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ORMONI ESTROGENI
2
5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi
HO
colesterolo
HO
O
pregnenolone
HO
O
17-idrossipregnenolone
OH
HO
deidroepiandrosterone
(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/
DHEA)
O
testosterone
OH
O
OH
5a-diidrotestosterone
OH
HO
estradiolo
OH
17a-idrossilasi (CYP17)
17b-idrossisteroidedeidrogenasi
HO
estrone
O
estradiolodeidrogenasi
5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi
5-reduttasi
17,20-liasi
3-ossosteroide-4,5 -isomerasi
aromatasi
3-ossosteroide-4,5 -isomerasi
ipotalamo
ovaie
Tratto riproduttivo
estrogeniprogesterone
adenoipofisi
LH-RH (GnRH)
LH FSH
HCGIn caso di gravidanza
Gn= gonadotropine
AZIONE FISIOLOGICA DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI
IPOTALAMO
Endometrio in fase secretiva
FASE LUTEALE (7 giorni)
Formazione del corpo luteo
Progestinici
Dopo la fecondazione gli ormoni progestativi vengono prodotti dal corpo
luteo per circa 9 settimane, dalla placenta successivamente.
Ad-IPOFISI
Maturazione e rottura del follicolo
Ovulazione
LHRH (FSHRH)
LTH
Endometrio in fase proliferativa
FASE FOLLICOLARE
(10 giorni)crescita e sviluppo del follicolo
Desquamazione emorragicadella mucosa uterinaFASE MESTRUALE
FSH
Degenerazione del corpo luteo
FecondazioneHCG (placenta)
max conc. dopo 14gg
mantiene e prolunga la vita del corpo luteo
F.B.I.
LHF.B.I.
CONCENTRAZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI 10-12 g/ml
Donna
Fasi
Follicolare
Metà del ciclo
Luteale
Gravidica (3° mese)
Menopausa
E1
50
200
140
1100
30
60
E2
60
400
250
2600
10
20
E3
-
150
120
170
7
10
Progest.
50
-
12000
15000
5
120Uomo
1 9 14 16 21 24 28giorni
Fine fase mestruale Ovulazione Inizio fase mestruale
FSH LH Progestinici
LTH
Estrogeni
Estradiolo(Diidrofollicolina)
HO
CH3OH
Estrone(Follicolina)
HO
CH3O
HO
CH3OH
OH
Estriolo(Idrato di follicolina)
Fonti: Orina di donna o cavalla gravida e di stallone, placenta, ovaie di scrofa
Isolamento: Estrone: orina di donna gravida, Doisy e Butenandt (1929): Estriolo: ib. ,Marrian (1929);Estradiolo: ovaie di scrofa, Doisy (1935)
Funzioni biologiche:- Azione femminilizzante: sviluppo organi sessuali (ovidutto, utero, vagina); sviluppo caratteri secondarifemminili; sviluppo ghiandole mammarie- Regolazione ciclo mestruale: accelera la proliferazione delle cellule epiteliali provocando larigenerazione dell'endometrio dopo la mestruazione e l'ipertrofia prima dell'ovulazione.
Saggio biologico: Istologico su topine castrate: striscio vaginale; cellule in fase proliferativa.
Unità internazionale: 0-1 g di estrone
Usi terapeutici:Ipoovarismo; disfunzioni ciclo mestruale: amenorrea, dismenorrea, oligomenorrea, menopausa,emorragie funzionali uterine; inibizione lattazione; carcinoma prostatico (castr.); carcinoma mammario.Anticoncezionali (in associazione con progestinici).
Effetti collaterali:Edema dell'utero (vasodilatazione arteriole pre e post capillari)
L’attività biologica varia in funzione della via di somministrazione
s.c. Estradiolo > Estrone > Estriolo
os Estriolo > Estradiolo > Estrone
Preferibile l’impiego di derivati (es. etinilstradiolo) resistenti alla degradazione microbiologica (tratto digestivo) e alla metabolizzazione (fegato)
Gli Estrogeni sono abbondanti nelle urine di femmine gravide, ma la fonte principale è rappresentata dall’urina degli stalloni che, tuttavia, conservano la loro virilità pur eliminando elevate quantità di Equilina (D7-Estrone) ed Equilenina (D6, D8-Estrone)
ESTROGENI
EstradioloEstrone
Estriolo (agonista parziale)
HO
CH3OH
HO
CH3O
HO
CH3OH
OH
16-Epiestriolo
HO
CH3OH
OH
ORMONOIDI: (assoc. a progestinici) come anticoncezionali
R’O
CH3OH
RR= -C=CH; R'= -H EtinilestradioloR= -C=CH; R'= -CH3 MestranoloR= -C=CH; R'= -cC5H9 Chinestrolo_
_
_
Gli estrogeni naturali somministrati per os hanno debole attività, in quanto, anche se ben assorbiti, vengono degradati dalla flora batterica intestinale e nel fegato.
