
Clinical phenotype
Genetic features
Continuous Ag stimulation
Active BCR signalling
Antigen driven oligoclonalexpansion
Antigenic stimulationof lymphocyteswith specific BCR
Telomere shorteningGenetic Instability
13q-; +12, 6q-, 14q32, 11q-; 17p-Chromosome translocations
Primary anomaly (miR15-16, TCL1?)
Autoantigens(e.g anti RA, myosin)
Other Ag (CMV? EBV?)
CD5+/B lymphs in the mantle or marginal zone
Transgenic mouse
Secondary eventsLate appearance
Four pathogenetic moments in CLL
1
2
3
4
Interaction with microenvironment
CLINICOPATHOLOGIC MANIFESTATIONS
Clinical phenotype
Genetic features
Continuous Ag stimulation
Antigen driven oligoclonalexpansion
Antigenic stimulationof lymphocytes withspecific BCR
1
2
3
4
Specific BCR subsetse.g. stereotyped VH3-21
Activation markerse.g. CD38, ZAP70, TCL1, LPL
Markers of genetic instability Telomere shortening
11q-, 17p-, TP53, IGHV unmutated Chromosome translocations
Complex karyotype
Markers of tumor expansione.g. stage
ß2 micro, sCD23, sTKBulky disease
Pathogenetic moments Unfavourable prognostic markers
14%
18%
32%
27%
9% 0%
CLL fluda refractory
The frequency of chromosome lesion varies according to the clinical condition in CLL.
40%
13%10%4%
2%
31%
13q-
try 12
11q-
17p-
6q-
others
CLL stage A no indication for treatment
27%
12%
22%3%
6%
30%
CLL stage B/C indication for treatment
Survival from diagnosis in 217 CLLFerrara’s series
13 pts with 6q-
92 pts with 13q- single, normal
69 pts with + 12, 1-2 aberrations
43 pts with 17p-, 11q-, complex karyotype
Cuneo et al, Leukemia, 2004
1.0
,8
,6
,4
,2
0,00 50 100 150 200 250 300 350 400
Months
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
unfavourableabnormalfavourable6q-
Tumor mass
Progression
Secondary effects of treatment
Infections / CachexiaInfections / Cachexia
lymphocytosislymphocytosis
adenopathiesadenopathies
splenomegalysplenomegaly
BM infiltrateBM infiltrate
Extra nodal organs
Extra nodal organs
Autoimmune phenomena
Autoimmune phenomena
Early stage
Advanced stage
CutisDigestive tractLiverCNS
CLL: single disease with variable clinicobiologic featuresCLL: single disease with variable clinicobiologic features
YEARS0 10 15 205
DEATHDEATH
Mechanisms of autoimmune hemolytic anemia in CLLGalletti J et al, J immonul 2008: 181: 3674-83
1. Recognition of erythrocyte protein band 3 (N-terminal portion) by an unknown receptor by CLL cells
2. Internalization of protein band 3 by CLL cells
3. Resting B3-pulsed CLL cells are unable to induce T-cell activation
4. CD40L-activated CLL cells are able to induce T-cell activation in a HLA-DR dependent fashion
CLL cells can specifically bind a RBC antigen, They are able to present it to T-cells, thus functioning as Ag-presenting cells
This function require them to be in an activated status
CLL cells can specifically bind a RBC antigen, They are able to present it to T-cells, thus functioning as Ag-presenting cells
This function require them to be in an activated status
WBC 12.9X10^9/L
Hb 13,9
GR 4.8X10^9/L
MCV 88
MCH 28
Pst 250X10^9/L
Quadri di presentazione più frequenti della LLC:
1) Emocromo di routine o per lieve malessere generale o per astenia. riscontro di linfocitosi e, talora, anemia o piastrinopenia
Neu 32%Linf 64%Mono 4%
WBC 67.9X10^9/L
Hb 12,9
GR 4.5X10^9/L
MCV 86
MCH 27
Pst 220X10^9/L
Neu 12%Linf 84%Mono 4%
iniziale
intermedio
WBC 160X10^9/L
Hb 9,9
GR 3,1X10^9/L
MCV 83
MCH 27
Pst 95X10^9/L
Neu 3%Linf 96%Mono 1%
avanzato
Altri frequenti quadri di presentazione della LLC:
2) Adenopatia (in genere multipla, di dimensioni medio-piccole (1-3 cm), di consistenza parenchimatoso-tenera, non duro
3) Anemia emolitica autoimmune
WBC 29.9X10^9/L
Hb 7,9
GR 2,8X10^9/L
MCV 98
MCH 27
Pst 220X10^9/L
Neu 12%Linf 84%Mono 4%
Sub-ittero o ittero francoTest di Coombs positivoIndici di emolisi positivi
Le principali linfocitosi reattive da distinguere rispetto a quelle monoclonali sono:
- EBV- CMV- Brucellosi- Toxoplasmosi
La diagnosi differenziale è incentrata su
Morfologia delle cellule linfocitarie Immunofenotipo delle cellule linfocitarie
