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8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
1/7
B r .
J .
c l i n .
P h a r m a c .
1 9 8 7 ) , 2 3 ,
5 4 5 - 5 5 1
R e d u c t i o n o f
m e t f o r m i n
r e n a l
t u b u l a r
s e c r e t i o n
b y
c i m e t i d i n e
i n man
A .
SOMOGYI,
C .
STOCKLEY,
J .
KEAL,
P .
ROL AN
F .
BOCHNER
D e p a r t m e n t
o f
C l i n i c a l
a n d
E x p e r i m e n t a l
P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y
o f
A d e l a i d e ,
a n d
D e p a r t m e n t
o f C l i n i c a l
P h a r m a c o l o g y , R o y a l
A d e l a i d e
H o s p i t a l , A d e l a i d e ,
A u s t r a l i a
1 To
d e t e r m i n e
w h e t h e r c i m e t i d i n e a l t e r e d t h e
r e n a l
h a n d l i n g
o f
m e t f o r m i n ,
s e v e n
s u b j e c t s t o o k
0 . 2 5
g
m e t f o r m i n
d a i l y
w i t h
a n d
w i t h o u t
c i m e t i d i n e 0 . 4
g
t w i c e
d a i l y .
B l o o d
a n d u r i n e
s a m p l e s
w e r e c o l l e c t e d
a n d
a s s a y e d
f o r
m e t f o r m i n ,
c i m e t i d i n e
a n d
c r e a t i n i n e
b y
h . p . l . c .
2 C i m e t i d i n e
s i g n i f i c a n t l y
i n c r e a s e d
t h e
a r e a
u n d e r
t h e
p l a s m a
m e t f o r m i n
c o n c e n t r a t i o n -
t i m e
c u r v e
b y
a n
a v e r a g e
o f 50 a n d r e d u c e d
i t s r e n a l
c l e a r a n c e
o v e r
2 4
h
b y
27
P
<
0 . 0 0 8 ) . T h e r e w a s n o a l t e r a t i o n
i n
t h e t o t a l
u r i n a r y r e c o v e r y
o f m e t f o r m i n
w h e n
c i m e t i d i n e
w a s
c o - a d m i n i s t e r e d .
3 T h e e f f e c t o f
c i m e t i d i n e o n
t h e r e n a l
c l e a r a n c e
o f
m e t f o r m i n
w a s t i m e
d e p e n d e n t ,
b e i n g
s i g n i f i c a n t l y
r e d u c e d
u p
t o
6
h
f o l l o w i n g
c i m e t i d i n e .
T h e s e
r e s u l t s
a p p e a r e d
t o
b e
c o n s i s t e n t w i t h
c o m p e t i t i v e
i n h i b i t i o n o f
r e n a l
t u b u l a r
s e c r e t i o n .
4
C i m e t i d i n e h a d n o e f f e c t o n t h e r e n a l c l e a r a n c e o f
c r e a t i n i n e ,
b u t
t i m e - d e p e n d e n t
v a r i a t i o n s i n b o t h
m e t f o r m i n
a n d c r e a t i n i n e r e n a l
c l e a r a n c e
w e r e o b s e r v e d .
M e t f o r m i n
h a d
n o
e f f e c t
o n
c i m e t i d i n e
d i s p o s i t i o n .
5
I t
i s
c o n c l u d e d
t h a t
c i m e t i d i n e
i n h i b i t s
t h e r e n a l
t u b u l a r
s e c r e t i o n
o f
m e t f o r m i n
i n
m a n ,
r e s u l t i n g
i n
h i g h e r
c i r c u l a t i n g p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n s .
B e c a u s e o f
i t s
p r o p e n s i t y
f o r
c a u s i n g
d o s e
a n d
c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d e n t
a d v e r s e
e f f e c t s ,
t h e d o s e o f
m e t f o r m i n
s h o u l d b e
r e d u c e d
w h e n
c i m e t i d i n e i s
c o - p r e s c r i b e d .
K e y w o r d s m e t f o r m i n
c i m e t i d i n e
d r u g
i n t e r a c t i o n
r e n a l
c l e a r a n c e
t u b u l a r s e c r e t i o n
I n t r o d u c t i o n
T h e
m o s t
f r e q u e n t l y
d e s c r i b e d
m e c h a n i s m s
f o r
b e e n
w i d e l y d o c u m e n t e d ,
t h o s e
i n v o l v i n g t h e
d r u g - d r u g p h a r m a c o k i n e t i c i n t e r a c t i o n s
a r e d i s -
o r g a n i c c a t i o n s
h a v e
b e e n
p o o r l y s t u d i e d .
p l a c e m e n t f r o m
p l a s m a
p r o t e i n
b i n d i n g
s i t e s
a n d
R e c e n t l y , S o m o g y i
e t a l .
1 9 8 3 ) d e m o n s t r a t e d
i n d u c t i o n
o r
i n h i b i t i o n
o f
h e p a t i c m e t a b o l i s m .
t h a t
t h e h i s t a m i n e
H 2 - r e c e p t o r a n t a g o n i s t
c i m e t i -
I n t e r a c t i o n s o c c u r r i n g
i n
t h e
k i d n e y h a v e n o t d i n e
r e d u c e d
t h e
r e n a l c l e a r a n c e
i n man o f
p r o -
b e e n
s y s t e m a t i c a l l y
s t u d i e d ;
a l t h o u g h ,
t h e
m a j o r
c a i n a m i d e a n d
i t s
a c t i v e m e t a b o l i t e ,
N - a c e t y l -
m e c h a n i s m s
w o u l d
f o c u s
o n
t u b u l a r
s e c r e t i o n .
p r o c a i n a m i d e ,
b y
i n h i b i t i o n o f
t h e i r
t u b u l a r
W h e r e a s
i n t e r a c t i o n s
i n
t h e
p r o x i m a l
t u b u l e
s e c r e t i o n
v i a
t h e
o r g a n i c c a t i o n
t r a n s p o r t s y s t e m .
i n v o l v i n g o r g a n i c
a n i o n s s u c h
a s
p r o b e n e c i d
a n d
T h e
d i s p o s i t i o n i n man o f
t h e
b i g u a n i d e
h y p o -
t h e
c e p h a l o s p o r i n s
W e l l i n g
e t
a l . ,
1 9 7 9 )
h a v e
g l y c a e m i c d r u g
m e t f o r m i n
h a s
n o t
b e e n w e l l
C o r r e s p o n d e n c e :
Dr
A .
S o m o g y i ,
D e p a r t m e n t
o f C l i n i c a l
a n d
E x p e r i m e n t a l
P h a r m a c o l o g y ,
U n i v e r s i t y o f
A d e l a i d e ,
G . P . O .
