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societàitaliana

di farmaciaospedaliera

e dei servizi farmaceuticidelle aziende sanitarie

Report dal Corso di Formazione Scientifica“Chemioterapia ed emesi: una nuova era”

Roma 12-13 settembre 2013

Il Pensiero Scientifico Editore

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Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da MSD Italia S.r.l.Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze dell’autore e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l.

L’aumentata efficacia delle terapie oncologiche, consignificativo impatto sulla sopravvivenza e la“cronicizzazione” dei trattamenti, destinati a prolungarsispesso per periodi lunghi, ha determinato una sempremaggiore attenzione a quelli che nella pratica clinica vengonodefiniti gli effetti indesiderati delle terapie. D’altra parte, laqualità della vita del paziente e il suo giudizio soggettivo sultrattamento intrapreso costituiscono un endpoint primario, dalquale ormai non si prescinde neanche nel disegno degli studiclinici. La patient satisfaction ha un peso sempre maggiorenella considerazione del giusto valore da dare a una molecola.La Food and Drug Administration (FDA) ha di recente indicatoqualità della vita, preferenze e soddisfazione del paziente(elementi che concorrono ai Patient Reported Outcomes) come“parametri essenziali” nella valutazione dei farmaci.La migliore terapia oncologica, quindi, non è più quella conmaggiore efficacia, ma quella che unisce a questo parametroimprescindibile, la migliore tollerabilità.Oggi sono disponibili terapie che, se associate allachemioterapia per la cura del tumore, riescono a contenere –quando non ad azzerare – gli effetti collaterali delle terapie. L’impatto di nausea e vomito indotti da chemioterapia(chemotherapy-induced nausea & vomiting -CINV) sullaqualità di vita del paziente oncologico ha richiamato quindidifferenti figure professionali (farmacologi, oncologi medici,farmacisti, preoccupati della risposta dei pazienti) a un piùincisivo tentativo di controllo dei sintomi. Secondo unarecente survey condotta al Congresso AIOM del 2012, glieffetti collaterali correlati con la CINV risultano essere quelliche affliggono di più il paziente in corso di trattamentochemioterapico (Tabella 1).L’argomento di grande interesse è stato oggetto del corso diformazione scientifica “Chemioterapia ed emesi: una nuovaera”, tenutosi a Roma il 12 e il 13 settembre 2013.Negli ultimi anni la comunità scientifica internazionale hadato maggiore spazio a queste tematiche nell’ambito dellaredazione delle linee-guida e delle raccomandazionispecifiche.

Dunque, cosa è cambiato? Innanzitutto, è cresciuta laconsapevolezza della problematica, e con essa la capacità divalutazione del rischio emetico associato ai diversi agentiantitumorali e alle loro combinazioni. Nel tempo, sono statiindividuati schemi antiemetici sempre più efficaci e si sonoresi disponibili nuovi farmaci capaci di migliorare laprevenzione della CINV. Nonostante questi sforzi, l’emesi continua a rappresentareuna delle maggiori problematiche per i pazienti. I dati piùrecenti, ricorda Matti Aapro (Ospedale Universitario diGinevra), indicano infatti che una percentuale compresa trail 30 e il 90% dei pazienti oncologici sperimenta, in corso diterapia, disagi più o meno gravi legati alla CINV. Questepercentuali evidenziano come, nonostante notevoli passiavanti siano stati ottenuti nella sensibilizzazione e neltrattamento di queste problematiche, ancora non si riesca araggiungere il controllo completo ed efficace di nausea evomito indotti da chemioterapia.

Terapie di supporto per il trattamentodella CINV: verso una nuova era?

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Tabella 1. Effetti collaterali lamentati dai pazienti.

I dati delle tabelle 1 e 2 sono tratti dal questionario “L’impatto deitrattamenti oncologici sulla qualità di vita dei pazienti” compilato da 274oncologi italiani in occasione del Congresso AIOM 2012.

Quale effetto collaterale rileva più frequentemente nei pazienti?

