CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Edoardo Spina Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale

CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN

PSYCHIATRY

Edoardo Spina

Università degli Studi di Messina

Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia

Sezione di Farmacologia

Huddinge University Hospital, KI, Stockholm

Fattori che influenzano la risposta agli psicofarmaci

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

Fisiologici- età- sesso

Risposta

Genetici - enzimi metabolizzanti- bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)

Patologici- malattie epatiche - malattie renali

Ambientali- terapie concomitanti- dieta- fumo- alcool

Polifarmacoterapia in psichiatria

• Trattamento di concomitanti disturbi psichici, neurologici o somatici

• Controllo di effetti indesiderati

• Strategie di potenziamento (augmentation)

Interazione farmacologica

Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea

somministrazione di altri (uno o più) farmaci

Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea

somministrazione di altri (uno o più) farmaci

FavorevoliFavorevoli SfavorevoliSfavorevoli

Aumentata efficaciaDiminuita tossicità

Diminuita efficaciaAumentata tossicità

Interazioni farmacologiche

Farmacocinetiche• Assorbimento• Distribuzione• Metabolismo• Escrezione

Farmacodinamiche• Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale

• Indirette - Agonismo/antagonismo funzionale

Interazioni farmacologicheClassificazione e meccanismo

Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina“Cheese reaction”

Potenziamento effetti sedativi

Farmaci ad attività deprimente il SNC

Interazioni farmacodinamiche dei triciclici

Farmaci ad attività anticolinergica

Farmaci cardiovascolari

+

+

+

TricicliciPotenziamento

effetti anticolinergici

Potenziamento effetto ipotensivo e rischio di aritmie

SSRI +

Sindrome serotoninergica

Interazioni farmacodinamiche degli SSRIInterazioni farmacodinamiche degli SSRI

IMAOTricicliciLitioMeperidinaTriptofanoTrazodone

vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

• SSRI use is associated with an increased incidence of upper gastrointestinal

bleeding

• Patients at particular risk include subjects with previous ulcers or gastrointestinal

bleeding, elderly persons, and patients treated with NSAIDs, aspirin, anticoagulants

Interazioni farmacologiche

Farmacocinetiche• Assorbimento• Distribuzione• Metabolismo• Escrezione

Farmacodinamiche• Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale

• Indirette - Agonismo antagonismo funzionale

Interazioni farmacologicheClassificazione e meccanismo

Proteina di membrana che

previene l’ingresso di

molti farmaci, tra cui

diversi antineoplastici,

digossina, ciclosporina,

inibitori delle proteasi, in

vari organi e ne favorisce

l’eliminazione

Glicoproteina-P

Principali localizzazioni della glicoproteina-P

Enzimi metabolizzanti i farmaci

Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

Citocromo P450

• Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici

• Costituito da una serie di isoenzimi (CYP) che mediano le reazioni ossidative di fase 1 di farmaci e sostanze endogene

• Principali isoenzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

• L’attività degli isoenzimi è soggetta ad inibizione ed induzione

Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450

Farmaci metabolizzati Inibitori Induttori

CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4

Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxaminaAntipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidoloInibitori delle colinesterasi: tacrina

Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico

Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopramBenzodiazepine: diazepamAntiepilettici: fenitoina

Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapinaAntipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina

Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetinaAntipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazoloBenzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolamAntiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantaminaAntiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina

Fluvoxamina

FluoxetinaFluvoxaminaValproato

FluvoxaminaFluoxetina

TioridazinaPerfenazinaFluoxetinaParoxetinaDuloxetina

NefazodoneFluvoxaminaFluoxetina

CarbamazepinaFenobarbitaleFenitoina



Nessuno conosciuto

CarbamazepinaFenobarbitaleFenitoinaIperico



CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4






Fluvoxamina








Nessuno conosciuto




CYP1A2

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP3A4






Fluvoxamina








Nessuno conosciuto


Uridina difosfato glucuronosil-transferasi (UGT)

• Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici

• Mediano le reazioni di coniugazione con acido glucuronico di farmaci e sostanze endogene

• La superfamiglia UGT è costituita da 2 famiglie (UGT1 e UGT2) e 3 sottofamiglie (UGT1A, UGT2A e UGT2B)

Farmaci metabolizzati dalle UGTs

Enzimi Substrati

UGT1A1

UGT1A3

UGT1A4

UGT1A6

UGT1A9

UGT2B7

UGT2B15

Bilirubin, Atorvastatin, Simvastatin, Buprenorphine, Gemfibrozil

Atorvastatin, Simvastatin, Losartan, Morphine, Valproic acid

Lamotrigine, Olanzapine

Entacapone

Dapsone, Diclofenac, Tolcapone

Codeine, Lorazepam, Morphine, Naloxone, Valproic acid, Zidovudine

Phenytoin metabolites

CYP 450

intestino Circolo ematico

= substrato

Inibitore

Concentrazione plasmatica substrato

Rischio di effetti indesiderati

Modificata da Stahl, 2000

Inibizione reversibile (competitiva e non competitiva)

Inibizione irreversibile (inibizione suicida)

intestino Circolo ematico

= substrato

Induttore

Concentrazione plasmatica substrato

Rischio di inefficacia

CYP 450

Modificata da Stahl, 2000

Studi in vitro

Case-report

Studi farmacocinetici su volontari sani o pazienti, dopo somministrazione di dosi singole o multiple di farmaco

Studi sulle interazioniPredittività delle interazioni farmaco-metaboliche

Studi in vivo

Enzyme-based techniques (human liver microsomes,purified enzymes, recombinant human enzymes)

Cell-based techniques (liver slices, primary hepatocites)

Inibitore

+

Substrato

Interazione farmacocinetica di tipo metabolico

Induttore

+

Substrato

Substrato

+

Substrato

Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico

Fattori dipendenti dal

farmaco

Indice terapeutico del substrato

Dose/concentrazione del substrato

Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco

Presenza di metaboliti attivi

Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico


paziente

Fattori epidemiologici

Predisposizione genetica

Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana)

Probabilità di uso concomitante

+ Inibitore

+ Induttore

Tossiche

Terapeutiche

Inefficaci

Tempo

C o

n c

e n

t r

a z

i o

n i

p

l a

s m

a t

i c

h e

anticoagulanti, antiaritmici, teofillina, immunosoppressori,digossina,

antiepilettici, triciclici

+ Inibitore

+ Induttore

Tossiche

Terapeutiche

Inefficaci

Tempo

C o

n c

e n

t r

a z

i o

n i

p

l a

s m

a t

i c

h e

benzodiazepine, SSRI, antibiotici

Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico


farmaco

Indice terapeutico del substrato

Dose/concentrazione del substrato

Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco

Presenza di metaboliti attivi

Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico


paziente

Fattori epidemiologici

Predisposizione genetica

Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana)

Probabilità di uso concomitante

Interazioni farmaco-metaboliche Uno scenario che cambia

• Scarsa predittività• Scoperta accidentale• “Telephone directory” approach

• Elevata predittività

• Scoperta razionale/prevenzione

• Facile gestione sulla base di semplici concetti

Passato

Presente

Interazioni farmacologiche degli antidepressivi

CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

Citalopram

Escitalopram

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

Venlafaxina

Duloxetina

Mirtazapina

Reboxetina

Bupropione

0

0

+

+++

+

0

0

0

0

0

0

0

0

++

++

+

+

0

0

0

0

0

0

0

+/++

+++

+

0

0

0

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0/+

+++

+

+++

+/++

+

++

+

+

++

0

0

+/++

++

+

+

+

+

0

+

0

0 = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata

Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450

Interazioni tra SSRI e triciclici

0 -

5 -

10 -

50 -

De

sip

ram

ine

(n

g/m

l)

