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CIM
BioCen
CNIC CIGB I. FINLAY
LIORAD
NOVATEC
AICA
CENPALAB
32 Empresas (8 empresas comerciales)
78 instalaciones productivas
21 785 trabajadores 262 Ph.D
Farmacuba
Lab. Roberto Escudero
Lab. Julio Trigo
CNEURO
CIE
BIOSIMILARES EL DIFICIL BALANCE ENTRE LOS
RIESGOS DE LA ESCASA REGULACION Y LOS RIESGOS DE
LA SOBRE-REGULACION
1. EL PROBLEMA MUNDIAL DEL ACCESO A LOS MEDICAMENTOS
2. LOS NUEVOS DESAFIOS DE LOS PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS
3. LA OPORTUNIDAD DE LOS BIOSIMILARES
4. LA URGENTE NECESIDAD DE “CIENCIA REGULATORIA” (Regulaciones basadas en evidencias)
5. LA ESTRATEGIA DEL CIM
•En los paises de ingresos bajos y
medios, los precios son altos
•La disponibilidad es baja ( aprox.35%),
especialmente en el sector publico
•Los tratamientos son frecuentemente
impagables especialmente para las
enfermedades cronicas
•15% de la poblacion mundial consume
el 90% de la produccion mundial de
farmacos
•En los paises subdesarrollados los
medicamentos son 25-70% del total de
gastos en salud. En los paises
desarrollados es menos del 15%.
•El abastecimiento por los Gobiernos es
ineficiente
EL PROBLEMA
MUNDIAL DE LA
COBERTURA DE
MEDICAMENTOS
2008
La LEY HATCH-WAXMAN Drug Price Competition and Patent
Term Restoration Act, 1984
• Aceleró el proceso de aprobación y comercialización de medicamentos genéricos
• Permitió el uso de datos clínicos del producto original en el expediente de registro del genérico
• Estableció que el proceso de desarrollo no infringe patentes
• Llevó la prescripción de génericos por encima de 80% en los Estados Unidos, con menos del 20% de los costos
Redujo los precios en un 80% Y NO inhibió la innovación
LA EXPANSION DE LOS GENERICOS (% de las prescripciones)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
USA CANADA EUROPA JAPON
MARCA
GENERICOS
EvaluatePharma Alpha – helping you to find value in the pharma and biotech sector. World Preview 2016.
15%
31%
48%
90% 89% 88% 87% 86%84% 83% 83% 82% 81% 80% 79% 78% 77% 77%
10% 11% 12% 13% 14%16% 17% 17% 18% 19% 20% 21% 22% 23% 23%
0
10
20
30
40
50
60
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100
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Conventional/Unclassified Biotechnology
SHARE IN THE PHARMACEUTICAL
MARKET
Share Among
Top-100
Selling Drugs
EL NUEVO DESAFIO DE LOS PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS
EL TSUNAMI DE LOS PRODUCTOS BIOTEC EN ONCOLOGIA
• 261 PR. BIOTEC REGISTRADOS • 50 PARA ONCOLOGIA
• TENDENCIA AL USO CRONICO
• 900 PRODUCTOS BIOTEC EN
ENSAYO CLINICO
• 338 PARA CANCER (170 ANTICUERPOS)
• INDICE HISTORICO DE LLEGADA
AL MERCADO 15%
2013: LA INMUNOTERAPIA ASUME UN ROL
CENTRAL EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER
“IMMUNOTHERAPY WILL LIKELY BECOME THE TREATMENT BACKBONE IN UP TO 60% OF CANCERS OVER THE NEXT 10 YEARS, COMPARED WITH 3% TODAY”