B o x
4 9 8 ,
A d e l a i d e
5 0 0 1 ,
A u s t r a l i a
5 4 5
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
2/7
5 4 6
A .
S o m o g y i
e t
a l .
d o c u m e n t e d ,
m a i n l y
d u e t o
c h e m i c a l
a n a l y t i c a l
d i f f i c u l t i e s .
H o w e v e r , t h e
a v a i l a b l e
e v i d e n c e
i n d i c a t e s
t h a t
t h e
k i d n e y
i s t h e m a j o r
r o u t e f o r i t s
e l i m i n a t i o n , w i t h
r e n a l c l e a r a n c e
b e i n g
m u c h
h i g h e r
t h a n t h e
g l o m e r u l a r
f i l t r a t i o n
r a t e , i n d i -
c a t i n g
s e c r e t i o n
b y
t h e
p r o x i m a l t u b u l e s
T u c k e r
e t a l . ,
1 9 8 1 ; S i r t o r i
e t a l . ,
1 9 7 8 ;
P e n t i k a i n e n
e t a l . ,
1 9 7 9 ) .
M e t f o r m i n
h a s
t h e
p r o p e n s i t y
f o r
c a u s i n g
a d v e r s e
e f f e c t s ,
e s p e c i a l l y
l a c t i c
a c i d o s i s ,
w h i c h
may b e
r e l a t e d t o
h i g h
c i r c u l a t i n g
c o n c e n t r a t i o n s
o f t h e
d r u g
P h i l l i p s
e t
a l . ,
1 9 7 8 ) .
T h e
p u r p o s e o f
t h i s
s t u d y w a s t o
e x a m i n e
w h e t h e r
t h e r e n a l
h a n d l i n g
o f
m e t f o r m i n c o u l d
b e
a l t e r e d
b y
c i m e t i d i n e . T h i s
w o u l d
e n a b l e t h e
r e l a t i v e
i m -
p o r t a n c e o f
t h e
r e n a l
s e c r e t o r y
s y s t e m
f o r
m e t -
f o r m i n e l i m i n a t i o n
t o
b e
c o n f i r m e d ;
t h e l i k e l i -
h o o d
o f
a
c l i n i c a l l y
i m p o r t a n t
i n t e r a c t i o n b e -
t w e e n
d r u g s i n v o l v i n g t h e
k i d n e y w o u l d
a l s o b e
a s c e r t a i n e d .
M e t h o d s
S u b j e c t s
S e v e n
h e a l t h y
s u b j e c t s a g r e e d
t o
p a r t i c i p a t e
i n
t h e
s t u d y a f t e r
b e i n g
f u l l y i n f o r m e d o f
t h e p u r -
p o s e
a n d
r i s k s i n v o l v e d .
T h e
s t u d y
w a s
a p p r o v e d
b y
t h e
R e s e a r c h
R e v i e w
C o m m i t t e e o f
t h e
R o y a l
A d e l a i d e H o s p i t a l ,
a n d
t h e
C o m m i t t e e
o n
t h e
E t h i c s
o f
Human
E x p e r i m e n t a t i o n ,
U n i v e r s i t y
o f
A d e l a i d e .
T h e
s u b j e c t s
t h r e e
m a l e ,
f o u r
f e m a l e )
w e r e
a g e d
b e t w e e n
1 9 a n d
2 3
y e a r s
a n d
w e i g h e d b e t w e e n 5 5
a n d
7 8
k g .
T h e y
w e r e
i n
g o o d
h e a l t h
a s
j u d g e d
b y
p h y s i c a l e x a m i n a t i o n
a n d
b i o c h e m i c a l
s c r e e n i n g
t e s t s .
T h e y
h a d n o
e v i d e n c e o f
r e n a l ,
h e p a t i c ,
h a e m a t o l o g i c
o r
c a r d i o v a s c u l a r
d y s f u n c t i o n .
T h e
s u b j e c t s
r e c e i v e d
a
s i n g l e d a i l y o r a l
d o s e
o f 2 5 0
mg
m e t f o r m i n
H C l
h a l f a
G l u c o p h a g e g
t a b l e t ;
R i k e r
L a b o r a t o r i e s
A u s t r a l i a
P t y
L t d )
e a c h
d a y
f o r
1 0
d a y s ,
a n d
b e t w e e n
d a y s
6 a n d
1 0
r e c e i v e d ,
i n
a d d i t i o n ,
4 0 0
mg
c i m e t i d i n e
t w i c e
d a i l y
2
x
2 0 0
mg
T a g a m e t ® 9 ;
S m i t h ,
K l i n e
a n d
F r e n c h
L a b o r a -
t o r i e s ) .
T h e
s u b j e c t s
w e r e s t u d i e d
o n
d a y s
5
a n d
1 0 . On a
s e p a r a t e
o c c a s i o n ,
t h e
s u b j e c t s
t o o k
c i m e t i d i n e 4 0 0
mg
t w i c e
d a i l y
f o r
2
d a y s
b e f o r e
b e i n g
s t u d i e d o n t h e t h i r d
d a y
f o r
c i m e t i d i n e
d i s p o s i t i o n .
B i o l o g i c a l
f l u i d
c o l l e c t i o n
On
e a c h
o f
t h e 3
s t u d y
d a y s ,
t h e
s u b j e c t s
p r e -
s e n t e d t o
t h e
l a b o r a t o r y
w h e r e
a n
i n t r a v e n o u s
c a n n u l a a n d
s t y l e t
J e l c o ® ;
C r i t i k o n ,
T a m p a ,
U . S . A . )
w e r e
p l a c e d
i n
a
f o r e a r m v e i n .
T h e y
t h e n
t o o k
t h e i r
m e d i c a t i o n
f o l l o w i n g
a
l i g h t
b r e a k f a s t ,
a n d
5
m l v e n o u s
b l o o d
s a m p l e s
w e r e
c o l l e c t e d
a t
0
j u s t
p r i o r
t o
d r u g
a d m i n i s t r a t i o n ) ,
0 . 5 , 1 , 1 . 5 ,
2 , 3 ,
4 ,
6 , 8 ,
1 0 ,
1 2
h ,
a n d i n t h e c a s e
o f
m e t f o r m i n ,
a
s a m p l e
w a s
c o l l e c t e d
b y v e n e -
p u n c t u r e
a t
2 4
h .
T h e
b l o o d
w a s
i m m e d i a t e l y
c e n t r i f u g e d
a n d
t h e
p l a s m a
s t o r e d
a t - 2 0 °
C
p r i o r
t o
a n a l y s i s .
I n
a d d i t i o n , 2 m l b l o o d
s a m p l e s
w e r e
c o l l e c t e d a t
0 , 4 , 8
a n d
1 2 h
f o r
t h e d e t e r m i -
n a t i o n
o f
l a c t i c
a n d
p y r u v i c
a c i d c o n c e n t r a t i o n s .