% sul totale delle risposte

Nausea 18,6

Fatigue 16,8

Vomito 12,1

Perdita di capelli 11,3

Perdita di appetito 10,7

Diarrea 9,6

Alterazione del gusto 8,6

Stipsi 7,8

Infezioni 3,9

Altro 0,6

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È opinione diffusa che sia possibile imputare questaincompleta risoluzione del problema più alladisinformazione e alla mancanza di standardizzazione deitrattamenti che all’inadeguatezza dei farmaci di cuidisponiamo. Alla radice del problema, quindi, pesa unalacuna comunicativa.

L’apertura dei lavori congressuali è stata diretta dalpresidente eletto dell’Associazione Italiana di OncologiaMedica (AIOM), Carmine Pinto (Ospedale Sant’OrsolaMalpighi, Bologna), il quale ha sottolineato l’importanza siadelle tematiche oggetto di discussione, sia del ruolodell’oncologo medico nel prestare sempre una maggioreattenzione alla qualità di vita del paziente. «Purtroppo, laroutine e forse anche l’abitudine alcune volte nonpermettono di comprendere appieno come discutere colpaziente di queste problematiche – neglette in prima istanzadalla stessa persona malata, preoccupata innanzitutto diguarire – e quindi dell’efficacia dei farmaci che staassumendo, anche se le causano problemi gravi. A mioavviso oggi dobbiamo lavorare in prima istanza sull’esigenzadi spingere il paziente a confidarsi con i curanti, medici epersonale infermieristico, così da fornire prima di tutto glistrumenti adatti a garantire questo tipo di informazione». E così il futuro Presidente degli oncologi medici italiani hafatto notare come siano obiettivi della stessa AIOMl’educazione e la comunicazione sul problema, il controllo ela sempre più attenta salvaguardia della qualità di vita delpaziente oncologico. Ed è proprio sul rapporto medico-paziente e sull’importanzadelle linee-guida sulla CINV, strumento di fondamentale rilievoper l’appropriatezza dei trattamenti ma troppo spesso disattesenella pratica, che si è concentrata buona parte del dibattito. Matti Aapro – uno dei maggiori esperti mondiali sulle terapiedi supporto – ha riportato i risultati ottenuti qualche anno fadal gruppo di Steve Grunberg sul gap tra i dati reali sulla CINV(quelli dunque riportati dai pazienti) e la percezione di medici einfermieri al riguardo. Tali studi hanno evidenziato come ci siauna sostanziale discrepanza tra l’incidenza reale dei sintomiriferita dai malati e quella percepita da medici e infermieri,soprattutto nei giorni successivi al trattamento.

Questo divario evidenzia un aspetto assolutamente da nontrascurare: un dialogo forse ancora insoddisfacente tramedico e paziente su quello che accade “a casa”, quando lapersona malata si trova da sola, o con i propri cari, nonsempre informati e all’altezza di gestire gli effetti collateralidei trattamenti antiblastici (Tabella 2).La profilassi della CINV riveste quindi un ruolo decisivo, inprimo luogo in caso di terapie antineoplastiche consideratealtamente emetizzanti (HEC). Questa categoria copre, tra glialtri, ambiti di patologia clinica a larghissima diffusioneepidemiologica: tumore della mammella, tumore delpolmone, tumore testa-collo e il tumore del testicolo. Comesottolinea Francesco Ferraù (Ospedale San Vincenzo,Taormina): «La necessità di agire su questi ultimi tre(polmone, testa-collo e testicolo) subset di malattia derivadalla presenza di un elemento comune a tutti gli ambiti chevedono come protagonista del panorama farmacologico unagente, il cisplatino, che più di tutti risulta sviluppare uneffetto emetizzante. Costituiscono quindi una sfidaclinicamente impegnativa, una sorta di “banco di prova” sulquale si sono misurate tutte le nuove molecole».Le linee-guida più recenti sottolineano pertanto la necessità,di attuare una condotta che sia sistematizzata ed efficace aifini della gestione della nausea e del vomito indotti dachemioterapici, di quantificare il rischio di CINV in base altipo di trattamento.Ciò ha portato a un’attenta classificazione degli schemichemioterapici in base all’incidenza di nausea e vomitoriscontrata in un determinato protocollo.

