8/3/2019 Cindy M Pudiak and Michael A Bozarth- Nitric Oxide Synthesis Inhibition Attenuates Haloperidol-Induced Supersensiti

1/4

N i t r i cO x i d eS y n t h e s i sI n h i b i t i o nA t t e n u a t e sH a l o p e r i d o l - I n d u c e dS u p e r s e n s i t i v i t y

C i n d yM P u d i a k ,M i c h a e lA B o z a r t hA d d i c t i o nR e s e a r c hU n i t ,D e p a r t m e n to f P s y c h o l o g y ,S t a t eU n i v e r s i t yo fNew Yo r ka tB u f f a l o ,

B u f f a l o ,New Yo r k ,USA

S u bm i t t e d :F e b r u a r y1 9 ,1 9 9 6A c c e p t e d :A u g u s t9 , 1 9 9 6

I n c r e a s e dr e s p o n s i v e n e s st o p s y c h o m o t o rs t i m u l a n t scan b e p r o d u c e d b ye i t h e r c h r o n i cs t i m u l a n ta d m i n i s t r a t i o nor b y c h r o n i cd o p a m i n er e c e p t o r b l o c k a d e .T h i s s t u d y e x a m i n e dt h e r o l eo f n i t r i co x i d ei n t h e d e v e l o p m e n to f n e u r o l e p t i c - i n d u c e ds u p e r s e n s i t i v i t y .N o - n i t r o - L - a r g i n i n em e t h y le s t e rh y d r o c h l o r i d e(L-NAME) a d m i n i s t e r e dd u r i n gc h r o n i ci n t r a p e r i t o n e a l( i p )h a l o p e r i d o lt r e a t m e n t( 0 . 2m g / k g / df o r 1 4 d ) was u s e d t o i n h i b i tn i t r i co x i d e s y n t h e s i s .Locomotor a c t i v i t yf o l l o w i n gac o c a i n e , pc h a l l e n g ei n j e c t i o n( 1 0 m g / k g )a d m i n i s t e r e da t 3 a n d 1 0 d a f t e r c e s s a t i o no f h a l o p e r i d o lt r e a t m e n td e m o n s t r a t e dt h e d e v e l o p m e n to f s u p e r s e n s i t i v i t y .H a l o p e r i d o la n i m a l sp r e t r e a t e dw i t hL - N AM E 1 p( 3 0m g / k g )s h o w e ds i g n i f i c a n t l yl e s sc o c a i n e - s t i m u l a t e dl o c o m o t o ra c t i v i t yon b o t h t e s t st h a n s a l i n e - p r e t r e a t e d a n i m a l s . T h i s f i n d i n g s u g g e s t s t h a t n i t r i c o x i d e i s i n v o l v e d i nh a l o p e r i d o l - i n d u c e ds u p e r s e n s i t i v i t ya n d t h a t a common n e u r a l m e c h a n i s mmay u n d e r l i e t h e

d e v e l o p m e n to f s u p e r s e n s i t i v i t ya n d s t i m u l a n t - i n d u c e d

s e n s i t i z a t i o n .T h i s s t u d y a l s os u g g e s t st h a t

t r e a t m e n t w i t h a n i t r i co x i d e s y n t h e s i si n h i b i t o rmay d e c r e a s e t h e s i d ee f f e c t sa c c o m p a n y i n gl o n g - t e r mt r e a t m e n tw i t h a n t i p s y c h o t i cm e d i c a t i o n s .

Key Wo r d s :a n t i p s y c h o t i cm e d i c a t i o n ,c o c a i n e , h a l o p e r i d o l ,L-NAME, l o c o m o t o ra c t i v i t y ,n e u r o l e p t i c s ,n i t r i co x i d e , s u p e r s e n s i t i v i t y

INTRODUCTION

A n t i p s y c h o t i cd r u g s ( f o re x amp l e ,h a l o p e r i d o l )b l o c k

d o p a m i n er e c e p t o r sa n d a r e u s e d i nt h et r e a t m e n to f s c h i z o -p h r e n i a .H o w e v e r ,n e u r o l e p t i cm e d i c a t i o n sf r e q u e n t l yp r o -d u c es i d ee f f e c t ss u c ha st r e m o ra n dr i g i d i t y( S e e m a n1 9 9 5 ) ,a n dc h r o n i cn e u r o l e p t i ct r e a t m e n th a sb e e na s s o c i a t e dw i t ht h e d e v e l o p m e n to f a c o n d i t i o nc a l l e ds u p e r s e n s i t i v i t y( S n y d e ra n d o t h e r s1 9 7 4 ;Mu l l e ra n d S e e m a n1 9 7 8 ) .S u -p e r s e n s i t i v i t yi s c a u s e db y d o p am i n er e c e p t o r st h a tr e s p o n dt o a m o u n t so f d o p a m i n ep r e v i o u s l yu n a b l e t o e l i c i ta n yb i o l o g i c a le f f e c t s .T h i s e n h a n c e dr e s p o n s i v e n e s sc a n