Per impedire la rapida degradazione del 17b-estradiolo, viene introdotto un adatto sostituente per stabilizzare la funzione alcolica.
HO
O
KC CH
HO
OH
NH3 liq.
Estrone Etinilestradiolo
Somministrati per via parenterale, in modo da creare depositi sottocutanei.
Sono profarmaci, la cui azione può prolungarsi fino a 4 settimane.
Preparazioni ritardo del 17b-estradiolo
RO
OR1
R R1 Estere
C6H5CO H 3-benzoato
C2H5CO C2H5CO 3,17-dipropionato
H CH3(CH2)3CO 17-valerianato
ORMONI E ORMONOIDI ESTROGENI
Scheletro comune:
1,3,5 Estratrien-3-olo
Nome
Estrone (E1)
Clorestrone
Ippulina
Equilina
Equilenina
Diidroequilenina
Estradiolo (E2)
2-THP
17-Estradiolo
Estriolo (E3)
16-Epiestriolo
Chinestradiolo
Etinilestradiolo
Mestranolo
Chinestrolo
D
-
-
6
7
6,8
6,8
-
-
-
-
-
-
-
-
R(3)
H
CH3
H
H
H
H
H
-COPh
CH3-CH2-CO
CH3-(CH2)3-CO
H
H
H
H
H
H
H
CH3
=O
=O
=O
=O
=O
17b
OH
OH
OH
CH3-CH2-COO
CH3-(CH2)3-COO
CH3-(CH2)3-COO
CH2-CH2-COO
OH
-
OH
OH
OH
OH
OH
OH
16
-
-Cl
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-OH
b-OH
-OH
-
-
-
Uso
Estrogeno nat. i.m.
Ant. aterosc. ipocolesterol.
Estrogeno nat., bassa attività
Estrogeno nat.; bassa attività
Estrogeno nat. ; bassa attività
Estrogeno nat. ; bassa attività
Estrogeno nat ; alta attività i.m.
D.F. Estradiolo
Preparaz. ritardo i.m.
Preparaz.ritardo i.m.
Preparaz.ritardo i.m.
D.F. alta attività os
Inattivo
Estrogeno nat., att. os
Estrogeno nat.
Estrogeno
Estr., A.C. (ass. prog.), att.os
Estr. A.C. (ass. prog.)
Estrogeno + att. os<
O
O O
17
HO
-
-
-
-C=CH
-C=CH
-C=CH
_
_
_
18
16
O
1
2
34
56
7
89
10
11
12
13
14 15
17
R
CH3
ALCUNI ESTROGENI USATI IN TERAPIA
Estradiolo (Climara, Dermestril, Epiestrol, Estraderm, Estroclim, Menorest, Esclima,
Progynon depot, Progynova, Sandrena, Femseven, Vagifem, Armonil, Systen) nelle turbe
mestruali da squilibrio endocrino, nei sintomi da carenza estrogenica, conseguenti a
menopausa fisiologica o chirurgica
Estriolo (Colpogyn, Ovestin) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel trattamento
dei disturbi della menopausa
Etinilestradiolo (Etinilestradiolo) nelle turbe mestruali da squilibrio endocrino, nel
trattamento dei disturbi della menopausa
Promestriene (Colpotrophine crema e cps ginec.) nell’atrofia urogenitale, nella vaginite da
carenza estrogenica.
Etinilestradiolo + ciproterone (antiandrogeno) (Diane cpr.) nell’acne androgenica
Associazioni etinilestradiolo-progestinici per la prevenzione del concepimento (AC)
Associazioni estradiolo + progestinici nei sintomi da carenza estrogenica
SOSTANZE NON STEROIDICHE AD AZIONE ESTROGENA
CH3O
Anetolo
CHO
CH3O
OCH3
Aldeide veratrica
O
OOH
HO
OH
Genisteina
(triidrossi-isoflavone)
HO
OH
Dietilstilbestrolo-DES (trans)
cancerogeno!