LA GRAN CONTRADICCION: TENDENCIAS TENDENCIAS CIENTIFICAS ECONOMICAS • CRONICIDAD = TTTO DE LARGA DURACION • ESTRATIFICACION= IMPACTO EN PEQUEÑOS GRUPOS • RESISTENCIA Y COMBINACIONES= NECESIDAD DE MAS DROGAS
PANEL: BIOSIMILAR MEDICINES: CREATING SUSTAINABLE COMPETITION IN THE ERA OF A NEW PATENT CLIFF IN BIOLOGICAL MEDICINES H. Juhasz, Policy Officer, European Commission
“Access to valuable new treatments and post exclusivity competition are essential for the sustainability of healthcare systems”
LA PENETRACION VARIA MUCHO ENTRE PAISES : • En los “5 grandes de la UE”……….11% • En Noruega y Dinamarca…………...90%
LAS PATENTES QUE EXPIRAN ABRE LA OPORTUNIDAD DE LOS BIOSIMILARES
PRODUCTO EMPRES VENTAS 2014 MILLONES
EXPIRACION PATENTE USA
EXPIRACION PATENTE EURO
BIOSIMILARES EN DESARROLLO
ENBREL AMGEN $ 8500 2012 2015 27 HUMIRA ABBVIE $ 12500 2016 2018 24 RIMICADE J&J $ 9200 2018 2015 13 AVASTIN ROCHE $ 7000 2019 2022 22 HERCEPTIN ROCHE $ 6800 2019 2014 37 RITUXAN ROCHE $ 8700 2018 2013 44
EN ENERO 2016 HABIA 59 PROYECTOS PRESENTADOS A LA FDA PARA BIOSIMILARES DE 18 PRODUCTOS
PERO LA SITUACION NO ES LA MISMA QUE EN LOS “GENERICOS”
GENERICOS BIOSIMILARES
Bioequivalente e idéntico al producto de referencia
Similar pero no idéntico al producto de referencia
80-90% de reducción de precio 20-30% de reducción de precio
Costo de desarrollo $ 1-5 MM Costo de desarrollo $ 100-200 MM
Tiempo de desarrollo 3-5 años Tiempo de desarrollo 8-10 años
Intercambiable con el producto de referencia
No intercambiable automaticamente con el producto de referencia
“Access to valuable new treatments and post exclusivity competition are essential for the sustainability of healthcare systems” LA ACELERADA PENETRACION DE LOS BIOSIMILARES ES UNA NECESIDAD
¿QUE LO IMPIDE?: 1. Los litigios sobre las patentes y la politica de “linkage”
2. El argumento de que los precios bajos inhiben la
innovacion
3. La confusion (¿inducida?) entre biosimilaridad e intercambiabilidad
4. El insuficiente desarrollo de la “CIENCIA REGULATORIA”
JENSEN VS CELLTRION/HOSPIRA
RIMICADE
AMGEN VS HOSPIRA
EPO
AMGEN VS SANDOZ
ENBREL
AMGEN VS SANDOZ
NEULASTA-CSF
LITIGIOS LEGALES DISCUTIDOS EN LA CONVENCION
LA DEFINICION DE LA FDA biosimilarity means: “that the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components” and that “there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and
potency of the product.”
FDA Abril 2015
¿ COMO SE OPERACIONALIZA ESTA DEFINICION? ¿QUÉ SE ENTIENDE POR “HIGHLY SIMILAR”? ¿QUÉ SE ENTIENDE POR “CLINICALLY MEANINGFUL DIFFERENCES”?
LAS VARIACIONES MOLECULARES MENORES SON FRECUENTEMENTE CAUSA DE RECHAZO DE LOS BIOSIMILARES PERO TAMBIEN OCURREN EN LOS PRODUCTOS ORIGINALES, DE LOTE A LOTE, Y DE SITIO A SITIO.
M. Schiestl et als, Sandoz Biopharmaceuticals, Kundl, Austria NATURE BIOTECHNOLOGY 29 (4), april 2011.
EPO
RITUXAN
ENBREL
¿Porqué necesitamos los BIOSIMILARES?