U r i n e w a s
c o l l e c t e d
a t
3
h o u r l y i n t e r v a l s
t o
1 2
h ,
t h e n
1 2 - 2 4 h . T h e
v o l u m e
a n d pH
w e r e
r e c o r d e d
a n d
a n
a l i q u o t
r e t a i n e d a t - 2 0 °
C
p r i o r
t o
a n -
a l y s i s .
T h e
s u b j e c t s
w e r e
i n s t r u c t e d
t o
d r i n k
d i l u t e
f r u i t
j u i c e
i n
o r d e r
t o
m a i n t a i n a n
e v e n u r i n e
f l o w
r a t e .
T h e y
w e r e
e i t h e r
s e a t e d o r a m b u l a n t i n
t h e
l a b o r a t o r y .
P h y s i c a l
e x e r c i s e
w a s
n o t
p e r m i t t e d .
C h e m i c a l
a n a l y s e s
M e t f o r m i n
w a s
m e a s u r e d
i n
p l a s m a
a n d
u r i n e
s a m p l e s
b y
a
r e c e n t l y
d e s c r i b e d
h . p . l . c .
m e t h o d
K e a l S o m o g y i ,
1 9 8 6 ) w h i c h
h a s a
d e t e c t i o n
l i m i t
o f 1 0
n g m l - 1
a n d
i n t e r - d a y
c o e f f i c i e n t
o f
v a r i a t i o n o f l e s s
t h a n 5 .
C i m e t i d i n e d i d
n o t
i n t e r f e r e
w i t h
t h i s a s s a y .
C i m e t i d i n e w a s
m e a s u r e d i n
p l a s m a
a n d u r i n e
b y a s l i g h t
m o d i f i -
c a t i o n t o t h e
h . p . l . c .
n i e t h o d
o f
C o h e n e t a l .
1 9 8 0 ) . M e t f o r m i n
d i d n o t
i n t e r f e r e w i t h
t h i s
a s s a y . C r e a t i n i n e
i n p l a s m a a n d
u r i n e w a s
a n -
a l y s e d b y
m i n o r
m o d i f i c a t i o n s t o
t h e
h . p . l . c .
m e t h o d o f
H u a n g
C h i o u
1 9 8 3 ) .
T h e
v a r i a b i l i t y
o f
t h i s
a s s a y
w a s
l e s s
t h a n
6 . 7 .
P y r u v i c
a c i d
a n d
l a c t i c
a c i d
c o n c e n t r a t i o n s
i n
t h e
b l o o d
s a m p l e s
w e r e
a n a l y s e d b y
c o m m e r c i a l l y
a v a i l a b l e e n -
z y m a t i c
a s s a y s
D i a g n o s t i c
K i t
N o .
7 2 6 - U V a n d
8 2 6 - U V ; S i g m a C h e m i c a l
C o . ,
S t
L o u i s ,
U . S . A . ) .
C i m e t i d i n e
d i d
n o t i n t e r f e r e
w i t h t h e s e
a s s a y s .
C o n v e r s i o n f a c t o r s
t o S . I . u n i t s
a r e
m e t f o r m i n
7 . 7 4 a n d
c i m e t i d i n e
3 . 9 6 .
P h a r m a c o k i n e t i c
a n a l y s e s
P h a r m a c o k i n e t i c s y m b o l s a n d
c a l c u l a t i o n s
w e r e
b a s e d
u p o n
t h o s e
r e c o m m e n d e d
b y
R o w l a n d
T u c k e r
1 9 8 2 ) .
T h e
maximum
a t t a i n e d
p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n
C m . )
a n d
t h e
t i m e o f
i t s
o c c u r -
r e n c e
t m . )
w e r e
o b t a i n e d f r o m t h e m e a s u r e d
d a t a
p o i n t s . T h e a r e a
u n d e r
t h e
p l a s m a c o n c e n -
t r a t i o n - t i m e
c u r v e
d u r i n g
t h e
d o s i n g
i n t e r v a l
A U C 6 4 )
w a s
c a l c u l a t e d b y t h e l i n e a r
t r a p e z o i d a l
m e t h o d . T h e
f r a c t i o n
o f
t h e
d o s e
e x c r e t e d
i n
u r i n e
u n c h a n g e d
d u r i n g t h e
d o s i n g
i n t e r v a l
f e o 4 )
w a s
c a l c u l a t e d
d i r e c t l y
f r o m t h e
d a t a . R e n a l
c l e a r a n c e
C L R )
w a s
c a l c u l a t e d a s
C L R
=
Ae
R
AUC
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
3/7
C i m e t i d i n e
a n d
m e t f o r m i n
r e n a l c l e a r a n c e
w h e r e
Ae
i s
t h e
amount
o f
d r u g
e x c r e t e d un-
c h a n g e d
i n u r i n e a n d
AUC
t h e area u n d e r t h e
p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n - t i m e
curve
d u r i n g
a
t i m e
i n t e r v a l .
T h i s was c a l c u l a t e d f o r
t h e
t i m e i n t e r v a l s
0 - 3 , 3 - 6 , 6 - 9 , 9 - 1 2 ,
1 2 - 2 4
a n d 0 - 2 4
h
f o r m e t -
f o r m i n ,
c r e a t i n i n e
0 - 2 4
h
o m i t t e d ) ,
a n d
c i m e t i d i n e
1 2 - 2 4
h
a n d 0 - 2 4
h
o m i t t e d ,
0 - 1 2
h
i n c l u d e d ) .
The
r a t i o
o f
t h e
r e n a l
c l e a r a n c e o f
m e t f o r m i n t o
t h e
r e n a l
c l e a r a n c e
o f
c r e a t i n i n e
a n d t h e b l o o d l a c t a t e
t o
p y r u v a t e
r a t i o
were
a l s o
c a l c u l a t e d .
D i f f e r e n c e s
b e t w e e n
t h e s t u d y
p e r i o d s
were
a n a l y s e d
f o r s t a t i s t i c a l
s i g n i f i c a n c e
b y
t h e
n o n-
p a r a m e t r i c
W i l c o x o n
m a t c h e d - p a i r s s i g n e d - r a n k s
t e s t
o r
t h e F r i e d m a n
t w o - w a y a n a l y s i s
o f
v a r i a n c e
b y
r a n k s
D a n i e l , 1 9 7 8 ) ,
a n d
w i t h i n
s t u d y
p e r i o d s
b y a n a l y s i s
o f v a r i a n c e
D a n i e l , 1 9 8 3 ) . C o r r e l a -
t i o n s b e t w e e n r e n a l c l e a r a n c e
a n d u r i n e
f l o w
r a t e o r
pH
were d e t e r m i n e d
b y
l i n e a r
r e g r e s s i o n
a n a l y s i s .