HO
OH
Esestrolo (meso, RS)
HO
OH
Dienestrolo
OAc
OAc
Ciclofenile
OH
HO
Benzestrolo
3
CH3O
ClOCH
OCH3
Clorotrianisene
Estradiolo HO
OHCH3
Metallenestrile
(10 volte meno attivo DES)
CH3O
COOH
Ac. BisdeidrodoisynolicoHO
COOH
CH3
Ac. DoisynolicoHO
COOHCH3
3
DERIVATI DELLO STILBENE
HO
OH
OH
OH
OH
HO
Estradiolo trans-Dietilstilbestrolo
ESTROGENO
(Dimetil: antagonista !)
cis-Dietilstilbestrolo
(10 volte < trans)
ESESTROLO
HO
OH
R,SMeso
estrogeno
HO
OH
HO
OH
R,R S,S
Poco attivi
HO
HO
Relazioni struttura-attività
L’attività è legata alla presenza su uno scheletro idrocarburico di ampie dimensioni, di per sé inerte, di sostituenti capaci di formare HB, come OH alcolici e fenolici e C=O, alla distanza di circa 8.55 Å
D
~
D-omo
EPI
B
insaturazioni
-OH in 6, 7, 11
DERIVATI DI 1,1,2-TRIFENILETANO
R
R1
R2
1 2
Nome 1 2 R R1 R2 Azione e uso
Clortrianisene D Cl OMe OMe OMe Estrogeno
Amotrifene D DMAM OMe OMe OMe Coronarodilatatore
Clomifene D Cl DEAEO H H Antiestrogeno
Tamossifene D Et DMAEO H H Antiestrogeno
Etamossitrifetolo OH H DEAEO H OMe Antiestrogeno
Triparanolo OH H DEAEO Me Cl Ipocolesterolem.
Meno attivi del dietistilbestrolo, hanno durata d’azione maggiore
DMAM = -CH2N(CH3)2
DEAEO = -OCH2CH2N(C2H5)2
DMAEO = -OCH2CH2N(CH3)2
ANTAGONISTI/AGONISTI PARZIALI DEGLI ESTROGENI
O
S
NO
HO
Ralossifene (Evista)Cura l'osteoporosi post-menopausa
Agonista sull'osso. Antagonista sulla mammella e sull'utero
Tamossifene (Nolvadex)Anticarcinoma mammario
Antagonista sulla mammella.
Agonista sull'utero
O
N
HO
OHO O
O
OH
OH
Toremifene (Fareston)
Anticarcinoma mammario
Antagonista sulla mammella
Debole agonista sull'utero
ANTIESTROGENI
OH
CH3O
C2H5
C2H5NCH
2CH2O
Etamossitrifetolo
(Abortivo)
CH3
H3C
OH
HO
Dimetilstilbestrolo
(Anticoncezionale)
Cl
O CH2 CH2 NC2H5
C2H5
Clomifene (Clomid)
(Ovulatorio)
Torna all’indice Prec. Succ.
MISCELA CIS-TRANS
19
clomifene
nafoxidina nitromifene tamoxifene
1958
Praticamente privo di attività estrogena in animale
E con bassa potenza antagonista
1962
Antifertilità
1960
1963 19661967
Antiestrogeni in uso clinico (Antagonisti Recettoriali)
Tamoxifene Toremifene
Raloxifene
N
O
NO
Cl
Nafoxidine
OCH2CH2N
CH3O
Apo-Tamox CTX
Citofen Crisafeno Diemon
Gen-Tamoxifen Istubol Kessar Noltam
Nolvadex Nolvadex-D Nourytam
Novo-Tamoxifen Oncomox
Pms-Tamoxifen Retaxim Tamizam Tamofen Tamone
Tamoxasta Tamoxen
Tamoxifen Citrate Valodex Zemide
•Acapodene •Fareston •Farestone
•Toremifene Base •Toremifeno [Spanish] •Toremifenum [Latin]
•Z-Toremifene
S
O
OH
OH
O
N
Evista Keoxifene
RAL Raloxifene Hcl
Raloxifene Hydrochloride Raloxifeno [Spanish] Raloxifenum [Latin]
Struttura del complesso E2-ER in due vedute
perpendicolari.
E2 è disegnato in forme piene e colorate in celeste. Il prolungamento della cavità del legame con il ligando è indicato con il grigio.
Basi strutturali del recettore degli estrogeni in
presenza di un agonista e di un antagonista.
Complessi ER-Estradiolo ed ER-Raloxifene
Meccanismo di azione degli estrogeni
Joan S. Lewis, V. Craig Jordan “Selective estrogen receptor modulators (SERMs): Mechanisms of anticarcinogenesis and drug
resistance”, Mutation Research 591:247, 2005ERE: Estrogen responsive elements
hERb (no F)
I due recettori e b possono formare eterodimeri funzionali che possano funzionare attraverso stati dimerici attivabili da ligandi selettivi.
