Universidad de Los AndesFacultad de Medicina. Escuela de Medicina

Post Grado Medicina Interna IVSS HPPRCATEDRA HEMATOLOGIA

SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO

Dr Juan Carlos Serrano Casas.Médico Internista y Hematólogo

Profesor en Hematologiajserranocasas@gmail.com

San Cristóbal, 12 – Enero 2012

Síndrome Antifosfolipido SAF

“Enfermedad autoinmune no inflamatoria, con estado protrombotico venoso y/o arterial recurrente y/o atípico, con morbilidad en el embarazo en presencia de anticuerpos antifosfolipidos en plasma”

Primera vez descrito en 1952 (Conley y Hartman), termino anticoagulante lúpico (Feinstein y Rapaport) definido en 1972,

Correlación de anticuerpos antifosfolidipidos y eventos tromboembolicos en 1980.

Manifestaciones clinicas en Síndrome Antifosfolipido

Venosas: TVP es mas común (30%). Recurrencia de TVP + AF sin Anticoagulación:

52% a 69% en 5 años/seguimiento (Sin SAF recurrencia de 25 a 30% en 5 años).

Arteriales: ACV isquémico en 13%. Accidente isquémico transitorio en 7% Presencia de Anticuerpos Anticardiolipinas (+) o Anti

beta 2 GPI(+) , duplica en riesgo de ACV isquémico e infarto al miocardio (1er evento)

Criterios Diagnósticos Clínicos de SAF(Sapporo Criteria 1991)

Manifestaciones Clínicas trombóticas:- Una o mas Trombosis Venosas y/o Arteriales- Complicaciones en Embarazo: 3 o mas abortos espontáneos antes 10ima semana, Mortinatos de fetos normales desde semana 10.Partos pretérminos antes semana 34

Otras manifestaciones:Livedo reticularis Anomalías valvulares cardíacas, Corea TrombocitopeniaSind antifosfolipido catastrofico

Levine et al N Engl J Med 2002; 346: 752

Criterios Diagnósticos de Laboratorio Update of International Consensus on APS criteria Miyake et al. J Thromb Haemost, 2006;4:295-306

Pruebas de laboratorio Dos determinaciones (+) en al menos 6 semanas

- Anticuerpos Anticardiolipina (ELISA):

>20 unit IgM o IgG en 2 o mas ocasiones separadas

- Anticoagulante lúpico, Criterios ISTH 2009

- Anticuerpos Anti-2GPI

)

Pierrangeli S; Chen P, Rasch P. Sem Throm Hemost 2008:

CRITERIOS REVISADOS DE SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO (2008-2010)

Frecuencia de anticuerpos Antifosfolipidos en diferentes poblaciones

Población AnticuerposAnticardiolipinas

AnticoagulanteLupico

Sujetos Normales 2- 5% 0-1%

Embarazos Normales 1-10% -

Ancianos >50% -

Pacientes con LES 17-86% 7-65%

Familiares de pacientes con LES 8-31% -

Estudio Riesgo Relativo (95%IC)

Anticoagulante Lupico 3.6 (1.2 -10.9)

AC Anti-2GPI 2.4 (1.3 - 4.2)

AC Anti-Protrombina 1.4 (1.0 - 2.1)

Anticoagulante Lupico+ Anti-2GPI o Anti-Protrombina

10.1(1.3 – 79.8)

Anticuerpos y 1era Trombosis venosa

De Groott, De Laat, et al. Blood. 2005: 105; 1540-5

Laboratorio en Síndrome Antifosfolipido¿Cuál prueba es mas valiosa?

Ac AntiCardiolipinas (ELISA)

Inducibles por infecciones (sifilis, lepra, VIH, TBC, CMV) drogas, etc. Transitorios, tipo IgG1 y 3

Baja correlación a Trombosis venosa, arterial y en embarazo (?)

1 Runchet et al. Br J Hematol2002;119:1005-102 Gally et al. Blood.2003; 101:1827-32

Anticuoagulante Lupico - Tiempo de Veneno de Víbora de Rusell diluido- Test TPTa con silica de activador (recomendable) (Test de TP diluido y Test de coagulación con caolin no son ideales).