A l l
d a t a
are
t a b u l a t e d
as
mean
±
s . d .
R e s u l t s
C i m e t i d i n e
p r o d u c e d
s u b s t a n t i a l a l t e r a t i o n s t o
t h e
d i s p o s i t i o n
o f m e t f o r m i n .
F i g u r e
1
s h o w s t h e
mean
p l a s m a
m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n s when
g i v e n a l o n e a n d when c o m b i n e d
w i t h c i m e t i d i n e
a n d
T a b l e
1
l i s t s t h e
r e s u l t a n t
p h a r m a c o k i n e t i c
a n a l y s e s . A l t h o u g h
t h e r e wa s no a l t e r a t i o n
i n
t h e t i m e t o
a c h i e v e
t h e
maximum
p l a s m a
m e t -
f o r m i n
c o n c e n t r a t i o n ,
t h e
c o n c e n t r a t i o n
i t s e l f
wa s
i n c r e a s e d b y
c i m e t i d i n e
b y
a n
average o f
81
P
<
0 . 0 0 8 ) .
The area
u n d e r t h e
p l a s m a
m e t f o r m i n c o n c e n t r a t i o n - t i m e curve
d u r i n g
t h e
d o s i n g
i n t e r v a l
wa s i n c r e a s e d
b y
a n
average
o f
5 0
r a n g e
1 1
t o
76 ;
P
<
0 . 0 0 8 ) .
D u r i n g
t h e
f i r s t
1 2
h , t h e
f r a c t i o n a l
e x c r e t i o n
o f
u n c h a n g e d
m e t f o r m i n was
0 . 4 7
±
0 . 1 2
a n d
0 . 4 9
±
0 . 1 1 when
c o m b i n e d
w i t h
c i m e t i d i n e
P
>
0 . 0 5 ) .
D u r i n g
t h e 1 2 - 2 4 h
t i m e
p e r i o d ,
a p p r o x i m a t e l y
3
o f
t h e
d o s e
was
e x c r e t e d
i n
u r i n e ,
so
t h a t
t h r o u g h -
o u t
t h e e n t i r e
d o s i n g
i n t e r v a l
t h e r e wa s no d i f -
0 . 1
E
E
I
4
E
E 0 . 0 1
0
4
8 1 2
2 4
Time
h )
F i g u r e
1
Mean
p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n - t i m e
p r o f i l e
f o r
m e t f o r m i n when g i v e n
a l o n e as 0 . 2 5 g d a i l y 0 )
a n d
when c o - a d m i n i s t e r e d w i t h
c i m e t i d i n e
0 . 4 g
t w i c e d a i l y
. )
i n
seven s u b j e c t s .
f e r e n c e
i n
t h e
f r a c t i o n
o f t h e
d o s e r e c o v e r e d
i n
u r i n e T a b l e 1 ) .
M e t f o r m i n r e n a l c l e a r a n c e
was
s i g n i f i c a n t l y P
<
0 . 0 0 8 ) r e d u c e d b y c i m e t i d i n e
b y
a n
average
o f 2 7 . T a b l e
2
s u m m a r i s e s
s e v e ra l r e n a l
d i s p o s i t i o n p a r a m e t e r s
f o r
met-
f o r m i n a n d
c r e a t i n i n e . M e t f o r m i n
r e n a l
c l e a r a n c e
wa s
s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d b y c i m e t i d i n e i n
t h e
0 - 3 a n d
3 - 6
h
t i m e
p e r i o d s o n l y . H o w e v e r ,
m e t f o r m i n r e n a l
c l e a r a n c e s
d i f f e r e d P
<
0 . 0 5 )
b e t w e e n t i m e
p e r i o d s . When g i v e n a l o n e , t h e
1 2 - 2 4 h r e n a l
c l e a r a n c e
was
s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r
t h a n
t h e
3 - 6
a n d
9 - 1 2
h
p e r i o d s , a n d when
T a b l e
1
C o m p a r i s o n
o f
p h a r m a c o k i n e t i c
d a t a
f o r
m e t f o r m i n
w h e n
g i v e n
a l o n e
2 5 0
mg
d a y - )
a n d
w h e n c o m b i n e d w i t h c i m e t i d i n e i n
s e v e n s u b j e c t s
M e t f o r m i n
+
P a r a m e t e r
M e t f o r m i n
c i m e t i d i n e
S i g n i f i c a n c e
P )
C m a x m g
1 1 )
0 . 5 9
±
0 . 2 4
1 . 0 2
±
0 . 3 9
0 . 0 0 8
t m a x
h )
3 . 3
±
0 . 8 2 . 5
±
0 . 6
0 . 0 7 8
A U C 2 4
m g
I `
h )
4 . 2 6
±
1 . 6 4 6 . 2 3
±
2 . 0 9 0 . 0 0 8
f e 2 4
0 . 5 0
±
0 . 1 3
0 . 5 2
±
0 . 1 1 NS
CLR
0 - 2 4 )
m l
m i n 1 )
5 2 7
±
1 6 5
3 7 8
±
1 2 2
0 . 0 0 8
NS-P> 0 . 0 5 .
5 4 7
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
4/7
5 4 8
A .
S o m o g y i
e t a l .