The crosstalk between ER and ERb.
Phenolic Site (High Affinity Binding)
AntiEstrogenic Region
ORMONI PROGESTATIVI
Progesterone (Luteina)(4-Pregnen-3,20-dione)
O
O
CH3
CH3
CH3
Fonte: Corpo luteo, placenta, surreni
Isolato da Butenandt (1934) dalle ovaie di scrofa gravida
Funzione:
Modifica la mucosa uterina onde permettere l'annidamento dell'uovo e
mantenere la gravidanza.
Saggio biologico:
Su coniglie pretrattate con estrogeni si osserva la variazione proliferativa -›
secretiva della mucosa uterina
Unità internazionale: 1 mg progesterone
Uso terapeutico:
Emorragie uterine, aborto abituale o minaccia d'aborto, tensione premestruale.
Anticoncezionali (analoghi sintetici in associazione ad estrogeni)
ORMONOIDI PROGESTATIVI
Attività limitata a strutture steroidiche ristrette:
Derivati del pregnano (maggior parte 17-idrossiprogesterone)
Derivati del 17-etinil-androstano(etisterone, dimetisterone)
Derivati del 17-etinil-estran-17b-olo(analoghi androgeni; es. norgestrel)
ORMONOIDI PROGESTATIVI
Scheletro comune:
4-pregnen-3,20-dione
4 6O
O
12
3 5 7
8
9
10
1112
13
14 15
1617
18 20 21
CH3
CH3
Nome
Progesterone
11-Deidroprogesterone
Medrisone
17-Idrossiprogesterone
Flurogestone
Medrossiprogesterone
Flumedrossone
Fluorometolone
Megestrolo
Clormadinone
Ciproterone
Medrogesterone
Didrogesterone
Gestonorone
D
-
11
-
-
-
-
-
1
6
6
6
6
6
-
6
-
-
-CH3
-
-
-CH3
-CF3
-CH3
CH3
Cl
Cl
CH3
-
-
9
-
-
-
-
-F
-
-
-F
-
-
-
-
-
Uso
Progest. naturale
Progest.
Antiflogistico
Progest. (acetato)
Progest.
Progest. A.C.
Progest. Antiemicranico
Antiflogistico
Progest. A.C.
Progest. A.C.
Antiandrogeno
Progest.
Progest. (retro-steroide)
Progest.
10
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
-CH3
-
17
-
-
-
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH3
-
OH
1,2--metilen
11
-
-
b-OH
-
b-OH
-
-
b-OH
-
-
-
-
-
Relazioni struttura-attività
Attività potenziata da:
Insaturazione 6,7
CH3 o Alogeni (Cl) in pos. 6
F in pos. 21 (oltre a prevenire idrossilazione,
potenzia l’efficacia orale)
ORMONOIDI PROGESTATIVI
Scheletro comune:
17-epi-19-nor-20-pregnin-17b-olo
(17-etinil-estran-17b-olo)
21CH
4 6
OH
12
3 5 7
8
9
10
1112
13
14 15
1617
1820
CH3
C
Altri progestativi:
Metilestrenolone
(cfr. anabolizzanti)O
OHCH3H C3
Allilestrenolo
OHC
C
CH2
H2
H
CH3
D
4
4
4
4
4
4,15
4
4
4
5 (10)
1,3,5 (10)
3
O
O
O
O
O
-
OH
-
-
O
OH
6
-
- CH3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Uso
Progest.
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Progest. (A.C.)
Estrogeno (A.C.)
10
CH3
CH3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Altri
-
21- CH3
-
18- CH3
18- CH3
-
-
-
18- CH3 , 11 =CH2
-
-
Nome
Etisterone
Dimetisterone
Noretisterone
Levonorgestrel
Norgestrel
Gestodene
Etinodiolo
Linestrenolo
Desogestrel
Noretinodrel
Etinilestradiolo
ETISTERONE
Primo progestinico di tipo androgeno. Circa 1/3 dell’attività del progesterone s.c, ma 15 volte più attivo se somministrato per os. Tuttavia, essendo strutturalmente correlato al testosterone, possiede anche attività androgena.