Þ Evalúa actividad funcional del anti-2GPI, AC Anti-Protrombina y otros anticuerpos en sistemas de coagulación

Þ Mejor correlación con procesos trombo-embólicos

Pengo V, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737-40

Laboratorio en Síndrome Antifosfolipido

Anti- 2GPI: Auto-Anticuerpo IgG2 contra Dominio I de 2GPI

(Aminoacidos 40-43 carga +), Se correlacionan mejor con procesos de autoinmunidad y trombosis1

AC IgG1 y 3 dirigidos a epitopes dominios 2- 4 de 2GPI Detectados en Infecciones por Lepra, sifilis, parvovirus, etc

1.- Iverson et al. J Immunology.2002; 169:7097 De Laa, De Groott et al. Blood. 2005: 105; 1540-5

Mejoría en predicción de Riesgo Trombótico al utilizar

Anticoagulante lupico + Anti- 2GPI contra dominio I

Diagnósticos diferenciales en SAF

Purpura Trombocitopenica Trombótica

(AC- antifosfolipidos +).

Síndrome de HELLP

Trombocitopenia Inducida por Heparina.

Falsos Ac HIT (Anti PF-4) en SAF. Debe usarse Elisa para complejos

Heparina/PFA-4.

Coagulación Intravascular Diseminada

Trombocitopenia en Síndrome Antifosfoslipido

En 20% de casos SAF hay contajes de plaquetas de 150 -100 x mm, En casos de SAF – LES 40% de trombocitopenia.

Confundidos con PTI (Anticuerpo Anti GP IIB - IIIA).

Anticuerpos Antifosfolipidos Interactuan con plaquetas activando agregación plaquetaria y trombosis (Evidentes en agregometria con colageno, ADP, trombina).

Mecanismos Protrombóticos pobremente entendidos: Activación de acido Araquidonico y Tromboxano.

Riesgo Hemorrágico Bajo: < 6%.

Potenciales Mecanismos Fisiopatológicos del Síndrome Antifosfolípido.

III

Forastiero E Martinuzzo et al Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./set. 2006

Interferencia con Anticoagulantes Endogenos (Anexina A5, Bloqueo de Proteína C, S y Antitrombina III y sistema ZPI.

Interacción con Sistemas Célulares: Células Endoteliales, ↑ Proteínas de adhesión, Factor Tisular, Factor X. - ↑ Unión y Activación plaquetaria.

En embarazo: Unión de anticuerpos a células trofoblásticas con defectos en placentación. Trombosis en Microcirculación uteroplacentaria.

Activación de cascada de complemento

Fisiopatología de Síndrome AntifosfolipidoMecanismos de Trombosis

Pierrangeli S; Chen P, Rasch P. Sem Throm Hemost 2008:

Inhibidores del factor Xa: Serpina antitrombina (AT), Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) Sistema Proteína Z (PZ) Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI).

Acta bioquímica clínica latinoamericana, ISSN 1851-6114Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./set. 2006

20% menor actividad

Fisiopatología de Síndrome Antifosfolipidos

2GPI+

2GPI=

2GPI

2GPI(+)

(+)FOSFOLIPIDOS

Anionicos

El Complejo Interactúa con: Factores de coagulación, Plaquetas, Células

Endoteliales, Células T, Monocitos, Células Dendriticas, Neuronas

Anticuerpos Antifosfolipidos tienen multiples Blancos Antigénicos

Mas importante Beta2 Glicoproteina I: (origen hepático, Superfamilia del complemento, 50 a

300mcrg/dl, Se forman complejos diméricos 2GPI + anti-2GPI, con Nuevas funciones

Interacción del complejo 2GPI + anti-2GPI con Fosfolipidos anionicos:

• Injurias exponen a circulación fosfolipidos (-) y se unen a 2GPI por cambios en conformación y estos se unen a anticuerpos SAF• Induce Activación de Receptores Celulares

Antígeno y anticuerpos presentes en plasma, pero normalmente no interactuan (Epitope es criptico)

Es Necesario injurias adicionales para promover trombosis? Ejem. Infección, cáncer, embarazo, etc.

Efectos de Complejo 2GPI + a2GPI

Células Endoteliales: Toll- like receptors 2 y 4

Plaquetas: Apo-ER2 (LPR 8), Glicoproteina Ib

Receptores de VLDL y LDL

Megalina, Anexin-A2, A5

Cambio a fenotipo mas procoagulante en células endoteliales (Factor Tisular?)

Activa agregación plaquetaria al colageno

Interacción del complejo con superficies celulares facilita activación de receptores especificos

Fisiopatología de Síndrome AntifosfolipidoMecanismos de Trombosis

TRATAMIENTO EN SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO

Terapia Antitrombótica en Sindrome Antifosfolípido y trombosis venosa

Anticoagulación con INR > 3:

-Evidencias 2 Estudios Retrospectivos: 1.- Rosove y Brewer (1992), 70 pac con SAF + TVP2.- Khamashta et al (1995), 147 pac con SAF + TVP (menos recurrencia 3/42 vs 39/42: RESULTADOS POCO VALEDEROS.