T a b l e
2
T h e e f f e c t o f
c i m e t i d i n e
C )
o n
t h e
r e n a l
d i s p o s i t i o n o f m e t f o r m i n
M ) a n d c r e a t i n i n e
T i m e
M e t f o r m i n
r e n a l c l e a r a n c e
C r e a t i n i n e r e n a l c l e a r a n c e
M e t f o r m i n
t o
c r e a t i n i n e
p e r i o d
m l
m i n - )
m l m i n - ) r e n a l
c l e a r a n c e
r a t i o
h )
M
M
M
M
C M
M
0 - 3
4 9 8
±
2 6 0 a 2 2 1
±
1 4 7 * b 1 2 4
±
3 7 c 1 4 9
±
3 4 d 1 2 1
±
3 6 4 . 2
±
2 . 4 1 . 4
±
1 . 0 * e
3 - 6
7 2 6
±
3 8 6 4 0 0
±
1 9 2 * *
9 7
±
2 1
1 0 5 ±
8
1 1 1
±
5 1 7 . 8
±
4 . 6
3 . 8 ± 1 . 9 *
6 - 9 5 6 8
±
2 2 7 6 7 8
±
3 4 9 8 8
+
4 3
1 0 8
+
1 7
9 3
±
5 8
7 . 5
±
3 . 9
5 . 4
±
1 . 6 * * *
9 - 1 2
6 9 4
±
3 6 1 7 1 5
±
2 9 5
1 1 3
±
2 3
1 3 1
±
2 6 1 1 0
±
2 4 6 . 3
±
3 . 7 5 . 6
±
2 . 6
1 2 - 2 4
284±
1 8 9
146±73 8 7
±
1 3 7 7 ± 23
3 . 5 ± 3 . 0
2 . 5 ± 1 . 2
* P
=
0 . 0 0 8 M v s M + C
* * P
=
0 . 0 1 6
M
v s
M
+
C
* * * P
=
0 . 0 7 8 M v s M
+
C
a - P
<
0 . 0 2 5 :
3 - 6 ,
9 - 1 2 v s
1 2 - 2 4
b-P
<
0 . 0 0 5 :
0 - 3 ,
1 2 - 2 4 v s
6 - 9 ,
9 - 1 2
c- P
<
0 . 0 2 5 :
0 - 3
v s
6 - 9 ,
1 2 - 2 4
d- P
0 . 0 0 5 : 0 - 3
v s
3 - 6 , 6 - 9 ,
1 2 - 2 4
e-P
<
0 . 0 0 5 :
0 - 3 v s
6 - 9 ,
9 - 1 2
1 2 - 2 4
v s
6 - 9 ,
9 - 1 2
c o m b i n e d
w i t h
c i m e t i d i n e , t h e
6 - 9
a n d 9 - 1 2
h
v a l u e s w e r e
s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n t h e 0 - 3
a n d
1 2 - 2 4 h
p e r i o d s . C r e a t i n i n e r e n a l
c l e a r a n c e
w a s
n o t
s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t P
>
0 . 0 5 )
b e t w e e n
t h e
t h r e e
s t u d y o c c a s i o n s ;
h o w e v e r ,
w i t h i n
e a c h
s t u d y s i g n i f i c a n t
d i f f e r e n c e s
P
<
0 . 0 5 )
w e r e
f o u n d .
When
m e t f o r m i n
w a s
g i v e n
b y
i t s e l f ,
t h e
0 - 3
h
c r e a t i n i n e
c l e a r a n c e w a s
s i g n i f i c a n t l y l a r g e r
t h a n
t h e 6 - 9
a n d 1 2 - 2 4 h
v a l u e s . T h i s w a s a l s o
t h e
c a s e
w h e n
m e t f o r m i n
w a s c o m b i n e d w i t h
c i m e t i d i n e ,
b u t ,
i n
a d d i t i o n ,
t h e
0 - 3 h
v a l u e s
w e r e
l a r g e r t h a n
t h e 3 - 6
h
v a l u e s a n d t h e
9 - 1 2
h
v a l u e s w e r e
g r e a t e r
t h a n
t h e 1 2 - 2 4 h
v a l u e s .
When
c i m e t i d i n e w a s
g i v e n b y
i t s e l f ,
t h e r e
w e r e
n o
d i f f e r e n c e s
i n
c r e a t i n i n e r e n a l
c l e a r a n c e b e -
t w e e n
t h e v a r i o u s
t i m e
p e r i o d s .
T h e
r a t i o
o f
m e t f o r m i n
t o c r e a t i n i n e r e n a l
c l e a r a n c e s
i s a l s o
s u m m a r i s e d
i n
T a b l e
2 .
C i m e t i d i n e
s i g n i f i c a n t l y
P
<
0 . 0 5 )
r e d u c e d t h i s
r a t i o
a t t h e 0 - 3 a n d 3 - 6
h
t i m e
p e r i o d s ,
w h e r e a s
b e t w e e n
6 - 9 h
i t
j u s t
f a i l e d
t o
r e a c h s t a t i s t i c a l
s i g n f i c a n c e
P
=
0 . 0 7 8 ) .
T h i s
r a t i o
r e m a i n e d
c o n s t a n t
t h r o u g h o u t
t h e
v a r i o u s
t i m e
p e r i o d s
w h e n
m e t f o r m i n w a s
g i v e n
a l o n e ;
h o w e v e r ,
w h e n
c o m b i n e d
w i t h
c i m e t i d i n e ,
t h e 0 - 3 h
v a l u e s
w e r e
s i g n i f i c a n t l y
s m a l l e r
P
<
0 . 0 5 )
t h a n
t h e
6 - 9
a n d 9 - 1 2
h
v a l u e s .
I n
a d d i t i o n ,
t h e
1 2 - 2 4
h
r a t i o w a s
l e s s
t h a n
t h e 6 - 9
a n d
9 - 1 2
h
v a l u e s .
T h e r e
w a s n o
s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t
P
>
0 . 0 5 ) c o r r e l a t i o n
b e t w e e n
m e t f o r m i n
r e n a l
c l e a r a n c e
a n d
u r i n e
f l o w r a t e
o r
h y d r o g e n
i o n
c o n c e n t r a t i o n ,
a n d
m e t f o r m i n d i d n o t
i n f l u e n c e
e i t h e r
o f t h e s e t w o
v a r i a b l e s .
T a b l e 3
s u m m a r i s e s t h e r e s u l t s
o f
t h e
c i m e t i -
d i n e
d i s p o s i t i o n
d a t a .
M e t f o r m i n
h a d
n e g l i g i b l e
e f f e c t s o n
t h e
d i s p o s i t i o n
o f
c i m e t i d i n e ,
i n c l u d i n g
t h e
3
h o u r l y
r e n a l
c l e a r a n c e
v a l u e s .
T h e
s i n g l e
d i f f e r e n c e
o c c u r r e d
i n
t h e
6 - 9
h r e n a l
c l e a r a n c e
v a l u e ,
w h i c h w a s
s i g n i f i c a n t l y s m a l l e r
P
=
0 . 0 3 9 )
w h e n c i m e t i d i n e w a s
g i v e n a l o n e .
H o w e v e r , t w o
s u b j e c t s h a d
e x c e p t i o n a l l y
l o w
r e n a l
c l e a r a n c e
v a l u e s
6 3
a n d
5 6
m l
m i n - 1 )
w h i c h
w e r e
a l s o
a s s o c i a t e d
w i t h l o w
c r e a t i n i n e
v a l u e s
3 7
a n d 2 7
m l
m i n - 1 ) ;
i t
i s
l i k e l y
t h a t
i n c o m p l e t e u r i n e
c o l l e c t i o n
i n
t w o
s u b j e c t s may
h a v e b e e n t h e
c a u s e o f
t h i s
s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t
f i n d i n g .
T h e r e
w a s
n o d i f f e r e n c e
i n
c i m e t i d i n e
r e n a l c l e a r a n c e
b e t w e e n
t h e
v a r i o u s t i m e i n t e r v a l s
d u r i n g t h e
t w o
s t u d y
p e r i o d s .
F i g u r e
2 s h o w s t h e b l o o d
l a c t a t e t o
p y r u v a t e
r a t i o s b e t w e e n t h e t h r e e
o c c a s i o n s .