NORETISTERONE
5-10 volte più attivo dell’etisterone; attività potenziata nell’omologo C-18 (Norgestrel)
Relazioni struttura-attività
17-etinile (ma anche metile) conferisce stabilità metabolica (impiego orale)
CH3-19 non essenziale per l’attività
Favorevoli l’introduzione di insaturazioni nei cicli B e C e l’introduzione di CH3 e alogeni 6
Eliminazione di CO in pos. 3 (Linestrenolo): conservazione dell’attività progestinica, eliminazione di effetti androgeni
Acetilazione di 17b-OH prolunga la durata d’azione
ANALOGHI DELL'ETINILTESTOSTERONE
Etisterone
O
C CHOH
CH3
CH3
Gestrinone
Dimetrose
O
OHC CH
H3C
DesogestrelIn associazioni estro-progestiniche
H2C
C CH3 OHH C
Tibolone
Livial
O
OHC CH
CH3
CH3
ANTIPROGESTATIVI
Mifepristone (Ru 486, Mifegyne)
MECCANISMO DI AZIONE:
Antagonizza il progesterone competendo con esso a livello recettoriale,
inibendo lo sviluppo embrionale e causando il distacco della mucosa uterina.
NH3C
CH3
O
OHC C CH3CH3
La pillola abortiva RU486 (mifepristone)
Interruzione volontaria di gravidanza farmacologica, introdotta per la prima volta in Italia in via sperimentale, in base alla legge 194del 22 maggio 1978, nel 2005 all’Ospedale Sant’Anna di Torinosu un campione di 400 donne.
Assunzione, ambulatorialmente e sotto stretto controllo medico, di due pillole a distanza di due giorni l’una dall’altra: il mifepristone e il misoprostol (una prostaglandina che induce poi la contrazione dell’utero e favorisce l’espulsione dei tessuti embrionali).
Può essere usata sin dalle prime settimane di gravidanza fino al limite della settima settimana
E’ efficace, se correttamente impiegata, nel 95% dei casi.
Controindicazioni: gravidanza extra-uterina, gestazione oltre le sette settimane, allergia al mefipristone, controindicazioni alle prostaglandine.
Effetti collaterali: emorragie vaginali, nausea, vomito, febbre, dolori addominali
ALCUNI PROGESTATIVI USATI IN TERAPIA
Progesterone (Prontogest) via i.m., nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nella sindrome premestruale
Idrossiprogesterone (Lentogest, Proluton Depot) via i.m., nell’aborto abituale ominaccia d’aborto, nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
Medrossiprogesterone (Farlutal, Provera, Depoprovera) via os o i.m, nel carcinomamammario ed endometriale
Diidrogesterone (Dufaston) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nell’endometriosi
Medrogesterone (Colprone) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
Nomegestrolo (Lutenyl) via os, nella dismenorrea, nella sindrome premestruale.
Noretisterone (Primolut nor) via os, nel carcinoma mammario ed endometriale,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.
Tibolone (Livial) via os, nella sindrome climaterica da menopausa spontanea ochirurgica.
Gestrinone (Dimetrose) via os, nell’endometriosi.
ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE
Norgestrel + Etinilestradiolo (0.5mg + 0.05 mg) (Eugynon cpr)
Levonorgestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Egogyn 30 cpr, Evonor D cpr, Loettecpr, Novogyn 21 cpr , Microgynon cpr, Ovranet cpr)
Levonorgestrel + etinilestradiolo (cpr marroni: 0.05 mg + 0.03 mg; cpr bianche: 0.075 mg+ 0.04 mg; cpr gialle: 0.125 mg + 0.03 mg) (Trigynon cpr, Trinordiol cpr, Miranova cpr, Nuvellecpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (cpr azzurre: 0.025 mg + 0.04 mg; cpr bianche: 0.125 mg +0.03 mg) (Dueva cpr, Gracial cpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.02 mg) (Mercilon cpr, Securgin cpr, Practil 21 cpr)
Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Practil 21 cpr)
Gestodene + etinilestradiolo (0.075 mg + 0.02 mg) (Fedra cpr, Ginoden cpr, Harmonet cpr,Minulet cpr)
Gestodene + etinilestradiolo (cpr beige: 0.05 mg +0.03 mg, cpr marroni. 0.07 + 0.04 mg,cpr bianche: 0.1 mg + 0.03 mg) (Milvane cpr, Triminulet cpr)
Levonorgestrel 0.75 mg (Norlevo cpr, Microlut cpr, Mirene cpr) contraccettivo orale diemergenza; blocca l’ovulazione o impedisce l’impianto se il rapporto sessuale è già avvenuto
CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI
ALTRE ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHE
Diidrogesterone + estradiolo (Femoston cpr) nella terapia sostitutiva in caso di carenza
estrogenica, nella sintomatologia climaterica conseguente a menopausa fisiologica o
chirurgica)
Noretisterone + estradiolo (Kliogest cpr) nella sindrome da carenza estrogenica
Progesterone + estradiolo (Menovis fiale) nell’amenorrea, nelle turbe mestruali da
squilibrio endocrino.