A d d r e s sf o r c o r r e s p o n d e n c e :CM P u d i a k ,A dd ic t i o n R es e ar c hUn i t ,D e p a r t m e n to f P s y c h o l o g y ,S t a t eU n i v e r s i t yo fNew Yo r ka t

B u f f a l o ,Bu f f a l o ,NY 1 4 2 6 0 - 4 1 1 0U S A .

p r o d u c et a r d i v ed y s k i n e s i a( M u l l e ra n dS e e m a n1 9 7 8 ;Ta r s y

1 9 8 3 ) ,w h i c hi s c h a r a c t e r i z e db y u n o r g a n i z e da n d u n c o n -t r o l l a b l em o v e m e n t s .T h emo l e c u l a rm e c h a n i s m st h a tme d i a t et h ed e v e l o p m e n t

o f s u p e r s e n s i t i v i t yr e m a i nu n c l e a r .H o w e v e r ,a s i m i l a rn e u r o a d a p t i v ep r o c e s st h a tmay h e l pt oi d e n t i f yt h em o l e c u l a rm e c h a n i s m st h a tme d i a t et h ed e v e l o p m e n to f s u p e r s e n s i -t i v i t yi ss t i m u l a n t - i n d u c e ds e n s i t i z a t i o n .S e n s i t i z a t i o ni sp r o -d u c e db yr e p e a t e dp s y c h o m o t o rs t i m u l a n ta d m i n i s t r a t i o n( f o re x amp l e ,c o c a i n e ,a m p h e t a m i n e )a n d r e s u l t si n t h ep r o g r e s -s i v ee n h a n c e m e n to f a s t i m u l a n t ' sl o c o m o t o r - a c t i v a t i n ge f -f e c t s( R o b i n s o n1 9 8 8 ;R ob i n s o n a ndB e r r i d g e1 9 9 3 ) .B o t hs e n s i t i z a t i o na n ds u p e r s e n s i t i v i t yp r o d u c ei n c r e a s e dr e s p o n -

s i v e n e s st ot h es t i m u l a t o r ya c t i o no fp s y c h o m o t o rs t i m u l a n t sJ P s y c h i a t r yN e u r o s c i ,V o l2 2 ,No 1 ,1 9 9 7 6 1

8/3/2019 Cindy M Pudiak and Michael A Bozarth- Nitric Oxide Synthesis Inhibition Attenuates Haloperidol-Induced Supersensiti

2/4

J o u r n a lo fP s y c h i a t r y& N e u r o s c i e n c e

( Vo n Vo i g t l a n d e ra n do t h e r s1 9 7 5 ;R o b i n s o n1 9 8 8 ) ,b u tt h e ya r ep r o d u c e db y 2 d i s t i n c t i v e l yd i f f e r e n te x p e r i m e n t a lt r e a t -m e n t s( t h a ti s ,c h r o n i cd o p a m i n ea g o n i s ta d m i n i s t r a t i o na n dc h r o n i c d o p a m i n er e c e p t o r a n t a g o n i s ta d m i n i s t r a t i o n ,r e s p e c t i v e l y ) .

S e v e r a ls t u d i e sh a v es h o w na d m i n i s t r a t i o no f t h en o n c o m -p e t i t i v eN - m e t h y l - D - a s p a r t a t e(NMDA) r e c e p t o ra n t a g o n i s tMK-801 b l o c k sb e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o nt o r e p e a t e ds t i m u -l a n ta d m i n i s t r a t i o n( K a r l e ra n d o t h e r s1 9 8 9 ;K u r i b a r aa n do t h e r s1 9 9 2 ;P u d i a ka n dB o z a r t h1 9 9 3 ) .I na d d i t i o n ,NMDAr e c e p t o ra c t i v a t i o nh a sb e e ni m p l i c a t e di nt h ec o n v e r s i o no fL - a r g i n i n et o n i t r i co x i d eb ym e a n so f n i t r i co x i d es y n t h a s e( G a r t h w a i t e1 9 9 3 ) .P u d i a ka n dB o z a r t h( 1 9 9 3 )h a v er e c e n t l yr e p o r t e dt h a tL-NAME, a n i t r i co x i d es y n t h a s ei n h i b i t o r ,i sa l s oe f f e c t i v ei ni n h i b i t i n gb e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o np r o d u c e d