Immunofenotipo: Linfociti policlonali
Rapporto Catene K/ normale (3/2)Non incremento linfociti B/CD5+
Distinzione tra linfocitosi reattive e linfocitosi monoclonali
Morfologia:Linfociti in varie fasi diAttivazione
Le principali linfocitosi monoclonali sono:
-LLC
-Linfomi leucemizzati (follicolare, mantellare)
-Linfoma splenico con linfociti villosi circolanti
-Leucemia a cellule capellute
La diagnosi differenziale è incentrata su
Morfologia delle cellule linfocitarie Immunofenotipo delle cellule linfocitarie
Distinzione tra LLC e altre sindromi linfoproliferative
Piccoli linfocitialcuni prolinfocitialcuni grandi linfocitiOmbre di Gumprecht
Cellule clivateIrregolarità nucleo
Linfociti monoclonaliEvidente squilibrio K/Netto aumento linfociti B/CD5+Intensità espressione sIg debole
Linfociti monoclonaliEvidente squilibrio K/Marcatori specifici per ognitipo di linfoma
LLC
Linfomi leucemizzati
morfologia immunofenotipo
Diagnosi e stadiazione LLC• Conta ematica (>5000 linfociti) ed
aspirato midollare (>30% linfociti)• Morfologia e immunofenotipo
(espansione monoclonale B CD5+)• Se adenopatia con istologia positiva per
LLC, ma presenti < 5000 linfociti B nel sangue periferico la diagnosi è di linfoma linfocitico che presenta le stesse caratteristiche generali della LLC, eccetto per la localizzazione ematomidollare, che peraltro può comparire nelle fasi evolutive
• Conta ematica (>5000 linfociti) ed aspirato midollare (>30% linfociti)
• Morfologia e immunofenotipo (espansione monoclonale B CD5+)
• Se adenopatia con istologia positiva per LLC, ma presenti < 5000 linfociti B nel sangue periferico la diagnosi è di linfoma linfocitico che presenta le stesse caratteristiche generali della LLC, eccetto per la localizzazione ematomidollare, che peraltro può comparire nelle fasi evolutive
Diagnosi e stadiazione LLC
• Anamnesi per condizioni generali, febbre, sudorazione, prurito, dimagramento, infezioni pregresse, pregresse anemizzazioni (emolisi)
• Visita con particolare riguardo a stazioni linfonodali, fegato e milza
• Rx torace ed eco addome• Profilo biochimico per funzionalità renale, enzimi epatici e
bilirubinemia, uricemia, LDH, beta-2-microglobulinemia. Coombs
• Elettroforesi: possibile ipogammaglobulinemia
• Valutazione dei fattori di rischio importanti per decidere il tipo di terapia nel paziente giovane (< 65 anni)
- stadio clinico secondo Rai o Binet - lesioni citogenetiche - beta-2-microglobulinemia - CD38 - profilo mutazionale geni IgVH
• Anamnesi per condizioni generali, febbre, sudorazione, prurito, dimagramento, infezioni pregresse, pregresse anemizzazioni (emolisi)
• Visita con particolare riguardo a stazioni linfonodali, fegato e milza
• Rx torace ed eco addome• Profilo biochimico per funzionalità renale, enzimi epatici e
bilirubinemia, uricemia, LDH, beta-2-microglobulinemia. Coombs
• Elettroforesi: possibile ipogammaglobulinemia
• Valutazione dei fattori di rischio importanti per decidere il tipo di terapia nel paziente giovane (< 65 anni)
- stadio clinico secondo Rai o Binet - lesioni citogenetiche - beta-2-microglobulinemia - CD38 - profilo mutazionale geni IgVH
Sintomi e segniAssenti nella > parte dei casi alla diagnosi
Adenopatie (raro bulky)
Splenomegalia
Sistemici per neoplasie linfoidi
Astenia ed ittero per anemia emolitica autoimmune
Astenia per anemia
Emorragie per piastrinopenia (da insuff midollare o autoimmune)
Localizzazioni extra nodali (cute SNC, digerente
Infezioni ricorrenti
Quadroiniziale
Quadroavanzato
adenopatie massive sintomi sistemici versamenti sierosi
cachessia
linfocitosi anemizzazione piastrinopenia splenomegalia
Anemia epiastrinopenia
refrattarie
S Richter
Infezioni Ricorrenti
Insufficienza midollare
Immunodepressione
Molto frequente
Molto frequente
Poco frequente
InfrequenteSottostimata (?)5-10% dei casi
Leucemia a prolinfociti
Quadri evolutivie/o avanzati
Ridotti livelli Ig seriche
Ridotti livelli di CD4 circolanti
Ridotta risposta agli antigeni (sovvertimento dell’architettura linfonodale)
Terapie efficaci, ma fortemente immunosoppressive!