Gli ultimi anni hanno visto, in questo campo, unasignificativa evoluzione. L’avvento di una nuova categoria difarmaci, gli inibitori del recettore degli NK1, ha infatticonsentito di estendere l’efficacia antiemetica aumentando laprotezione dalla CINV, con ricadute immediate sulla qualitàdelle cure.Le ultime revisioni delle linee-guida nazionali einternazionali, accanto al cisplatino considerato da sempreregime chemioterapico ad alto potere emetogeno, hannointrodotto come trattamenti da considerare tali i regimichemioterapici AC/EC nelle donne con tumore dellamammella: in questa tipologia di chemioterapie – definiteHEC (High Emetogenic Chemotherapy) –, leraccomandazione delle linee-guida consigliano l’utilizzo diuno schema a tre farmaci, costituito da antagonisti delrecettore NK1 (sostanza P/neurokinina), associati acorticosteroidi e anti 5-HT3, mentre per regimichemioterapici, a moderato o a basso potere emetogeno,l’approccio è differente, e non sempre richiede l’utilizzocontemporaneo della triplice terapia. Questa suddivisione in classi di rischio degli schemi ditrattamento – ha sottolineato sempre Matti Aapro – ha

Tabella 2. Percezione reale dei sintomi riferita dai malati.

Dati Congresso AIOM 2012, vedi tabella 1.

Quanto influenzano la qualità di vita dei pazienti gli effetti collateralidella chemio e delle altre terapie?

Moltissimo 28,1%

Molto 48,2%

Abbastanza 23,7%

Poco 0

Per niente 0

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permesso pertanto di fare notevoli passi avanti verso laprevenzione, inibendo efficacemente il vomito. Claudio Verusio (AO di Busto Arsizio, PO Saronno), fra irelatori presenti all’evento, spiega: «Nonostante questeevidenze sull’applicazione delle linee-guida, permangononumerose criticità imputabili, da un lato, a una non ottimaleconoscenza delle stesse da parte dello specialista, e dall’altroa un certa sottovalutazione del problema, non tanto in faseacuta, quanto e soprattutto nei giorni successivi allachemioterapia, in presenza cioè di CINV ritardata». Lo stesso Verusio ha sostenuto che l’unico evento in gradofattivamente di modificare in via definitiva ilcomportamento prescrittivo del medico sia costituitodall’esperienza diretta nella pratica clinica del sintomo e delmalessere da parte del paziente. Purtroppo, «anche il confronto tra lo studio internazionalePEER e i risultati italiani dello stesso ha mostrato evidenzesovrapponibili, confermando una bassa adesionenell’applicazione delle linee-guida sulla CINV», haconfermato Davide Pastorelli (Azienda Ospedaliera diPadova) commentando i dati. Questo rafforza l’esigenza diridurre la discrepanza esistente tra la percezionedell’incidenza dell’emesi da parte di oncologi e operatorisanitari e la sintomatologia effettivamente sperimentata inprima persona dai pazienti. E nuovamente viene a esseresottolineata l’urgenza di creare e favorire tra i medici e icaregiver un rapporto sempre più vicino alle esigenze deimalati oncologici, con una più incisiva attenzione alleproblematiche quotidiane legate ai trattamenti.«In un’ottica di prevenzione della CINV, inoltre, diventastrategica la scelta della schedula chemioterapica», haribadito Paolo Pronzato (AOU San Martino, Genova). Dopoaver selezionato, sulla base delle evidenze scientifiche, iltrattamento antineoplastico di prima scelta, ossia ritenuto piùefficace per un determinato caso, è essenziale adottare econdividere con il paziente lo schema di terapia antiemeticapiù adatto, sia per garantire una migliore qualità della vita alpaziente, sia per facilitare una più alta aderenza alla terapia. Per ottenere un miglior controllo globale dell’emesi, dunque,sembrano essere in primo luogo necessari un più attentoinquadramento iniziale (attraverso un’analisi piùapprofondita dei fattori di rischio associati all’insieme degliagenti chemioterapici utilizzati, ai dosaggi, alle vie disomministrazione e alle caratteristiche del paziente qualil’età, il sesso, la predisposizione personale) e l’individuazionedi scale di valutazione dell’emesi più precise e informative.Ma quello che rende fondamentale il trattamento della CINVe delle altre tossicità legate agli schemi di chemioterapia è lapossibilità di rispettare le dosi e le giuste tempistiche daseguire nei protocolli antiblastici, soprattutto in quelle fasiin cui la terapia ha un intento di cura (trattamenti neo-adiuvanti e adiuvanti).

