Circulatia Si Metabolismul Cerebral

8/8/2019 Circulatia Si Metabolismul Cerebral

1/52

CIRCULACIRCULAIAIA IIMETABOLISMUL CEREBRALMETABOLISMUL CEREBRAL

[email protected] Zgrean,

Laborator Neurotiine, Catedra Fiziologie,UMF Carol Davila Bucureti
mailto:[email protected]:[email protected]


2/52

Premise

Oxigenul, ingredientul din aer fr de care nu

putem supravieui

Substratul oxidabil, consumat pentru producerea

de energie

Energie viabilitate celular

Oxigenul i substratul oxidabil depind de

perfuzia sanguin


3/52

De ce avem nevoie de oxigen? Suntem aclimatizai la paO2 a atmosferei n care trim:

O2 O2 O2 Metabolism aerob :

95% din ATP-ul cerebral este derivat dinfosforilarea oxidativ cerebral

Nu exist practic rezerve energetice cerebrale Oprirea fluxului sanguin cerebral:

- pierderea strii de contien n 10-20 sec- modificri ireversibile cerebrale n 3-5 min


4/52

De cnd tim c avem nevoie de

oxigenul din aer? 1660

Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moarteaanimaluluiJohn Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentrucombustie

1772Joseph Priestley i Carl Scheele: izolarea unui gaz ncare oarecii pot supravieui mai mult

Antoine Lavoisierdenumete acest gaz oxigen i iintuiete semnificaia fiziologic

1878

Paul Bert: hipoxemia cauzeaz ru de nlime ioxigenul este toxic la presiuni crescute


5/52Ions in the brain, Geor e Som en, 2004


6/52

CREIERUL= unul din organele cele mai active metabolic

38-48 mmoli ATP/min

doardoar2%2% din greutatea corpuluidin greutatea corpuluiddebit sanguin:ebit sanguin: 15%15% din debitul cardiacdin debitul cardiac

cconsum de Oonsum de O22:: 20%20% din consumul total de 250 ml Odin consumul total de 250 ml O22/min/mincconsum de glucozonsum de glucoz:: 25%25% din consumul totaldin consumul total

250 cal/min

1275 cal/min

ATPATP $$3,5 ml O2/100g/min

~ constant n stri de veghe sausomn

O2 utilizat preferenial pentru

oxidarea glucozei

1. Meninerea gradientelor

ionice i a potenialuluimembranar de repaus =meninerea excitabilitii.

2. Sinteza de noi molecule2. Sinteza de noi moleculecu rol structural saucu rol structural saufuncfunc ionalional


7/52


8/52

Cuplarea metabolismului neuronalcu fluxul sanguin cerebral

- metabolismuluimetabolismului conc. interstiiale a H+, CO2, K+

adenozinei- PaO2 < 50 mmHg ( pH perivascular, adenozinei)

relaxarea muchiului neted vascular extraciei de O2

rezistenei vasculare cerebrale disponibilului de O2

perfuziei sanguineperfuziei sanguine


9/52

Corelarea nivelului hipoxic

cu disfuncii ale SNCAltitudine (m) O2 (%) PaO2 (mm Hg) Status neurologic

Nivelul mrii 21 90 Normal1.500 17 80 Afectarea vederii nocturne

2.500-3.000 1514 5545 Afectarea memoriei de scurt

durati a proces. de nvare4.500-6.000 119 4030 Lips de discernmnt,

euforie, obnubilare

>6.000


10/52

Ce consum creierul?

GLUCOZ surse alternative...