A l t h o u g h
n o t
d i f f e r e n t
a t
t h e 0
h
t i m e
p o i n t , t h e r e a f t e r ,
a t
4 ,
8 a n d 1 2
h ,
t h e
r a t i o w a s
m u c h
h i g h e r
w h e n
m e t f o r m i n w a s
a d m i n i s t e r e d
e i t h e r a l o n e
e x c e p t
a t
8
h )
o r
w i t h
c i m e t i d i n e ,
c o m p a r e d
w i t h
c i m e t i -
d i n e
a l o n e .
A t
8
h ,
t h e
r a t i o
w a s
s i g n i f i c a n t l y
h i g h e r P
=
0 . 0 2 3 )
w h e n
m e t f o r m i n
w a s c o m -
b i n e d
w i t h
c i m e t i d i n e , c o m p a r e d
w i t h
m e t f o r m i n
a l o n e . No
s u b j e c t
e x p e r i e n c e d
a n y
a d v e r s e
e f f e c t s .
D i s c u s s i o n
T h e r e s u l t s
f r o m
t h i s
s t u d y
i n d i c a t e a
s i g n i f i c a n t
d r u g
i n t e r a c t i o n
b e t w e e n
c i m e t i d i n e a n d
m e t -
f o r m i n . C i m e t i d i n e i n c r e a s e d t h e
p l a s m a
c o n -
c e n t r a t i o n s
o f
m e t f o r m i n
i n a l l
s u b j e c t s .
T h i s
w a s
n o t d u e t o a n
i n c r e a s e
i n
t h e
a b s o r p t i o n
o f
m e t f o r m i n ,
a s t h e t o t a l
u r i n a r y r e c o v e r y
w a s t h e
s a m e o n b o t h
o c c a s i o n s .
R e c o v e r y
o f
o n l y
50
o f t h e d o s e h a s b e e n
r e p o r t e d
b y
o t h e r s
3 8 ,
S i r t o r i
e t a l . , 1 9 7 8 ;
5 2 ,
P e n t i k a i n e n
e t a l . , 1 9 7 9 ;
5 0 ,
T u c k e r
e t a l . ,
1 9 8 1 ;
4 0 ,
K a r t t u n e n
e t
a l . ,
1 9 8 3 ) ,
a l t h o u g h
T u c k e r e t a l .
1 9 8 1 ) r e p o r t e d
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
5/7
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
6/7
5 5 0
A .
S o m o g y i e t
a l .
f i l t r a t i o n
r a t e B u r g e s s
e t
a l . ,
1 9 8 2 ; O c h s e t
a l . ,
1 9 8 4 ) . T h e
m e c h a n i s m
i s c o n s i d e r e d
t o
b e
i n h i b i -
t i o n o f
t h e
p r o x i m a l
t u b u l a r
s e c r e t i o n o f c r e a t i n i n e
v i a t h e o r g a n i c
c a t i o n
t r a n s p o r t s y s t e m . I n t h i s
s t u d y ,
u s i n g a
s p e c i f i c
h . p . l . c . m e t h o d , c i m e t i d i n e
a p p e a r e d t o h a v e n o e f f e c t
o n
c r e a t i n i n e
c l e a r -
a n c e , a l t h o u g h , u n f o r t u n a t e l y ,
a
c o n t r o l p e r i o d
w h e r e n o
d r u g
w a s
g i v e n
w a s
n o t
i n c l u d e d .
T h i s
may
i n d i c a t e
t h a t
m e t f o r m i n
a l s o
r e d u c e s
c r e a t i n i n e c l e a r a n c e o r t h e
g l o m e r u l a r
f i l t r a t i o n
r a t e ;
h o w e v e r ,
d o c u m e n t e d e v i d e n c e f o r t h i s i s
l a c k i n g . N e v e r t h e l e s s , t i m e
d e p e n d e n t
v a r i a t i o n s
i n c r e a t i n i n e c l e a r a n c e w e r e o b s e r v e d , i n w h i c h
t h e 0 - 3 h v a l u e s w e r e m u c h
h i g h e r t h a n
a t o t h e r
t i m e p e r i o d s o f t e n r e a c h i n g s t a t i s t i c a l s i g n i f i -
c a n c e ) . T h i s
i s
a r e f l e c t i o n o f t h e
c i r c a d i a n v a r i a -
t i o n o f c r e a t i n i n e c l e a r a n c e S i r o t a e t
a l . , 1 9 5 0 ) ,
a l t h o u g h
t h e r e l a t i v e
c h a n g e s
f o u n d
w e r e m u c h
l a r g e r t h a n t h o s e o b s e r v e d b y S i r o t a
a n d
c o -
w o r k e r s .
I t
i s
- o f
i n t e r e s t
t h a t
w h e n
c i m e t i d i n e
w a s a d m i n i s t e r e d
a l o n e ,
t h i s
v a r i a t i o n
w a s
b l u n t e d . M o r e s t u d i e s a r e r e q u i r e d
i n t h i s a r e a
o f
r e n a l
p h a r m a c o l o g y .
T h e
r a t i o o f
m e t f o r m i n t o c r e a t i n i n e
r e n a l
c l e a r a n c e
a p p e a r e d
t o
p a r a l l e l
m e t f o r m i n r e n a l
c l e a r a n c e
w i t h
r e g a r d
t o t h e i n h i b i t o r y e f f e c t s o f
c i m e t i d i n e . T h e r e
w a s n o
t i m e - d e p e n d e n t
v a r i a -
t i o n i n
t h e
r a t i o
w h e n m e t f o r m i n w a s
g i v e n
a l o n e ,
s u g g e s t i n g
a common m e c h a n i s m
f o r
t h e
t i m e - d e p e n d e n t
v a r i a t i o n o b s e r v e d
f o r
e a c h
s u b -
s t r a t e .
H o w e v e r ,
w h e n c i m e t i d i n e
w a s
a d m i n -
i s t e r e d ,
t h e r e
w e r e
m a r k e d
t i m e - d e p e n d e n t
v a r i a t i o n s ,
w i t h t h e
i n i t i a l
0 - 3
h
r a t i o
b e i n g
s i g n i f i c a n t l y
l e s s t h a n a t o t h e r t i m e
p o i n t s .
T h i s
r e f l e c t s
t h e m a r k e d
i n h i b i t o r y
e f f e c t
o f c i m e t i d i n e
o n m e t f o r m i n r e n a l c l e a r a n c e a s s o c i a t e d
w i t h
t h e h i g h e s t c i r c u l a t i n g
c i m e t i d i n e c o n c e n t r a t i o n s
d u r i n g
t h e
d o s i n g
i n t e r v a l . T h e r e n a l
c l e a r a n c e
o f m e t f o r m i n
w a s a l m o s t
r e d u c e d
t o t h e
g l o -
m e r u l a r
f i l t r a t i o n
c l e a r a n c e i n t h e
f i r s t
3
h .