b y c h r o n i cc o c a i n e

t r e a t m e n t .T h e s ed a t as u g g e s tt h a tb o t hNMDA r e c e p t o ra c t i v a t i o na n d n i t r i co x i d ef o r m a t i o na r ei n v o l v e di n t h ed e v e l o pm e n to f s e n s i t i z a t i o nt o s t i m u l a n t s ,a n d t h e ys u p p o r tt h ep r o p o s e dr o l eo f n i t r i co x i d ei nc e l l u l a rl e a r n i n ga n da d a p t a t i o n( G a r t h w a i t e1 9 9 1 ;S n y d e ra n dB r e d t1 9 9 2 ) .T h e p r e s e n ts t u d yu s e d t h en i t r i co x i d es y n t h a s ei n h i b i t o rL-NAMEt od e t e r m i n ei fn i t r i co x i d ew a si n v o l v e di n t h ed e v e l o p m e n to f s u p e r s e n s i t i v i t yf o l l o w i n gc h r o n i cn e u r o l e p t i ct r e a t m e n t .

METHODS

S u b j e c t sa n d a p p a r a t u s

E x p e r i m e n t a l l yn a i v e ,m a l e L o n g - E v a n sr a t s ( H a r l a nS p r a g u e - D aw l e y ,I n d i a n a p o l i s ,U S A )w e i g h i n g2 6 0t o3 2 4ga t t h eb e g i n n i n go f t h ee x p e r i m e n tw e r eu s e d .T h ea n i m a l sw e r ei n d i v i d u a l l yh o u s e dw i t hf r e ea c c e s st o f oo d a n dw a t e r ,e x c e p t d u r i n gb e h a v i o r a lt e s t i n g .T h e a n i m a lc o l o n yw a sma i n t a i n e da t2 2 2 C d u r i n ga 1 4 - hl i g h t I l O - hd a r ki l l u m i -n a t i o nc y c l ew i t h l i g h t so n f r o m0 8 : 0 0t o2 2 : 0 0 . A l lb e h a v -i o r a lt e s t i n go c c u r r e dd u r i n gt h el i g h tp h a s eb e t w e e n1 3 : 0 0a n d 1 8 : 0 0 .

L o c o m o t o ra c t i v i t yw a sm e a s u r e du s i n ga 3 1x 7 0 x 3 8 cmh i g hc h a m b e rc o n s t r u c t e do f a l u m i n u ma n dP l e x i g l a sw a l l sw i t ha t u b u l a rs t a i n l e s ss t e e lf l o o r.I n f r a r e dp h o t o c e l l sw e r ep l a c e d3 . 5cm a b o v et h ef l o o re v e r y 1 0cm a l o n gt h el o n g i -t u d i n a la x i s .P h o t o c e l la r r a y sc o n s i s t e do f a n i n f r a r e d -e m i t t i n gd i o d e ( 9 0 0nm t y p i c a l ,6 5 0 , uW )w i t h a p h o t o d a r -l i n g t o nt r a n s i s t o rp o s i t i o n e d3 1cm a c r o s st h et e s tc h am b e r .P h o t o d e t e c t o r sw e r ec o n n e c t e dt o a n I BM - c o m p a t i b l ec o m -p u t e r( 8 0 8 8 - 1 2MHz) u s i n ga s p e c i a l l yd e s i g n e di n t e r f a c e .E a c hp h o t o c e l lb e a mi n t e r r u p t i o nc o n s t i t u t e do n e a c t i v i t yc o u n t . To t a lc o u n t s p e r 5 - m i np e r i o dw e r e a u t om a t i c a l l yc o l l e c t e dd u r i n g3 0 - m i nt e s ts e s s i o n s .E a c ha c t i v i t yc h a m b e rw a sp l a c e di na d im l yi l l u m i n a t e d ,s o u n d - a t t e n u a t i n gc h a m -b e rw i t h a n e x h a u s tf a np r o v i d i n gv e n t i l a t i o na n d n o i s em a s k i n g .