• Transitamos hacia poblaciones envejecidas con predominio de las enfermedades crónicas no-trasmisibles en el cuadro de salud • Los Anticuerpos Monoclonales se convierten en “estado del arte” en cáncer y
enfermedades autoinmunes
• No podemos garantizar cobertura con los precios actuales de los productos importados
-ESTIMACION DE DEMANDA (en base a indicaciones oncológicas actuales de Rituxan, Avastin, Erbitux, Herceptin, Nivolumab, sin incluir enfermedades autoinmunes) = 2.2 Kg/millon de habitantes. -Cuba=24 Kg = $36 millones usd -Brasil= 415 Kg = 622 millones usd • Y la demanda VA A CRECER con nuevos productos y nuevas indicaciones
WHO REPORT: The
process of ICH currently
lacks immediate
relevance to the needs of
developing countries.
Governments and
Regulatory Institutions
should give support to
regional initiatives,
tailored to the current
capacities of their member
countries…..and promoting
appropriate standardization
without erecting barriers
to competition.
La COMPLEJIDAD DEL PROBLEMA:
EL EFECTO DOBLE DE ENTORNO
REGULATORIO Impact on
Public Health
Low Quality
Low Affordability
Regulatory Stringency
IMPACTO EN LA SALUD PUBLICA
EXIGENCIAS REGULATORIAS
BAJA CALIDAD
ALTO COSTO Y POCO ACCESO
La COMPLEJIDAD DEL PROBLEMA:
EL EFECTO DOBLE DE ENTORNO REGULATORIO
IMPACTO EN LA SALUD PUBLICA
BAJA CALIDAD
ALTO COSTO Y POCO ACCESO
EXIGENCIAS REGULATORIAS
BIOLOGICOS QUIMICOS
EL “VALLE DE LA MUERTE” DE LOS ENSAYOS COMPARATIVOS
EL CASO RITUXIMAB (monoterapia en linfomas en recaída)
CUANDO EL PRODUCTO ORIGINAL NO ESTA DISPONIBLE
CUANDO EL PRODUCTO ORIGINAL ESTA AMPLIAMENTE DISPONIBLE
ENSAYO CLINICO NO-COMPARATIVO
ENSAYO CLINICO COMPARATIVO
• OBJETIVO: Demostrar que el anticuerpo produce respuestas objetivas significativamente superiores a 5%
• Si el biosimilar obtiene 20% o mas de respuestas objetivas.
• N= 38 pacientes (costo aprox= $190 000)
• OBJETIVO: Demostrar que el biosimilar no es inferior en 10% al producto de referencia
• Si el producto de referencia produce respuestas objetivas en el 40% de los casos.
• N=594 pacientes (297por brazo)
(costo aprox= $ 7.3 millones)
EN LA MEZCLA ESTÁ LA CONFUSION HAY CUATRO TEMAS DIFERENTES QUE DEBEN SER EVALUADOS POR SEPARADO:
1.EL DEL BALANCE BENEFICIO/RIESGO
2.EL DE LA BIOSIMILARIDAD
3.EL DE LA INTERCAMBIABILIDAD (en farmacia)
4.EL DE LA EXTRAPOLACION DE INDICACIONES
TERAPEUTICAS
MINISTERIO DE SALUD PUBLICA
“DESARROLLO DE LOS BIOTERAPEUTICOS EN CUBA”
Marzo, 2015
IEF MabThera 1B8
Amino acid Profile
Dynamic Light Scattering MabThera 1B8
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
Glicosilación Estructura secundaria y terciaria
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
ENSAYO CLINICO FASE II: • Incluidos………….43 • • Respuesta Obj…41.8%
• Respuesta reportada
para el producto comercial…46-50%
PROGRAMA DE USO EXTENDIDO • Pacientes …..80 • Respuesta Obj…74% • Resp. Completa…60%
• Respuesta reportada
para el pr. Comercial 61-73%
1B8: EL ANTI-CD20 DEL CIM
OBTENCION DE LA LINEA CELULAR
CARACTERIZACION MOLECULAR COMPARATIVA
Y ACTIVIDAD BIOLOGICA
ENSAYO CLINICO FASE I: FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA
ENSAYO CLINICO FASE II: VERIFICACION DE LA ACTIVIDAD ANTITUORAL EH HUMANOS . COMPARACION CON
DATOS HISTORICOS DEL PRODUCTO DE REEFERENCIA
REGISTRO COMO “PRODUCTO BIOLOGICO
CONOCIDO”
E. CLINICO FASE IV: FARMACOVIGILANCI
A INTENSIVA
La ESTRATEGIA DEL CIM PARA BIOSIMILARES
A.REG.