Fludarabina +/- endoxan,
Atc monoclonali, rituximab e in particolare alemtuzumab (anti CD52)
Fattori contribuenti all’immunodeficit nella LLC
Linfocitosi
milza
Sostituzione midollarecon insufficienza
funzionale
unfavourable
abnormal
favourable
6q-
Survival Function
months
400350300250200150100500
Cum
Sur
viva
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Sopravvivenza dei pazienti con LLC in rapporto alle anomalie citogenetiche
Normale o 13q- isolato
+12
6q-
17p- o 11q-
MANAGEMENT OF CHRONICLYMPHOCYTIC LEUKEMIA:A CHANGING FIELDMichael J. Keating Rev Clin Exp Hematol • vol 6.4 • December 2002
Survival ofMDACC previouslyuntreated patients byβ2-microglobulin levels.
(A) Kaplan-Meier survival curve comparing patients with B-CLL whose samples were positive (20% or more) or negative (less than 20%) for CD38 expression; the difference is significant at P = .00005.
(B) Kaplan-Meier survival curve showing the survival difference between CD38+ and CD38 patients in the group of patients with CLL who were previously untreated.
Ibrahim S et al (MDACC) Blood 2001
CD38 in CLL
German CLL study group Leukemia 2002
SURVIVAL IN 300 CLL
“mutated” “unmutated”
Indicazioni al trattamento
• Aumento dei GB con raddoppio < 6 mesi• Stadio avanzato (III o IV Rai)• Passaggio a stadio più avanzato• Sviluppo di adenopatie o splenomegalia
progressive• Anemia emolitica autoimmune poco responsiva
allo steroide• Sintomi sistemici• GB > 100.000 – 300.000 / l
Opzioni terapeutiche
• Fluda +endoxan + anti CD20
• Anti CD52 da solo o in combinazione
• Trapianto allogenico (sperimentale)
< 65 anni
• Clorambucile (Leukeran)• Fludarabina• Fluda + anti CD20• Fluda + endoxan• Fluda + endoxan + anti
CD20• Anti CD52
> 65 anni
Improving survival in patients with CLL (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009 114: 2044-2050
Ten-year relative survival curves for patientsyounger than 70 years in Binet stage B/C according
to whether they were diagnosed in the calendarperiods 1980-1994 or 1995-2004
00
0.2
0.4
0.6
1.0
Years from diagnosis
0.8
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
1 2 3 4 5 7 8 9
Rel
ativ
e su
rviv
al
10
1995-20041980-1994
6
Tam, C. S. et al. Blood 2008;112:975-980Byrd et al. Blood, 2005
Historical controls!
F+R (CALGB 9712)
00
Ove
rall
surv
ival
pro
babi
lty
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
F (CALGB 9011)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Pro
port
ion
aliv
e
FCM (n=140)F (n=190)
p = 0.37
240 48 10812 36 60 72 84 9640 60 120 14020 80 100
FCR (n=300)
F (n=190)FCM (n=140)
p < 0.001FCM (n=140)FCR (n=300)
Binet stage does not affect overall survival with first-line MabThera-FC: Long-term MDACC data
Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975–980.
00
0.2
0.4
0.6
1.0
Time (years)
0.8
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
BA
Binet stage n Dead
A 78 22B 144 42C 78 29
Ove
rall
surv
ival
C
10
Addition of rituximab to fluda and CTX in CLL: a randomised, open-label, phase 3 trialM Hallek et al Lancet 2010; 376: 1164–74
Addition of rituximab to fluda and CTX in CLL: a randomised, open-label, phase 3 trialM Hallek et al Lancet 2010; 376: 1164–74
Overall survival in all patients