D r u g s

L-NAME ( S i g m aC h em i c a l ,S t L o u i s ,USA) w a s d i s -s o l v e dd a i l yi ns t e r i l ep h y s i o l o g i c a ls a l i n ep r i o rt o i n j e c t i n g .C o c a i n eh y d r o c h l o r i d e( N a t i o n a lI n s t i t u t eo n D r u gA b u s e ,R o c k v i l l e ,USA) w a sp r e p a r e di np h y s i o l o g i c a ls a l i n e ,s t e r -i l i z e db y f i l t r a t i o n( 0 . 2 2, umf i l t e r ) ,a n d s t o r e da t r o o mt e m -p e r a t u r e .H a l o p e r i d o l( S i g m aC h em i c a l ,S tL o u i s ,USA) w a sd i s s o l v e di ns a l i n ea n dg l ac i a l a c e t i ca c i da n ds t o r e da t4 C ;i t spH w a sa d j u s t e d( p H= 6 . 4 )b y a d d i n gs o d i u mh y d r o x i d e .A l lt h ed r u g sw e r e i n j e c t e di n t r a p e r i t o n e a l l y ,a n d a l l d r u gd o s a g e sr e f e rt o t h ed r u gs a l t se x c e p t f o rh a l o p e r i d o l ,w h i c hw a su s e d i n t h ef r e eb a s e f o r m .

P r o c e d u r e

A n i m a l sw e r e t e s t e di n a c t i v i t yc h a m b e r sf o r 3 0 m i nf o l l o w i n ga n i n j e c t i o no fp h y s i o l o g i c a ls a l i n e( 1m L / k g ) .T h en e x t d a y ,a l l a n i m a l sw e r e g i v e na n i n j e c t i o no f c o c a i n eh y d r o c h l o r i d e( 1 0mg / k g )i mm e d i a t e l yb e f o r eb e i n gp l a c e di n a c t i v i t yc h a m b e r s ,a n d l o c o m o t o ra c t i v i t yw a sm e a s u r e df o r3 0 m i n .A l la n i m a l sr e c e i v e d2 d a i l yi n j e c t i o n sa n dw e r eo t h e r w i s el e f tu n d i s t u r b e di n t h e i rh o m ec a g e s f o r1 4 c o n -s e c u t i v ed a y s .O n eg r o u po f a n i m a l s( n= 1 2 )w a sp r e t r e a t e dw i t hp h y s i o l o g i c a ls a l i n e( 1mL / k g )a n d a n o t h e rg r o u p( n=1 2 )w i t hL-NAME( 3 0m g / k g )3 0 m i np r i o rt o r e c e i v i n gad a i l yi n j e c t i o no fh a l o p e r i d o l( 0 . 2m g / k g ) .T h ea n i m a l sw e r en o t i n j e c t e do n d a y s 1 5a n d 1 6 o f t h es t u d y .S e v e n t y - t w oh o u r sa f t e r t h e i rl a s th a l o p e r i d o li n j e c t i o n ,a l l a n i m a l sr e -c e i v e d a c h a l l e n g ei n j e c t i o no f c o c a i n eh y d r o c h l o r i d e( 1 0mg / k g )i mm e d i a t e l yb e f o r eb e i n g p l a c e d i n t oa c t i v i t yc h a m b e r sf o r3 0m i n .S e v e nd a y sl a t e r( t h a ti s ,1 0d a f t e rt h e i rl a s th a l o p e r i d o li n j e c t i o n ) ,a l l a n i m a l sw e r et e s t e da g a i n i na c t i v i t yc h a m b e r sf o r3 0 m i n i mm e d i a t e l yf o l l o w i n ga n i n -j e c t i o no f c o c a i n eh y d r o c h l o r i d e ( 1 0 m g / k g ) .T h ed a y 1 0 t e s tr u l e do u t a n y s e d a t i v eo r m o t o r - i m p a i r i n ge f f e c t sf r o mt h ed a i l yL -NAMEi n j e c t i o n sa n d a l s oa s s e s s e dt h es t a b i l i t yo fa n yc h a n g e si ns e n s i t i v i t yt oc o c a i n e .