A.REG.
A.REG.
A.REG.
EL PROYECTO DE UN BIOSIMILAR POR AÑO
PRODUCTO SITUACION 2016 PROPOSITO INICIO ENS. CLINICO
PROPOSITO REGISTRO
RITUXIMAB CD20 p/ LINFOMAS
• EC EN CURSO • ESTUDIO EXTENDIDO EN CURSO • PROD. EN ESCALADO
(de confiirmacion post registro) 2017
2016
TRASTUZUMAB HER2 p/ C. DE MAMA
• COMPARACION MOLECULAR + • PROC PRODUCTIVO EN
DESARROLLO • SOLICITUD DE ENSAYO CLINICO
2016 2017/2018
ANTI-TNF p/E. AUTOINMUNES
• CLON DISPONIBLE • COMPARACION MOLECULAR EN
CURSO
2018 2019
ANTI-PD1 p/ CANCER DE PULMON
• GEN DISPONIBLE • EN PROCESO DE EXPRESION
CELULAR
2018/19 2020
CIENCIA REGULATORIA: REGULACIONES BASADAS EN EVIDENCIAS
• AMPLIACION DE LA CARACTERIZACION MOLECULAR
(la sensibilidad de la espectrometría de masas ha aumentado mas de 1000 veces en los últimos 10 años)
• CORRELATOS MOLECULARES DE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA
• ANALISIS DE RIESGO/BENEFICIO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
AD
CC
[%
]
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 G0 [%] 0
Factor de Bayes =6
The human mind is like a parachute,
it functions better when it is open.
Albert Einstein
CARACTERIZACION MOLECULAR Y PRECLINICA
CARACTERIZACION MOLECULAR Y PRECLINICA
ENSAYO CLINICO
ENSAYO CLINICO
INTENSIDAD DE LA VIGILANCIA POSTCOMERCIAL
INTENSIDAD DE LA VIGILANCIA POSTCOMERCIAL
Evaluación de la Respuesta Por protocolo
(Recibieron 4 ciclos)
mITT
(Recibieron al
menos 1 dosis)
N 31 38
Respuesta Clínica
Objetiva
Respuesta 13 41.9 13 34.2
No Respuesta 18 58.1 25 65.8
IC 95% (22.9; 60.9) (17.8; 50.6)
Prob (p>0.36) 0.747 0.399
FB 2.949 0.665
Se estimó, desde el punto de vista bayesiano la probabilidad de superar
la cota mínima de respuesta objetiva esperada (36%), siendo la misma
de 0.747 con un Factor de Bayes a favor de la hipótesis de superioridad
respecto al 36% de 2.949, es decir, es aproximadamente 3 veces
superior lograr satisfacer la hipótesis que no lograrlo. En la Figura se
representa la distribución de la probabilidad de respuesta clínica
objetiva; el área sombreada se corresponde con la probabilidad de
superar el 36% de la respuesta.
Análisis Beneficio-Riesgo
1: Beneficio 2: Riesgo
---------------------------- ----------- -------
---
Media 0,42 0,07
Desviación estándar 0,09 0,04
Factor de Bayes= 6.0 En los pacientes que reciben el tratamiento completo, es 6 veces mayor el beneficio de recibir el tratamiento que el riesgo de desarrollar algún evento adverso grave relacionado al tratamiento
1: Beneficio 2: Riesgo
---------------------------- ----------- -------
---
Media 0,34 0,13
Desviación estándar 0,08 0,05
Factor de Bayes= 2.6
PP mITT
En los pacientes que reciben al menos 1 dosis, es 2.6 veces mayor el beneficio de recibir el tratamiento que el riesgo de desarrollar algún evento adverso grave relacionado al tratamiento