11/52

Creierul este dependent de glucoz

GLUCOZA:GLUCOZA:

- metabolizare aerob obligatorieobligatorie pentru meninerea funciilor cerebrale

- utilizat pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G)sintez de aminoacizi, proteine, lipide i glicogen

neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach)

- utilizarea rapid a glucozei din snge (25% din consumul total de G)

- captare n exces cu 7% fa de necesarul energetic, depozitare foartesc

zut

sub form

de glicogen

- [G]i ~ 0


12/52

Transportori ai glucozei la nivel cerebral

Transport facilitat al glucozei,mediat de transportori specifici:

GLUT1 GLUT7

n creier: GLUT1, 3 i 5

BHE, astrocite, neuroni: GLUT1Neuroni: GLUT3

Microglii: GLUT5


13/52

CCi prefereni preferenialeiale

de metabolizare a glucozeide metabolizare a glucozein creiern creier Glucoz Glucoz-6-fosfat

1. Glicoliza = calea preferenial n creier

ciclul acizilor tricarboxilici2. Calea pentozo-fosfailor

3. Glicogeneza

n mic msur are loc metabolizarea glucozei i prin gluconeogenez


14/52

Suferina hipoglicemic cerebral

Hipoglicemia cretere tranzitorie & susinut aconcentraiilor extracelulare ale glutamatului, GABA i

dopaminei

Utilizarea aminoacizilor (glutamat i glutamin) ca

substraturi energetice alternative insuficien a neurotransmisiei glutamatergice,acetilcolinergice sau GABA-ergice nsoit de apariia

undelor lente pe EEG


15/52

MEC: substraturi alternative la glucoz

Corpi cetonici (acetoacetat, -hidroxibutirat)

Acizi grai

Aminoacizi (disponibilitate sczut)

Lactat i piruvat (n cond. de activitate neuronal crescut)


16/52

Utilizarea cerebral a corpilor cetonici

Corpii cetonici:- substrat normal utilizat la NN i sugari (30-70% din MEC)- substrat de supravieuire n absena glucozei, n condiiide cetonemie, la aduli

Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O2

la o rat dependent de disponibilitatea lor sistemic


17/52

Rezerve energetice cerebrale

ATP:3 moli/gn absen

a glucozei, ATP se consum

n

66 sec...

prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consum n 99 sec...

Fosfocreatinina (PCr):3-5 moli/gform labil de depozitare a energiei

la pH fiziologic funcioneaz ca regenerator al ATP-uluiPCr + ADP + H+ creatinin + ATP consumul ATP n 2020 sec...

Glucoza i glicogenul ...


18/52

Procese consumatoare de energie n SNC

Meninerea gradientelor electrochimice transmembranare ia potenialului membranar prin transportul ionic activ(50% din consumul energetic este utilizat de pompe:

Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+)

Sinteza de neurotransmitori i macromolecule Activitatea sinaptici recaptarea neurotransmitorilor

Transportul axonal Meninerea integritii structurale, celulare i tisulare

Si t b lSi t b l l t t l il t t l i i t t l ii t t l i


19/52

Sinteza cerebralSinteza cerebrala glutamatuluia glutamatului i aspartatuluii aspartatuluiGlutamatul i aspartatul:

- nu trec BHE- sintetizai cerebral din glucozi ali precursori- sintezi metabolizare: n astrocite i neuroni

-KGDH = -ketoglutarat-dehidrogenazGAD = decarboxilaza ac. glutamic


20/52

Metabolismul glutamatului

A

Transportori ai glutamatului:

EAAC1 transportor pentru AAEGLT-1 transportor al glutamatului

GLAST transportor al glutamatului

i aspartatului

1 - transaminaz2 - glutamin sintetaz

3 - glutaminaz


21/52

Neurotransmisia glutamatergic:

corelaii neuron - astroglie


22/52

Rolul astrocitelor n metabolismul cerebral

Astrocitele perivasculare: rol n fluxul de substrat energetic

ctre neuroni Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+

recaptare neurotransmitori

Rezerve de glicogen (conin glicogen-sintetaz) Numr sczut de mitocondrii, rezisten mai bun la

hipoxie/ischemie

...