RESULTS

T oa s s u r et h a td i f f e r e n c e sb e t w e e nt h eg r o u p sw e r ed u e t ot h ee x p e r i m e n t a lt r e a t m e n t sa n d c o u l d n o t b e a t t r i b u t e dt op r e e x i s t i n gg r o u pd i f f e r e n c e si na c t i v i t yl e v e l so r r e s p o n s i v e -n e s s t oa c o c a i n ec h a l l e n g e ,s a l i n ea n dc o c a i n ep r e t e s ta c t i v -i t ys c o r e sw e r em e a s u r e df o rb o t hg r o u p so f a n i m a l sb e f o r es t a r t i n gh a l o p e r i d o lt r e a t m e n t .F i g u r e1c o m p a r e sl o c o m o t o r -a c t i v i t ys c o r e sf o rt h e2 e x p e r i m e n t a lg r o u p sa f t e ra s a l i n ec h a l l e n g ea n da f t e ra c o c a i n ec h a l l e n g eb e f o r eb e g i n n i n gt h ec h r o n i ct r e a t m e n t s .I n d e p e n d e n tt t e s t sr e v e a l e dt h a tn o d i f -f e r e n c e si na c t i v i t yl e v e l s( t [ 2 2 ]= 0 . 6 2 ,P > 0 . 0 5 )o r r e s p o n -s i v e n e s st o a c o c a i n ec h a l l e n g e( t [ 2 2 ]= 0 . 9 2 ,P > 0 . 0 5 )e x i s t e db e t w e e nt h e2 g r o u p sp r i o rt o t h ei n t r o d u c t i o no f t h e1 4 - di n j e c t i o ns e q u e n c e .

6 2 V o l2 2 ,No 1 ,1 9 97

8/3/2019 Cindy M Pudiak and Michael A Bozarth- Nitric Oxide Synthesis Inhibition Attenuates Haloperidol-Induced Supersensiti

3/4

J a n u a r y1 9 9 7 N i t r i co x i d ea n dh a l o p e r i d o l - i n d u c e ds u p e r s e n s i t i v i t y 6 3

s a l i n e L,NAME

2 0 0 0

5 0 , r

i1 0 0 0 -

0

E 5 o o0

0

S a l C o cp r e l e s l Coc D a y - 3 Coc D a y - i0

F i g u r e1 .S u p e r s e n s i t i v i t yf r o mc h r o n i ch a l o p e r i d o lt r e a t m e n t .The f i g u r es h o w st h e mean SEMnumber o f a c t i v i t yc o u n t sf o rt h e 4 l o c o m o t o ra c t i v i t yt e s t s .Th e s o l i db a r s i l l u s t r a t et h e g r o u pp r e t r e a t e dd a i l yw i t h s a l i n e ;t h e s h a d e db a r si l l u s t r a t et h e g r o u pp r e t r e a t e dd a i l yw i t hL-NAME.S a l = s a l i n et e s t ;C o cp r e t e s t= 1 s tt e s tw i t hc o c a i n e ;C o cD a y - 3= c o c a i n et e s t7 2 h a f t e rt e r m i n a t i o no ft h e h a l o p e r i d o lt r e a t m e n t ;C o cD a y - 1 0= c o c a i n et e s t1 0 d a f t e rt e r m i n a t i o no f t h e h a l o p e r i d o lt r e a t m e n t .