Nel tumore della mammella, come riportato da PaoloPronzato, è stato per esempio dimostrato come un nonadeguato adempimento alla schedula di somministrazionedei farmaci, fino al mancato raggiungimento delle dosiraccomandate per la terapia adiuvante, rischia di rendere iltrattamento inefficace. Il che si traduce in unapenalizzazione della qualità della vita della persona malata ein uno spreco di risorse da parte dell’amministrazioneospedaliera.Utilizzare i farmaci contro la nausea e il vomito indotto dachemioterapici significa dunque sia prestare attenzione aisintomi riferiti dai pazienti, garantendo una più adeguataqualità di vita, sia apportare un miglioramento dellacompliance del paziente. La maggior aderenza al trattamento che ne conseguecomporta un più efficace controllo della malattia anche nellarecidiva, nonché minori rischi di ripresa e di progressione, incaso di trattamenti adiuvanti, e addirittura un miglioramentodella sopravvivenza.È interessante inoltre notare come siano le donne a soffriremaggiormente il problema. «Probabilmente», ha notatoAntonio Astone (Policlinico A. Gemelli, Roma) nel suointervento, «si tratta di una questione di genere», imputabilea fattori diversi. In ogni caso, l’esperienza del cancro ha perla donna profondi risvolti psico-sociali, impattandopesantemente sull’immagine che ha di sé e sul suo ruoloall’interno della famiglia. Questo è particolarmente vero per una delle neoplasie chepiù frequentemente colpisce la popolazione femminile, iltumore della mammella. Sebbene la strada verso il pienorecepimento delle linee-guida sembri ancora in salita, nonmancano, anche in Italia, note positive in tal senso. Modelli di “best practice” sono stati per esempio messi apunto presso l’Ospedale San Maurizio di Bolzano eall’Istituto Pascale di Napoli. All’Ospedale San Maurizio di Bolzano, racconta Atto Billio,«un gruppo multiprofessionale composto da medici,infermieri, farmacisti ed esperti di evidence-based medicine(EBM) ha selezionato le linee-guida giudicate migliori sullabase della metodologia standardizzata AGREE, adattandoleal contesto locale e implementando raccomandazionispecifiche per ogni protocollo chemioterapico».Questo processo è ormai consolidato da più di due anni eogni paziente riceve il più adeguato trattamento antiemeticocontestualmente al modulo di chemioterapia.Nella Regione Campania, all’interno del Dipartimento di uro-ginecologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori Pascale diNapoli, è nata invece un’esperienza dettata dall’esigenza diconciliare l’utilizzo appropriato del farmaco con il controllodella spesa, come ha esposto Piera Maiolino.Il gruppo di lavoro, costituito da alcuni oncologi medici e daun farmacista ospedaliero, ha prima redatto un documento

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di raccomandazioni sulla gestione della CINV ed è poiriuscito a “traslare” l’esperienza all’esterno, invitando apartecipare al progetto oncologi di diverse aziendeospedaliere campane. Un momento di condivisione e didialogo che ha dato i suoi frutti ma che necessita diun’apertura su più vasta scala.