23/52

Contribuia astrocitar la metabolismul

cerebral al glucozei rata bazal de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticv)

n astrocite: 10-20 nmol/mg/min

n neuroni: 6 nmol/mg/min

numrul mai mare al astrocitelorcomparativ cu cel al neuronilor

cretere semnificativ a metabolizrii G nastrocite n timpul activitii neuronale

Astrocitele asigurAstrocitele asigur substratul energetic necesarsubstratul energetic necesar


24/52

Astrocitele asigurAstrocitele asigursubstratul energetic necesarsubstratul energetic necesarneuronilor,neuronilor,n funcn funcie de starea de activitateie de starea de activitate

Activitatea neuronal

recapt. astrocitar a glutamat

[Na+]i

activarea Na+

, K+

-ATPazei

[ATP]i astrocitar

(+) activitatea fosfofructokinazei

rata captrii i a metabolizriiglucozei la nivel astrocitar


25/52

Intermediari metabolici eliberaIntermediari metabolici eliberai de astrocitei de astrocite

Lactat:- sistem de transport specific,saturabil, prin membrana

neuronal- 18 molec ATP/1 molec piruvat

Piruvat

-ketoglutarat Citrat malat


26/52

Rolul astrocitelorRolul astrocitelorn metabolismul glicogenuluin metabolismul glicogenului

Glicogenul - tampon metabolic n timpul activitilorfiziologice cerebrale.

Rata de consum/rennoire a glicogenului cerebral estefoarte rapid, dependent de activitatea sinaptic.

Glicogenoliza n ariile cerebrale activate este declanatprin aciunea receptor-mediat a unorneurotransmitori:

monoaminele (noradrenalin, serotonin, histamin),peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP pituitary adenylate cyclase activating peptide),adenozina


27/52

CIRCULAIA CEREBRAL

Aport sanguin cerebral:

- artere carotidiene- sistem vertebrobazilar

Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min Capacitatea complex de adaptare a circulaiei

cerebrale:

- anatomic, prin prezena multiplelor vase colaterale decomunicare i a unor modele de organizare regional adistribuiei microvascularizaiei cerebrale

- funcional, prin modularea fin a perfuziei sanguine nfuncie de rata metabolic cerebral


28/52

ORGANIZAREA MACROSCOPIC A

CIRCULAIEI CEREBRALE ARTERIALE


29/52

POLIGONUL WILLIS

RAMURI PRINCIPALE CORTICALE


30/52

RAMURI PRINCIPALE CORTICALE

I RELAIILE LOR SPAIALE

SSA - spaiu subarahnoidian, A - artere,P - pia mater, SSP - spaiu subpial, C - creier

UNITATEA NEURO VASCULAR


31/52

UNITATEA NEURO-VASCULAR

CI DE COMUNICARE NTRE SNC I


32/52

CI DE COMUNICARE NTRE SNC I

CIRCULAIA SISTEMIC

capilar sanguin din organele circumventriculare(absena BHE, transport neuropeptide)

SNGE ARTERIALCEREBRAL I SPINAL INTERSTIIUCEREBRAL

capilar cerebral: barier hematoencefalic (BHE)

capilar coroidian: barier hematolichidian (BHL)

LCR ependim

COMPARTIMENT INTRACELULARAL CREIERULUI:

neuroni neuroglie


33/52

CAPILARELE CEREBRALE

formeaz o reea anastomotic 3D

distana intercapilar variaz cu cererea local deoxigen, funcie de numrul de neuroni i dedensitatea sinaptic

de 3x mai > n cortexul cerebral dect nsubstana alb

sunt sediul barierei hematoencefalice

BARIERA HEMATOENCEFALIC (BHE)


34/52

BARIERA HEMATOENCEFALIC (BHE)

ISTORIC

1885: Paul Ehrlich inj. i.v. a coloranilor vitali marcheaztoate organele, nu i creierul

1901: Edwin Goldmann adm. albastru trypan direct n LCR

colorarea exclusiv a creierului i a mduvei spinrii BHE i BHL limiteazbidirecionaltransportulcompuilor polari

1950: ME dezvluie ultrastructura microvascularizaieicerebrale i a plexurilor coroide.


35/52

CE ESTE BHE ?