Bergstrom et al., 1991Bergstrom et al., 1991

100 -

Days

1 2 3 4

1 -

desipramine

desipramine + fluoxetine

fluvoxamine

800

600

400

200

0

0 10 20 30Time (days)

P l a

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a

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(

m m

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L )

imipramine

desipramine

Spina et al., 1992Spina et al., 1992

Interazioni tra antidepressivi ed antipsicotici

Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicoticiEnzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici

Antipsicotici

Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Quetiapina

Aripiprazolo

Amisulpride

Enzimi

CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6

CYP1A2, UGT, CYP2D6

CYP2D6, CYP3A4

CYP3A4

CYP2D6, CYP3A4Limitato metabolismo epatico

Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici

SSRI Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo

Citalopram/

Escitalopram

Clozapina

Risperidone

Modificazioni non significative


Fluoxetina Clozapina

Risperidone

Olanzapina

Quetiapina

Aumento (fino al 100%)

Aumento (80%)



Inibizione CYP2D6

Inibizione CYP2D6 e 3A4

Fluvoxamina Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Aumento (5-10 volte)


Lieve aumento (<30%)

Inibizione CYP1A2, 2C19 e 3A4

Inibizione CYP1A2

Inibizione CYP3A4

Paroxetina Clozapina

Risperidone



Inibizione CYP2D6

Inibizione CYP2D6

Sertralina Clozapina

Risperidone

Olanzapina


Lieve aumento (<20%)


Inibizione CYP2D6

Spina e De Leon, 2007

100

0

300

500

400

200

In

crem

ento

del

le c

on

cen

traz

ion

i p

lasm

atic

he

di

clo

zap

ina

(%)

Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

Interazione tra fluvoxamina e clozapina

600Aumentato rischio

di effetti neurologici (convulsioni) e

gastrointestinali (ileo paralitico)

20-

0

60-

40-

8 week

Pla

sma

co

nce

ntr

atio

ns

(ng

/ml)

Interazione tra fluvoxamina ed olanzapinaInterazione tra fluvoxamina ed olanzapina

Baseline 4 week 1 week

Hiemke et al., 2002

P<0.05

P<0.01

P<0.05

0 -

20 -

40 -

60 -

80 -

100 -

Risperidone Risperidone + Paroxetina

Risperidone

9-OH-risperidone

Frazione attiva

Co

nce

ntr

azi

on

i pla

sma

tich

e (n

g/m

l)

Spina et al., 2001

Interazione tra paroxetina e risperidoneInterazione tra paroxetina e risperidone

*

*

* p< 0.01

0 -

20 -

40 -

60 -

80 -

100 -

Risperidone Risperidone + Fluoxetina

Risperidone

9-OH-risperidone

Frazione attiva

Co

nce

ntr

azi

on

i pla

sma

tich

e (n

g/m

l)

Spina et al., 2002

Interazione tra fluoxetina e risperidone

*

*

* p< 0.01

0 -

20 -

40 -

60 -

80 -

100-

Co

nce

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azi

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i pla

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tich

e d

i ris

pe

rido

ne

(ng/

ml)

basale 2 settimane 4 settimane 8 settimane

Sertralina, dose finale 50 mg/die



Interazione tra sertralina e risperidone

Spina et al., 2004

Interazioni tra antidepressivi ed inibitori delle colinesterasi

Biodisponibilità

(%)

Legame

proteico (%)

Emivita

(ore)

Enzimi

metabolizzanti

Tacrina

Donepezil

Rivastigmina

Galantamina

17-37

100

40

85-100

75

96

40

18

1.3-7

60-90

2

5-7

CYP1A2

CYP2D6, CYP3A4

Idrolasi

CYP2D6, CYP3A4

Inibitori delle colinesterasiProprietà farmacocinetiche

Jann et al., 2002

Interazione farmacocinetica tra fluvoxamina e tacrina

Becquemont et al.

Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 619-627

Fluoxetina

Paroxetina +

Interazioni farmacocinetiche tra SSRI ed inibitori delle colinesterasi

Donepezil

Galantamina

Ridotta eliminazione di donepezil e galantamina per inibizione del CYP2D6 con rischio di effetti gastrointestinali, cardiovascolari

e neurologici

Interazioni tra antidepressivi e farmaci internistici

Farmaco Substrato Conc. plasmatiche

Fluvoxamina

Fluoxetina

Paroxetina

Citalopram/Escitalopram

Sertralina

Warfarina elevato

elevato

lieve/moderato

lieve

lieve

Fluvoxamina

Fluoxetina

Paroxetina

Propranololo

Metoprololo/Propranololo

Metoprololo

elevato

elevato*

elevato

Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici (1)

* case report ** dati in vitro Spina e Scordo, 2003

S-Warfarin R-Warfarin

La warfarina è commercializzata come miscela racemica di due enantiomeri, (S)- ed (R)-warfarina, di cui l’(S)- è quello più attivo

CYP2C9 CYP1A2CYP2C19CYP3A4

Interazioni tra SSRI ed anticoagulanti oraliInterazioni tra SSRI ed anticoagulanti orali

Fluoxetina

FluvoxaminaParoxetinaSertralinaCitalopramEscitalopram

Duncan et al. 1998; Sayal et al., 2000

inibitori

Interazione tra SSRI e beta-bloccanti

Fluvoxamina-Propranololo Aumento (fino a 5 volte) delle concentrazioni plasmatiche del propranololo (Benfield e Ward, 1986)

Fluoxetina-Metoprololo Severa bradicardia ed ipotensione in uomo di 54 anni in trattamento con metoprololo, 100 mg/die, dopo due giorni di terapia con fluoxetina, 20 mg/die (Walley et al., 1993)

Fluoxetina-Propranololo Arresto cardiaco e perdita di coscienza in uomo di 53 anni in trattamento con propranololo, 80 mg/die, due settimane dall’inizio di un trattamento con fluoxetina, 20 mg/die (Drake et al., 1994)

Farmaco Substrato Conc. plasmatiche

Fluoxetina Calcio-antagonisti elevato*

Fluvoxamina Teofillina elevato

Fluvoxamina

Fluoxetina

Terfenadina

Astemizolo

Cisapride

elevato

Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici

* case report

Spina e Scordo, 2003

Inibitori del CYP3A4- Fluoxetina- Fluvoxamina

Terfenadina AstemizoloCisapridePimozide

+

Prolungamento del tratto QT

Torsione di punta o Torsade de pointes, aritmia ventricolare

potenzialmente fatale

Interazioni tra antidepressivi ed antineoplastici

J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1758-1764

Metabolismo del tamoxifene

Paroxetine

X

Stearns et al., 2003

Concentrazioni plasmatiche di tamoxifene e metaboliti prima e dopo trattamento con paroxetina

Jin et al., 2005

Concentrazioni plasmatiche di endoxifene in corso di terapia con nuovi antidepressivi

Interazioni farmacologiche degli antipsicotici

Interazioni farmacocinetiche tra antiepilettici e nuovi antipsicotici

AED Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo

Carbamazepina Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Quetiapina

Riduzione del 50%

Riduzione del 30-50%

Riduzione del 60-70%

Riduzione dell’80%

Induzione CYP1A2 e CYP3A4

Induzione CYP1A2 e UGT

Induzione CYP3A4

Induzione CYP3A4

Acido valproico Clozapina

Olanzapina

Quetiapina

Lieve aumento o riduzione



Non conosciuto

Lamotrigina Clozapina

Olanzapina

Risperidone


Lieve aumento


Inibizione UGT1A4

Oxcarbazepina Olanzapina

Risperidone



Topiramato Risperidone

Olanzapina

Quetiapina




Spina e De Leon, 2007

20

0

60

100

80

40

Yasui et al, J Clin Psychopharmacol 2003

Liv

elli

pla

smat

ici

di

alo

per

ido

lo (

% r

isp

etto

al

bas

ale)