T o a v o i dr e s i d u a ld r u g e f f e c t sd u r i n gt h es e n s i t i z a t i o nt e s t s ,s u b j e c t sr e c e i v e da c h a l l e n g ed o s e o f c o c a i n eh y d r o -c h l o r i d e7 2 h a n d 1 0d a f te r t h e i rl a s td r u g t r e a t m e n t s .T h ed a y 1 0 t e s ta s s u r e dt h a ta n y m o t o r - i m p a i r i n go r s e d a t i v ee f f e c t st h a tmay h a v e r e s u l t e df r o m c um u l a t i v eL-NAMEi n j e c t i o n sw e r ea b s e n t .De p e n d e n tt t e s t sw e r e u s e dt od e t e r -m i n et h ee f f e c to f t r e a t m e n to n l o c o m o t o ra c t i v i t yf o rt h e2 t r e a t m e n tc o n d i t i o n s .C h r o n i ch a l o p e r i d o lt r e a t m e n tp r o -d u c e d i n c r e a s e dl o c o m o t o rs t i m u l a t i o nf r o mc o c a i n e .T h es a l i n e - p r e t r e a t e dg r o u ps h o w e ds i g n i f i c a n t l ym o r el o c o m o -t o ra c t i v i t yo n t h ed a y 3 t e s t( t [ l1 ]= 3 . 6 6 ,P < 0 . 0 1) a n do nt h ed a y 1 0 t e s t( t [ l1 ]= 3 . 2 9 ,P < 0 . 0 1) t h a no n t h ec o c a i n ep r e t e s t .T h e L - N AM E - p r e t r e a t e dg r o u p s h o w e ds l i g h t l ym o r el o c o m o t o ra c t i v i t yd u r i n gt h ed a y 3 t e s t( t 4 1 ]= 2 . 1 5 ,P< 0 . 0 5 ) ,b u t t h i se f f e c tw a sa b s e n to n t h ed a y 1 0t e s t( t [ 1]= 1 . 2 2 ,P > 0 . 0 5 ) .A 2 x 2 a n a l y s i so f v a r i a n c e(ANOVA)w i t h r e p e a t e dm e a s u r e so n 1 f a c t o rs h o w e dt h a tL-NAMEp r e t r e a t m e n ts i g n i f i c a n t l yi n h i b i t e dt h ed e v e l o pm e n to f s u -p e r s e n s i t i v i t y( t r e a t m e n te f f e c t :[ F ( 1 , 2 2 )= 4 . 9 1 ,P < 0 . 0 5 ] ) ;t h ed a y se f f e c ta n dt h ed a y s x t r e a t m e n ti n t e r a c t i o nw e r en o ts i g n i f i c a n t .P l a n n e dc o m p a r i s o n ss h o w e ds i g n i f i c a n td i f f e r -e n c e sb e t w e e nt h es a l i n ea n dL-NAMEp r e t r e a t e dg r o u p so n

b o t hd a y 3 ( t [ 2 2 ]= 1 . 9 6 ,P< 0 . 0 5 )a n dd a y 1 0( t [ 2 2 ]= 1 . 8 9 ,P < 0 . 0 5 )t e s t s .

DISCUSSION

C h a n g e si nn e u r a ls e n s i t i v i t ymay c o n t r i b u t et ot h ed e v e l -o p m e n to f m e n t a l i l l n e s sa n d d r u g a d d i c t i o n .C h r o n i cn e u r o l e p t i ct r e a t m e n tmay n o t o n l yr e s u l ti n m o t o r i cs i d ee f f e c t s( S e e m a n1 9 9 5 )a n d t a r d i v ed y s k i n e s i a( K a n ea n dS m i t h1 9 8 2 ;Me l t z e ra n do t h e r s1 9 8 6 ;B a l d e s s a r i n i1 9 9 0 )b u tmay a l s ob e r e s p o n s i b l ef o rt h ei n c r e a s e di n c i d e n c eo f s t i m u -l a n ta b u s ea m o n gi n d i v i d u a l sw i t hs c h i z o p h r e n i a( L e D u ca n dM i t t l e m a n1 9 9 5 ) .T h e i n c i d e n c eo f s t i m u l a n ta b u s e ( f o re x a m p l e ,c o c a i n e )i np e o p l ew i t hs c h i z o p h r e n i ai s2 t o5 t i m e sh i g h e rt h a ni nt h eg e n e r a lp o p u l a t i o n( L e D u ca n dM i t t l e m a n1 9 9 5 ) .T h u ss u p e r s e n s i t i v i t yf o l l o w i n gl o n g - t e r mn e u r o l e p t i ct r e a t m e n tmay p r o d u c ea l t e r a t i o n s i nd o p a m i n er e c e p t o r st h a tr e s u l ti na n i n c r e a s e ds e n s i t i v i t yb o t ht ot h en e u r o t r a n s m i t t e rd o p a m i n ea n dt oc o c a i n e ' sr e i n f o r c i n ge f f e c t s .