A l t h o u g h o n l y
a
l o w d o s e o f
m e t f o r m i n w a s
u s e d ,
s o a s
n o t
t o
p r o v o k e s i d e
e f f e c t s
d u r i n g
t h e
s t u d y , t h e r e w a s a n i n c r e a s e i n t h e p h a r m a c o -
d y n a m i c r e s p o n s e
a s m e a s u r e d
b y a n
i n c r e a s e d
b l o o d
l a c t a t e t o
p y r u v a t e
r a t i o .
When
c i m e t i d i n e
w a s c o - a d m i n i s t e r e d ,
w i t h i t s r e s u l t a n t i n c r e a s e
i n c i r c u l a t i n g m e t f o r m i n
c o n c e n t r a t i o n s , t h e r a t i o
w a s i n c r e a s e d a t t h e 8
h
t i m e
p o i n t o n l y . T h i s
d a t a
i n d i c a t e s
a n a s s o c i a t i o n
b e t w e e n p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n
a n d
r e s p o n s e
w h i c h
may
b e
m o r e
e v i d e n t i n
t h e
p a t i e n t p o p u l a t i o n t a k i n g
l a r g e r
d o s e s o f m e t f o r m i n .
P h i l l i p s
e t
a l .
1 9 7 8 ) n o t e d
t h a t
h i g h
d o s e s
o f
m e t f o r m i n i n p a t i e n t s w i t h
d e c l i n i n g
r e n a l
f u n c -
t i o n
w e r e r i s k f a c t o r s
i n
m e t f o r m i n
a s s o c i a t e d
l a c t i c
a c i d o s i s .
C i m e t i d i n e ,
a n d
p o t e n t i a l l y o t h e r
o r g a n i c
c a t i o n s ,
b y
r e d u c i n g
t h e t u b u l a r
s e c r e -
t i o n o f
m e t f o r m i n a n d
h e n c e
e l e v a t i n g
m e t f o r m i n
p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ,
s h o u l d b e c o n s i d e r e d a s
a
p r e v i o u s l y
u n r e c o g n i s e d
r i s k
f a c t o r .
P a t i e n t s
b e i n g p r e s c r i b e d
b o t h s h o u l d
h a v e t h e
d o s e o f
m e t f o r m i n r e d u c e d
o r
a n
a l t e m a t i v e
t o c i m e t i -
d i n e ,
i n t h i s
i n s t a n c e , p r e s c r i b e d .
T h e i n t e r a c t i o n
w o u l d
b e m o r e s i g n i f i c a n t
i n
p a t i e n t s
w i t h
m u l t i p l e
p a t h o l o g y e . g . ,
t h e
e l d e r l y ) ,
a n d
b e c a u s e
o f
t h e
s e v e r i t y
o f t h e a d v e r s e
e f f e c t s ,
t h i s
r e p r e s e n t s
a
c l i n i c a l l y i m p o r t a n t
d r u g
i n t e r a c t i o n .
I n
c o n c l u s i o n ,
c i m e t i d i n e
r e d u c e s
t h e
r e n a l
c l e a r a n c e
o f
m e t f o r m i n
b y
i n h i b i t i n g
t u b u l a r
s e c r e t i o n
v i a
t h e
o r g a n i c
c a t i o n
s y s t e m .
T h i s
r e s u l t s i n e l e v a t e d b l o o d m e t f o r m i n c o n c e n t r a -
t i o n s
a n d
t h e
p o s s i b i l i t y
o f
c o n t r i b u t i n g
t o
a d v e r s e
e f f e c t s .
P h y s i c i a n s
o u g h t
t o b e m a d e a w a r e o f
t h i s
i n t e r a c t i o n
a n d
t a k e
a p p r o p r i a t e
m e a s u r e s .
T h i s
w o r k w a s
s u p p o r t e d
b y
t h e N a t i o n a l
H e a l t h
a n d
M e d i c a l R e s e a r c h C o u nc il
o f
A u s t r a l i a .
We
w o u l d
l i k e t o
t h a n k
S m i t h ,
K l i n e
F r e n c h
L a b o r a t o r i e s
A u s t r a l i a )
L t d
f o r
t h e
s u p p l y
o f c i m e t i d i n e t a b l e t s
a n d
R i k e r
L a b o r a t o r i e s A u s t r a l i a
P t y
L t d
f o r t h e
s u p p l y
o f
m e t f o r m i n
t a b l e t s .
R e f e r e n c e s
B u r g e s s , E . ,
B l a i r , A . , K r i c h , K . C u t l e r ,
R . E .
1 9 8 2 ) . I n h i b i t i o n
o f
r e n a l
c r e a t i n i n e
s e c r e t i o n
b y
c i m e t i d i n e
i n
h u m a n s . R e n a l
P h y s i o l . , 5 ,
2 7 - 3 0 .
C h r i s t i a n ,
C .
D . ,
M e r e d i t h ,
C . G . S p e e g ,
K . V .
1 9 8 4 ) .
C i m e t i d i n e
i n h i b i t s r e n a l
p r o c a i n a m i d e
c l e a r a n c e . C l i n . P h a r m a c . T h e r . ,
3 6 ,
2 2 1 - 2 2 7 .
C o h e n ,
I . A . ,
S i e p l e r ,
J .
K . , N a t i o n ,
R . ,
B o m b e c k ,
C .
T .
N y h u s ,
L .
M .
1 9 8 0 ) .
R e l a t i o n s h i p b e t w e e n
c i m e t i d i n e p l a s m a
l e v e l s
a n d
g a s t r i c a c i d i t y
i n
a c u t e l y
i l l
p a t i e n t s . Am.
J .
H o s p .
P h a r m . , 3 7 , 3 7 5 - 3 7 9 .
D a n i e l , W.
W. 1 9 7 8 ) . A p p l i e d
n o n p a r a m e t r i c
s t a t i s t i c s .
B o s t o n :
H o u g h t o n
M i f f l i n .
D a n i e l ,
W. W.
1 9 8 3 ) . B i o s t a t i s t i c s :
A
f o u n d a t i o n
f o r
a n a l y s i s i n t h e h e a l t h
s c i e n c e s .
New Y o r k :
J o h n
W i l e y
S o n s .
H u a n g ,
Y - C . C h i o u ,
W. L .
1 9 8 3 ) . C r e a t i n i n e
X I I :
C o m p a r i s o n
o f a s s a y s o f l o w s e r u m c r e a t i n i n e l e v e l s
u s i n g
h i g h - p e r f o r m a n c e
l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y
a n d t w o p i c r a t e
m e t h o d s .
J . p h a r m . S c i . , 7 2 , 8 3 6 -
8 3 7 .