Livelli plasmatici di aloperidolo dopo sommistrazione di dosi crescenti carbamazepina in 11 pazienti schizofrenici

Basale CBZ 100 mg CBZ 300 mg CBZ 600 mg

0

10

20

30

40

50

60 risperidone

9-OH-risperidone

active moiety

Interazione tra carbamazepina e risperidone

Before CBZ During CBZ After CBZ

Pla

sma

con

cen

trat

ion

s (n

g/m

l)

Spina et al., J Clin Psychopharmacol 2001

0

10

20

30

40

50

60

RISP+CBZ RISP+VPA RISP

T

ota

l ris

pe

rid

on

e le

ve

ls

(nm

ol/L

/mg

)

Spina et al., Ther Drug Monit 2000

Interazione tra carbamazepina e risperidone

quetiapina da sola

quetiapina + carbamazepina

Interazione tra carbamazepina e quetiapina

Grimm et al., 2006

10

0

30

50

40

20

Spina et al., 2006

Liv

elli

pla

smat

ici

di

ola

nza

pin

a (

ng

/ml)

Livelli plasmatici di olanzapina in corso di terapia con lamotrigina in 14 pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare

Basale LTG 100 mg LTG 200 mg

P<0.05

Interazioni farmacologiche degli antiepilettici ad azione

stabilizzante sull’umore

Effetto degli stabilizzatori dell’umore sugli enzimi metabolizzanti

Effetto Enzimi

Carbamazepina

Acido valproico

Gabapentina

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Topiramato

Induttori

Inibitore

Nessun effetto significativo

Debole induttore

Debole inibitoreDebole induttore

Debole inibitoreDebole induttore

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4UGT

CYP2C9, UGT

UGT

CYP2C19CYP3A4

CYP2C19CYP3A4

• Antipsicotici• Antidepressivi• Benzodiazepine• Calcio-antagonisti • Anticoagulanti orali

Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione

inducente

• Statine• Contraccettivi orali• Immunosoppressori• Antineoplastici• Antimicrobici

Interazioni farmacologiche delle benzodiazepine

Interazioni farmacocinetiche delle BDZ

Farmaci interferenti Meccanismo Conseguenze

Fluoxetina

Fluvoxamina

Cimetidina

Propranololo

Ketoconazolo

Eritromicina

Inibizione del metabolismo ossidativo*

Incremento dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile aumento degli effetti clinici

Carbamazepina

Fenobarbitale

Fenitoina

Induzione del metabolismo ossidativo e delle reazioni di glucuronoconiugazione

Diminuzione dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile riduzione degli effetti clinici

*Le BDZ oxazepam simili, coniugate direttamente con acido glucuronico, non sono soggette a queste interazioni

Spina e Scordo, 2003

Interazioni farmacologiche dell’iperico

• warfarina

• ciclosporina

• teofillina

• digossina

• contraccettivi orali

• antiretrovirali

• amitriptilina

• irinotecano

Preparazioni a base di Hypericum perforatum inducono gli isoenzimi del citocromo P450, in particolare il CYP3A4, e la P-glicoproteina con riduzione dei livelli ematici di:

Interazione tra fumo e psicofarmaciInterazione tra fumo e psicofarmaci

Fumo di sigaretta

Induzione del CYP1A2

Aumentato metabolismo di diversi substrati del CYP1A2

(antidepressivi triciclici, fluvoxamina, clozapina, olanzapina)

0

1000 -

Effetto dell’interruzione del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di clozapina

Prima della sospensione

Meyer, 2001

500 -

Co

nce

ntr

azio

ni d

i clo

zap

ina

(ng

/mL

)

Dopo la sospensione

550 160

993 713

Aumento medio del 72%

Carrillo et al., 2003

Effetto del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di olanzapina

Grazie per

l’attenzione!

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