An u n d e r s t a n d i n go f t h emo l e c u l a rm e c h a n i s mu n d e r l y -i n gs u p e r s e n s i t i v i t yc o u l dl e a dt om o r ee f f e c t i v et r e a t m e n t sf o rs c h i z o p h r e n i a ,w i t h a n i n c r e a s e de f f i c a c yo f l o n g - t e r ma n t i p s y c h o t i cm e d i c a t i o n .A l t h o u g hs u p e r s e n s i t i v i t ya n ds e n s i t i z a t i o na r ep r o d u c e db yo p p o s i t ee x p e r i m e n t a lm a n i p u -l a t i o n s( t h a ti s ,c h r o n i cd o p a m i n er e c e p t o ra n t a g o n i s ta dm i n i -s t r a t i o na n d c h r o n i c d o p a m i n ea g o n i s ta d m i n i s t r a t i o n ,r e s p e c t i v e l y ) ,t h emo l e c u l a rm e c h a n i s m su n d e r l y i n gt h e d e -v e l o p me n t o fn e u r o l e p t i c - i n d u c e ds u p e r s e n s i t i v i t ya n d

s t i m u l a n t - i n d u c e ds e n s i t i z a t i o nmay i n f ac tb e v e r y s im i l a r .D a t ao b t a i n e df r o mt h i ss t u d ys h o wt h a ti n h i b i t i o no f n i t r i co x i d e s y n t h e s i sa t t e n u a t e sh a l o p e r i d o l - i n d u c e ds u p e r s e n s i -t i v i t yt o c o c a i n e ,s u g g e s t i n gt h a tn i t r i co xi de f o rm a t i o ni si n v o l v e di n t h e d e v e l o p m e n to f n e u r o l e p t i c - i n d u c e ds u -p e r s e n s i t i v i t y .

T h e s ed a t as u g g e s tt h a td r u g su s e d t o i n h i b i tn i t r i co x i d es y n t h e s i smay b e u s e f u lf o rm i n i m i z i n gn e u r o l e p t i c - i n d u c es u p e r s e n s i t i v i t yd u r i n gt h et r e a t m e n to f s c h i z o p h r e n i a .T h ep r e v e n t i o no f n e u r o l e p t i c - i n d u c e ds u p e r s e n s i t i v i t ymay r e -d u c e m o t o r i cs i d ee f f e c t sa s s o c i a t e dw i t h l o n g - t e r mn e u r o l e p t i ca d m i n i s t r a t i o na n dmay d e c r e a s et h ei n c i d e n c eo f s t i m u l a n ta b u s ea m o n gp a t i e n t sw i t hs c h i z o p h r e n i a .

ACKNOWLEDGEMENT

T h i s r e s e a r c hw a s s u p p o r t e db y a g r a n tf r o m t h eM a r kD i a m o n dF u n d( S t a t eU n i v e r s i t yo fNew Yo r ka tB u f f a l o )t oCMP.

REFERENCES

B a l d e s s a r i n iR J .1 9 9 0 .D r u g sa n dt h et r e a t m e n to f p s y c h i a t r i cd i s o r d e r s .I n :G i l m a nA G ,R a l lT W ,N i e sAS ,Ta y l o rP ,

8/3/2019 Cindy M Pudiak and Michael A Bozarth- Nitric Oxide Synthesis Inhibition Attenuates Haloperidol-Induced Supersensiti

4/4

6 4 J o u r n a lo fP s y c h i a t r y& N e u r o s c i e n c e V o l2 2 ,No 1 , 1 9 9 7

e d i t o r s .T h ep h a r m a c o l o g i c a lb a s i so f t h e r a p e u t i c s .NewYo r k :P e r g a m o nP r e s s .p 3 8 3 - 4 3 5 .

G a r t h w a i t eJ . 1 9 9 1 .G l u t a m a t e ,n i t r i co x i d ea n d c e l l - c e l ls i g n a l l i n gi n t h en e r v o u s s y s t e m . T r e n d s N e u r o s c i1 4 : 6 0 - 7 .

G a r t h w a i t eJ . 1 9 9 3 .N i t r i co x i d e s i g n a l l i n gi n t h en e r v o u ss y s t e m .S e m i nN e u r o s c i5 : 1 7 1 - 8 0 .

K a n eJ M , S mi t h J M .1 9 8 2 .Ta r d i v ed y s k i n e s i a :p r e v a l e n c ea n d r i s kf a c t o r s ,1 9 5 9 t o 1 9 7 9 .A r c hG e n P s y c h i a t r y3 9 : 4 7 3 - 8 1 .

K a r l e rR , C a l d e rL D , C h a un dh r yI A ,T u r k a n i sS A . 1 9 8 9 .B l o c ka de o f" r e v e r s e t o l e r a n c e "t oc o c a i n ea n dam p h e t a -m i n eb yM K - 8 0 1 .L i f eS c i4 5 : 5 9 9 - 6 0 6 .