L’ultima relazione, certamente non in termini di importanza,è stata quella di Claudio Jommi (Università del PiemonteOrientale, Novara) il quale ha affrontato il delicato temadell’appropriatezza e della sostenibilità delle terapieantiemetiche, argomento che in un’era di spending review edi massima attenzione ai vincoli di spesa appareimprescindibile.Il principale messaggio che è emerso da questo intervento èstato che appropriatezza e costi, quindi sostenibilità, sianostrettamente legati e che, contrariamente a quanto potrebbeapparire a una considerazione superficiale del problema, unamaggiore appropriatezza consente una razionalizzazionedella spesa. L’introduzione di nuovi farmaci e di nuovetecnologie nella pratica clinica dovrebbe sempre esseresupportata, oltre che da dati di sicurezza e di efficacia, ancheda una valutazione e da un’accurata analisi d’impattoeconomico sul Sistema Sanitario Nazionale.In questo senso il concetto di costo-efficacia, applicato agliantiemetici, così come a tutti gli altri farmaci, deve guardaresia al prezzo della terapia, sia ai benefici generati dallastessa, anche in termini di “costi evitati”. Parlando dimedicina delle evidenze, gli studi pubblicati attualmente alivello internazionale sull’introduzione nella pratica clinicadei nuovi farmaci antiemetici, con particolare attenzione aldiscorso costo-efficacia di questi trattamenti, evidenzianoche l’utilizzo delle nuove terapie risulta relativamenteragionevole. Infatti, nonostante i costi incrementali generatidai maggiori prezzi dei farmaci, ci sono comunqueimportanti costi evitati e questo a fronte di beneficimisurabili non solo in termini di qualità di vita del paziente.Il controllo dell’emesi, infatti, riduce i costi collegati alpercorso del paziente, riduce l’utilizzo delle terapie disoccorso, gli accessi al pronto soccorso, le prestazioni diricovero, rende meno intensivi i follow-up del pazienteperché di fatto lo stesso non soffre di CINV e quindi riduce ilricorso alle prestazioni mediche con un significativo impattopositivo sulla spesa sanitaria. In tutti quei Paesi che hanno stabilito valori cosiddetti“soglia”, cioè, valori limite massimi di costi incrementali perunità di beneficio incrementale, tendenzialmente le nuoveclassi di farmaci antiemetici si collocano al di sotto di questivalori.È importante comunque sottolineare come le analisi dicosto-efficacia vadano applicate in maniera flessibile,perché, in caso contrario, c’è il rischio che, adottando un

parametro unico per tutte le patologie, si escludano interecategorie di pazienti dall’accesso ai farmaci.

Un altro parametro che sta dando frutti nel processo dinegoziazione dei prezzi è quello legato alla rimborsabilitàdel farmaco stesso. Purtroppo, anche farmaci clinicamente validi possono averedifficoltà di “entrata” proprio a causa dei vincoli di spesa; daquesto punto di vista, nel momento in cui si valuta se unnuovo farmaco o una nuova tecnologia abbiano tutte lecarte in regola per essere raccomandati e rimborsati, èimportante che questi arrivino realmente al letto delpaziente.In ultima analisi, quindi, una valutazione “multi attributi”,che consideri cioè più parametri per evitare iniquitànell’accesso, e la trasparenza si pongono come condizioninecessarie affinché un sistema sia accettato dalla comunitàche si aspetta la tutela della salute come dirittocostituzionalmente sancito.«Il problema dei costi nella medicina odierna è fondamentalee deve essere affrontato in maniera esplicita e trasparente»,ha ribadito Paolo Pronzato. Il Direttore della Strutturacomplessa di oncologia medica del San Martino IST diGenova ha riportato alcune evidenze scientifiche chedimostrano come, sebbene di per sé l’uso degli antagonistidei recettori NK1 sia associato a un aumento della spesasanitaria, l’efficacia di questi farmaci nel controllare la CINVè in grado di determinare un risparmio complessivo. Talevantaggio economico sembra essere il risultato ottenutoproprio in virtù dell’eliminazione di tutti quei costi indirettidi cui si è detto precedentemente.Sempre a questo proposito, Matti Aapro ha inoltreevidenziato come sia rilevabile una sproporzione tra lepreoccupazioni per i costi delle terapie antinausea e lospreco perpetrato da un approccio prescrittivo, a volte ancheai limiti dell’accanimento terapeutico, come in tutte quellesituazioni in cui si è a uno stadio oramai avanzato. Nellamalattia metastatica, infatti, anche dopo molteplici linee dichemioterapia, si tende a volte a somministrare farmacicostosissimi nel tentativo di prolungare anche di pochi mesila sopravvivenza.Questo approccio risulta a oggi molto questionabile,soprattutto se non viene supportato da una maggioreattenzione alla qualità di vita dei pazienti, che soffrono gliimportanti effetti collaterali di questi trattamenti, quando sihanno a disposizione farmaci che, con una spesa assairelativa, permettono di controllare efficacemente questisintomi.