Endoteliul capilarului cerebral

Interfa ntre esutul nervos i snge

Barier selectiv, bidirecional integritatea BHEeste esenial pentru meninerea homeostaziei SNC

ALTE CAPILARE CEREBRALE


36/52

ALTE CAPILARE CEREBRALE,N AFARA BHE

Bariera hemato-lichidian (BHL), mai permisivcomparativ cu BHE:

- comunicare snge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediuintracerebral- la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul i locul de

formare a 70% din LCR.

Capilare fenestrate: organe circumventriculare(organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenamedian, lobul posterior al pituitarei, glanda pineal, organulsubcomisural, area postrema)

- importan funcional: semnalizare bidirecionalSNC circulaie sistemic


37/52

CAPILARUL CEREBRAL AL BHE

- Grosimea peretelui capilar: 0,3 m- Procesele astrocitare acoper 99% din membrana bazal.

Particulariti BHE1 absena FENESTRAIILOR


38/52

1. absena FENESTRAIILOR2. COMPLEXE JONCIONALE:

Jonciuni strnse (zonula occludens) &Jonciuni aderente3. numr sczut de VEZICULE DEPINOCITOZ4. prezena SISTEMELOR DETRANSPORT specializate, saturabile,stereospecifice (ex. transportul selectiv aDhexozelori L- aminoacizilor)5. distribuie asimetric a structurilor

proteice membranare i a sistemelor detransport ionic POLARIZAREAMEMBRANEI celulelor endoteliale6. numr crescut de MITOCONDRII7. nivel crescut al enzimelor intracelularecare formeaz o BARIERENZIMATIC:-glutamil transpeptidaza,decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici,pseudocolinesteraza

metab subst. plasmatice i cerebrale8. prezena PERICITELOR, celuleperivasculare cu rol fagocitic

COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE


39/52

COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE

Tipuri:

1. Ocluzive, strnse

proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen,occludina (prot. reglatoare a creiprezen crete rezist. el. a jonciunii)

2. Adherens

cadherine (E,P,N)catenine , , (intracitoplasmatic)

Roluri:crete rezistena electric transendotelial (1.500 ohmxcm2)

permeabilitate sczut la compuii ionici

menine pasajul paracelular al moleculelor de oparte i de alta a BHE la un nivel extrem de redus

BARIERA HEMATOLICHIDIAN (BHL)


40/52

BARIERA HEMATOLICHIDIAN (BHL)

Plexurile coroide sunt componenta principal a BHLi principala cale de acces a substanelor hidrofile dinsnge spre creier.

LCRLCRformat: 70% la nivelul plexurilor coroideformat: 70% la nivelul plexurilor coroide

30% transependimar & prin spa30% transependimar & prin spaiile Virchowiile Virchow--RobinRobin0,30,3 -- 0,4 ml/min (5000,4 ml/min (500 600 ml/zi)600 ml/zi)volum total: 140 mlvolum total: 140 mlroluri principale:roluri principale:

menmeninerea homeostaziei cerebraleinerea homeostaziei cerebraleasigurasiguramortizarea mecanicamortizarea mecanictransportul neurohormonilor din LCRtransportul neurohormonilor din LCRn sngen snge

CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII


41/52

CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII

Debitul sanguin cerebral (DSC)DSC la om 5055 ml/100 g/min, 700770 ml/minDSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substan alb: 20 ml/100 g/min

Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascularcerebral; 100 ml; permite rennoirea sngelui cerebral de 8-11/ min

Presiunea de perfuzie cerebral (PPC): fora de propulsie a

sngelui n patul vascular cerebral= diferena dintre presiunea arterial medie i presiunea venoas

intracranian (pvi = 510 mmHg) ~ 80 100 mmHg

Rezistena vascular cerebral (RVC)= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patulvascular: presiunea intracerebral, vscozitatea sngelui, tonusulvaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale


42/52

REGLAREA CIRCULA

IEICEREBRALE

reglarea circulaiei cerebrale - sistemic & local

- nervos i umoral

particulariti:

intervenia prompt i adecvat a factorilor locali decontrol, n relaie cu dependena critic a creieruluifa de supleerea cu O2 i glucoz

CONTROLUL NERVOS


43/52

CONTROLUL NERVOS

AL CIRCULAIEI CEREBRALELa nivel sistemic, prin reglarea TA: centri refleci cardio-vasculari bulbo-pontini controlul circulaiei cerebrale prin modularea TA la valori

care s asigure un gradient presional adecvat n vaselecerebrale (p.a. medie n limitele autoreglrii circulaieicerebrale = 60140 mmHg la normotensivi)

La nivel local, prin inervaia vaselor cerebrale de ctre: fibre nervoase simpatice fibre nervoase parasimpatice fibre nervoase senzitive posibil de fibre ce provin din ci nervoase centrale:

mediaie posibil: neuropeptide (NPY, VIP, SP i CGRP),NO, etc.

Inervaia aa. cerebrale de ctre sistemul nervos autonom(simpatic & parasimpatic) i de ctre nervii senzitivi.


44/52

( p p p ) Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelin (ET), EDHF

(endothelium derived relaxing factor), care pot influena tonusulvascular.

Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri


45/52

pale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie

pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP i (d) CGRP.


46/52

Inervaia simpatic Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior

Distribuia i funcia terminaiilor nervoase simpaticescade odat cu diminuarea calibrului vascular.

Receptorii adrenergicidin muchiul neted al vaselorcerebrale de rezisten au o densitate mai mic i suntmai puin sensibili la stimulare, comparativ cu receptoriiadrenergici din alte segmente vasculare

Determin vasoconstricie cerebral, de 10 ori maipuin intens dect cea din alte teritorii vasculare


47/52

Inervaia PS Originea probabil a fibrelor PS:

ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne

Tipuri de neurotransmitori:

- acetilcolin (Ach), NO- peptidul intestinal vasoactiv (VIP):ac > la nivelul arterelor de calibru mic, legndu-sede receptorii VIP ai celulelor musculare netede

- peptidul histidin isoleucin (PHI)

- neuropeptidul Y

Determin relaxarea vaselor cerebrale


48/52

Inervaia senzitiv Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal

Mediatori: substana P, CGRP, neurokinina A (NKA),CCK, galanina

Determin vasodilataie cerebral


49/52

Inervaia prin fibre de origine cortical

Origine n neuronii corticali bipolari, ale cror prelungirise distribuie arterelor piale

Mediatori: VIP

Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal

(vasodilataie n condiiile creterii metabolismuluineuronal)

REGLAREA MIOGEN A


50/52

CIRCULA

IEI CEREBRALE

Independent de prezena endoteliului, vasele sanguine

cerebrale sunt miogenic active

Parametru = tensiunea peretelui vascular

Finalitate = meninerea constant a fluxului sanguin ntimpul variaiilor presiunii de perfuzie cerebral

Vasele cerebrale de rezisten se dilat cu scderea p.a.i se contract cnd aceasta crete

Rspunsul vascular activ tinde s meninn limitenormale tensiunea din peretele arterial

CONTROLUL METABOLIC AL


51/52

CONTROLUL METABOLIC AL

CIRCULAIEI CEREBRALE

Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral:

- creterea conc interstiiale a H+, CO2, K+ i a adenozinei

- scderea PaO2 sau a concentraiei de Ca2+

produc o relaxare a muchiului neted vascular, cu

scderea rezistenei vasculare cerebrale i cretereaperfuziei sanguine

Vulnerabilitatea selectiv


52/52

Vulnerabilitatea selectiv Creier - cord rinichi ficat intestin Neuroni cel. gliale cel. endoteliale Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali

piramidali...

Cauze:rata metabolic crescut / nivel de activitate

temperaturarhitectur vascularproprieti intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, carspuns la expunerea excitotoxic, stres oxidativ

reglarea calciului intracelularvrsta

Documents

Circulatia Si Metabolismul Cerebral