K u r i b a r aH , A s a m iT , I d aI , l i j i m aY , Ta d o k o r aS . 1 9 9 2 .E f f e c to f r e p e a t e dM K - 8 0 1o n am b u l a t i o ni nm i c ea n di ns e n s i t i z a t i o nf o l l o w i n gm e t h a m p h e t a m i n e .

P s y c h o p h a r -m a c o l o g y1 0 8 : 2 7 1 - 5 .L e D u cP A , M i t t l e m a nG . 1 9 9 5 .S c h i z o p h r e n i aa n d p s y -

c h o s t i m u l a n ta b u s e :a r e v i e wa n d r e - a n a l y s i so f c l i n i c a le v i d e n c e .P s y c h o p h a r m a c o l o g y1 2 1 : 4 0 7 - 2 7 .

Me l t z e rH Y ,S c h y v eP M ,M o o r eK E .1 9 8 6 .D r u g sf o rt h e r a p yo f p s y c h o s i s .I n : P r a d h a nS N ,Ma i c k e lR P , D u t t a S N ,e d i t o r s .P h a r m a c o l o g yi nm e d i c i n e :p r i n c i p l e sa n dp r a c -t i c e .B e t h e s d a( M D ) :S PP r e s sI n t e m a t i o n a l .p 3 2 5 - 3 7 .

M u l l e rP , S e e m a nP . 1 9 7 8 .D o p am i n e r g i cs u p e r s e n s i t i v i t ya f t e rn e u r o l e p t i c s :t i m e - c o u r s es p e c i f i c i t y.P s y c h o p h a r -m a c o l o g y6 0 : 1 - 1 1 .

P u d i a kCM, B o z a r t hMA. 1 9 9 3 .L-NAME a n d M K - 8 0 1a t t e n u a t es e n s i t i z a t i o nt ot h el o c o m o t o r - s t i m u l a t i n ge f f e c to f c o c a i n e .L i f eS c i5 3 : 1 5 1 7 - 2 4 .

R o b i n s o nTE . 1 9 8 8 .S t i m u l a n td r u g sa n d s t r e s s :f a c t o r si n -f l u e n c i n gi n d i v i d u a ld i f f e r e n c e si n t h es u s c e p t i b i l i t y t os e n s i t i z a t i o n .I n : K a l i v a sPW, B a r n e sCW, e d i t o r s .S e n s i t i z a t i o no f t h en e r v o u ss y s t e m .Ca l dw e l l( N J ) :Te l -f o r dP r e s s .p 1 4 5 - 7 3 .

R o b i n s o nTE ,B e r r i d g eK C .1 9 9 3 .T h en e u r a lb a s i so f d r u gc r a v i n g :a n i n c e n t i v e - s e n s i t i z a t i o nt h e o r yo f a d d i c t i o n .B r a i nR e sB r a i nR e sR e v 1 8 : 2 4 7 - 9 1 .

S e e m a nP . 1 9 9 5 .D o p a m i n er e c e p t o r sa n dp s y c h o s i s .S c i e n -t i f i cAm e r i c a n2 : 2 8 - 3 7 .

S n y de r S H ,B a n e r e eS P ,Yamamura H I ,G r e e n b e r gD . 1 9 7 4 .D r u g s , n e u r o t r a n s m i t t e r s ,a n d s c h i z o p h r e n i a .S c i e n c e1 8 4 : 1 2 4 3 - 5 2 .

S n y d e rS H ,B r e d tD S . 1 9 9 2 .B i o l o g i c a lr o l e so f n i t r i co x i d e .S c i e n t i f i cAm e r i c a n2 6 6 : 6 8 - 7 7 .

Ta r s y D . 1 9 8 3 .N e u r o l e p t i c - i n d u c e de x t r a p y r a m i d a lr e a c -t i o n s :c l a s s i f i c a t i o n ,d e s c r i p t i o n ,a n d d i a g n o s i s .C l i nN e u r o p h a r m a c o l6 ( 1S u p p l ) : 9 S - 2 6 S .

Vo n Vo i g t l a n d e rP F ,L o s e yE G ,T r i e z e n b e r gH G .1 9 7 5 .I n -c r e a s e ds e n s i t i v i t yt o d o p am i n e r g i ca g e n t sa f t e rc h r o n i cn e u r o l e p t i ct r e a t m e n t .J P h a r m a c o lE x pT h e r 1 9 3 : 8 8 - 9 4 .