Un’istanza prepotentemente emersa, a conclusionedell’evento, riguarda ancora la qualità della comunicazionemedico-paziente.

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L’aspetto della comunicazione nella gestione degli effetticollaterali delle terapie presenta infatti ancora ampi marginidi miglioramento. «In realtà l’informazione continua ecorretta, ma data sin dall’inizio, può essere di grande aiutoper un adeguato inquadramento della questione e perspiegare al paziente quello che gli sta per accadere», affermaGiovanni Rosti (Ospedale Regionale Ca’ Foncello, Treviso)(Figura 1).Serve ancora uno sforzo, un “cambio di visuale”, che porti lospecialista a considerare la persona assistita nella suainterezza e a prestare maggiore attenzione ad aspetti a voltetrascurati in nome di un prioritario controllo della patologia.«È necessario il salto rivoluzionario che porti a nonconsiderare più il paziente come tale, bensì come unapersona malata, che si innamora, che lavora, che ha unafamiglia… ed è un passo che noi medici dovremmo fare

insieme a infermieri, psicologi, familiari, tutti alleati inquesta lotta dove il medico dovrebbe essere una sorta diregista cinematografico», sostiene ancora Rosti.Questo per sottolineare l’importanza di unaresponsabilizzazione da parte dell’oncologo verso unrapporto medico-paziente che sia diretto, basato sul concettodi affidamento del malato, il quale sin dal primo giorno delladiagnosi sceglie il centro dove essere curato e lo specialistadal quale farsi seguire. Secondo Carmine Pinto, «dobbiamoimparare a non delegare, a proteggere questo dialogocontinuo con il malato».In tale contesto l’obiettivo primario della “nuova AIOM” èproprio quello di educare la classe medica alla conoscenza eal rispetto delle linee-guida, al fine di implementare lasopravvivenza dei pazienti oncologici con un maggiorriguardo verso la qualità della vita di questi ultimi.

In chiusura, appare evidente come eventi di formazionecome quello tenutosi a Roma abbiano un ruolo rilevante, inquanto contribuiscono a colmare il gap culturale che ancoragrava sul tema, alimentando un confronto realmentecostruttivo tra i vari attori coinvolti: medici curanti,personale di nursing, farmacisti ospedalieri. Starà poiall’oncologo riuscire a diffondere questa “nuova sensibilità”all’interno del suo ambito lavorativo, in stretta sinergia congli altri specialisti investiti dalla questione, in primis ilfarmacista ospedaliero, apportando così un cambiamentoincisivo e definitivo nella qualità delle cure oncologiche, apieno vantaggio della qualità della vita della personamalata, nel rispetto e nella valorizzazione delle terapie e deivincoli di spesa. È stata, questa, l’esperienza vissuta dalladottoressa Maiolino e dal gruppo di oncologi campani, la cuieco è risuonata come un tam-tam di richiamo tra i farmacistie gli oncologi presenti in sala, coinvolgendo tutti in unclima di positiva e possibile collaborazione.

Figura 1. La comunicazione medico-paziente in cifre.

Le videointerviste realizzate durante il Corso di Formazione Scientifica “Chemioterapia ed emesi: una nuova era” – tenutosi a Roma nei giorni 12 e13 settembre 2013 – sono disponibili in versione integrale sul sito del Bollettino SIFO (www.bollettinosifo.it).

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