K a r t t u n e n , P . ,
U u s i t u p a , M. L a m m i n s i v u , U .
1 9 8 3 ) . T h e
p h a r m a c o k i n e t i c s
o f m e t f o r m i n :
a
c o m p a r i s o n
o f
t h e
p r o p e r t i e s
o f a
r a p i d - r e l e a s e
a n d
a s u s t a i n e d - r e l e a s e
p r e p a r a t i o n .
I n t .
J .
c l i n .
P h a r m a c . T h e r . T o x . , 2 1 ,
3 1 - 3 6 .
K e a l J .
S o m o g y i ,
A .
1 9 8 6 ) .
R a p i d
a n d
s e n s i t i v e
8/15/2019 Cimetidine Induced Metformin Release in Renal Tubular
7/7
C i m e t i d i n e a n d
m e t f o r m i n
r e n a l
c l e a r a n c e
5 5 1
h i g h - p e r f o r m a n c e
l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c
a s s a y
f o r m e t f o r m i n i n
p l a s m a
a n d
u r i n e
u s i n g
i o n - p a i r
e x t r a c t i o n t e c h n i q u e s . J .
C h r o m a t o g r . , 3 7 8 , 5 0 3 -
5 0 8 .
M c K i n n e y ,
T . D .
S p e e g ,
K . V .
1 9 8 2 ) . C i m e t i d i n e
a n d
p r o c a i n a m i d e
s e c r e t i o n
b y p r o x i m a l t u b u l e s
i n
v i t r o . Am. J .
P h y s i o l . ,
2 4 2 , F 6 7 2 - F 6 8 0 .
M u i r h e a d , M . , S o m o g y i ,
A . ,
R o l a n ,
P .
B o c h n e r ,
F .
1 9 8 6 ) . E f f e c t
o f
c i m e t i d i n e
o n
r e n a l
a n d
h e p a t i c
d r u g e l i m i n a t i o n :
s t u d i e s w i t h t r i a m t e r e n e . C l i n .
P h a r m a c . T h e r . ,
4 0 ,
4 0 0 4 7.
O c h s ,
H .
R . , G u g l e r ,
R . , G u t h o f f ,
T .
G r e e n b l a t t ,
D .
J .
1 9 8 4 ) . E f f e c t
o f c i m e t i d i n e
o n d i g o x i n k i n e t i c s
a n d c r e a t i n i n e
c l e a r a n c e . Am.
H e a r t J . ,
1 0 7 ,
1 7 0 -
1 7 2 .
P e n t i k a i n e n ,
P .
J . , N e u v o n e n ,
P .
J . P e n t t i l a , A .
1 9 7 9 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s
o f
m e t f o r m i n
a f t e r i n t r a -
v e n o u s
a n d
o r a l
a d m i n i s t r a t i o n t o m a n . E u r .
J .
c l i n . P h a r m a c . ,
1 6 ,
1 9 5 - 2 0 2 .
P h i l l i p s ,
P .
J . , S c i c c h i t a n o ,
R . , C l a r k s o n ,
A .
R .
G i l m o r e ,
H .
R . 1 9 7 8 ) .
M e t f o r m i n
a s s o c i a t e d
l a c t i c
a c i d o s i s .
A u s t .
N . Z .
J .
M e d . ,
8 ,
2 8 1 - 2 8 4 .
R o w l a n d ,
M .
T u c k e r ,
G .
1 9 8 2 ) . S y m b o l s
i n
p h a r -
m a c o k i n e t i c s .
B r .
J .
c l i n .
P h a r m a c . , 1 4 , 7 - 1 3 .
S i r o t a ,
J .
H . , B a l d w i n ,
D .
S .
V i l l a r r e a l ,
H .
1 9 5 0 ) .
D i u r n a l
v a r i a t i o n s
o f
r e n a l
f u n c t i o n
i n m a n .
J . c l i n .
I n v e s t . , 4 0 ,
1 8 7 - 1 9 2 .
S i r t o r i , C .
R . , F r a n c e s c h i n i ,
G . ,
G a l l i - K i e n l e , M . ,
C i g h e t t i ,
G . , G a l l i , G . ,
B o n d i o l i ,
A .
C o n t i ,
F .
1 9 7 8 ) .
D i s p o s i t i o n o f
m e t f o r m i n
N , N - d i m e t h y l -
b i g u a n i d e )
i n
m a n .
C l i n .
P h a r m a c .
T h e r . ,
2 4 , 6 8 3 -
6 9 3 .
S o m o g y i ,
A . ,
M c L e a n ,
A .
H e i n z o w ,
B .
1 9 8 3 ) .
C i m e t i d i n e - p r o c a i n a m i d e
p h a r m a c o k i n e t i c
i n t e r -
a c t i o n i n m a n :
e v i d e n c e
o f
c o m p e t i t i o n
f o r t u b u l a r
s e c r e t i o n
o f
b a s i c
d r u g s .
E u r .
J .
c l i n . P h a r m a c . ,
2 5 ,
3 3 9 - 3 4 5 .
T u c k e r ,
G .
T . ,
C a s e y ,
F . ,
P h i l l i p s ,
P .
J . ,
C o n n o r , H . ,
W a r d ,
J .
D .
W o o d s ,
H .
F .
1 9 8 1 ) . M e t f o r m i n
k i n e t i c s
i n
h e a l t h y s u b j e c t s a n d i n
p a t i e n t s w i t h
d i a b e t e s m e l l i t u s . B r .
J .
c l i n .
P h a r m a c . ,
1 2 ,
2 3 5 -
2 4 6 .
V a n
C r u g t e n ,
J . , B o c h n e r ,
F . , K e a l ,
J .
S o m o g y i , A .
1 9 8 6 ) .
S e l e c t i v i t y
o f t h e
c i m e t i d i n e - i n d u c e d
a l t e r -
a t i o n s i n
t h e
r e n a l
h a n d l i n g o f o r g a n i c
s u b s t r a t e s
i n
h u m a n s .
S t u d i e s w i t h
a n i o n i c ,
c a t i o n i c a n d
z w i t -
t e r i o n i c
d r u g s .
J .
P h a r m a c .
e x p .
T h e r . , 2 3 6 , 4 8 1 -
4 8 7 .
W e l l i n g , P .
G . , D e a n , S . , S e l e n ,
A . , K e n d a l l , M .
J .
W i s e
R .
1 9 7 9 ) .
P r o b e n e c i d :
a n
u n e x p l a i n e d
e f f e c t
o n
c e p h a l o s p o r i n
p h a r m a c o l o g y .
B r .
J .
c l i n .
P h a r m a c . ,
8 , 4 9 1 - 4 9 5 .
R e c e i v e d
S
A u g u s t
1 9 8 6 ,
a c c e p t e d 1 5
N o v e m b e r
1 9 8 6 )