1er opción Anticoagulación con Warfarina (INR 2 – 3): Evidencias en estudios Prospectivos:

1.- Schulman et al (1998), 412 pac con SAF y 1era TVP, Tto x 6 meses (INR 2.46) 70% seronegativos en 20 pac recurrentes.

2.- Crowlher et al (2003), Estudio controlado y rabdomizado 114 pacientes con SAF y TVP

3.- Finazzi et al (2005), Estudio controlado y rabdomizado 109 pac SAF y TVP

INR estandar (2 - 3) es equivalente a INR Alto (3 - 4)

Anticoagulación en SAF y trombosis VENOSA

Confirmar PT basal normal Tratar otros estados protrombóticos (Hiperhomociteineimia,

obesidad, etc) 1er evento: Anticoagulación oral con INR blanco 2.5 (2

- 3) DURACIÓN DESCONOCIDA: BSH 6 ms - ASH 12 ms Eventos Recurrentes:

- Bajo INR 2 - 3: Aumentar INR blanco 3.5, anticoagulación alternativa (HBPM), nuevas drogas?,

Multiples Eventos: Anticoagulación INDEFINIDA. Otras estrategias: Inmunomodulación

British Society of Hematology Guidelines 2005

ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2005 (Ortel et al)

Terapia Antitrombótica en SAF y Morbilidad Obstetrica

1era meta Prevenir pérdidas obstétricas:

1. Bajas dosis de ASPIRINA

2. Combinación ASA con dosis Profilácticas de Heparina no Fraccionada o de bajo peso molecular:

Aumento de tasa de nacidos vivos en combinación

de ASA Heparina (data preliminar con HBPM)

Bates IA, Greer I y Pabinger Concensus of American College of Chest Physicians Evidence – Based Clinical Practice Guide Lines (8th Edition) CHEST 2008; 133: 844- 886S

BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009APSS Study 2004

Terapia Antitrombótica en Sindrome Antifosfolípido y trombosis arterialACV isquemico, IM

Basadas en estudio prospectivo APSS APL and Stroke study (subanalisis del WARSS, pero incluyó pacientes con una determinación de AC- AF y títulos bajos de ACL)

Warfarina (INR 1.4 - 2,52) vs ASA 325 mg en fase II, pacientes en 1er evento x 12 meses

NO DIFERENCIA EN EFICACIA DE WARFARINA VS ASA

ASA 1era OPCIÓN? DEBATIBLE!!!! FALTAN ESTUDIOS

Confirmar PT basal

Tratar otros estados protrombóticos

(Hiperhomociteineimia, Hipercolersterolemia, HTA)

BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010APSS Study 2004

Manejo en SAF y Trombosis ArterialACV isquemico, IM

Uso de antiagregantes plaquetarios (ASA, Clopidogrel) Anticoagulación oral INR blanco 3 (2.5-3.5) Duración de tratamiento: No establecida, 6 a 12 meses

INDIVIDUALIZAR Eventos Recurrentes:

Aumentar INR blanco 3.5,

Combinación ASA + Warfarina

Anticoagulación alternativa

Otras estrategias (inmunomodulación)

Sin Guias establecidas.

BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010APSS Study 2004

Manejo en SAF y Trombocitopenia

Iniciar tratamiento en caso de sangrado o plaquetas <20000 - 30000 x mm. (como PTI).

Opciones: Esteroides, IGIV, Inmunosupresores (aztioprina, ciclofosfamida), Rituximab (off label).

Casos reporte con Danazol, dapsona y cloroquina

Iniciar Anticoagulación/Antiagregación con contajes de plaquetas mayores a 30.000 - 50.000 x mm BALANCE RIESGO - BENEFICIO

BSH Guidelines 2008 ACCP Guidelines 2004 ASH Guidelines 2009 -2010APSS Study 2004

Manejo en SAF y Hemorragia Activa

Bajo anticoagulación: Suspender warfarina o heparina, dar Vitamina K o Protamina, administrar PFC.

Bajo Antiagregación: Suspender ASA, etc, Dar Conc de plaquetas mas tto

USO DE FACTOR VII RECOMBINATE (off label)

PACIENTES CON TROMBOSIS Y HEMORRAGIA: TRATAR PATOLOGIA DOMINANTE. BALANCE RIESGO - BENEFICIO

CONCLUSIONES

Progresos en Definición del cuadro

Dx: Optimización en pruebas de laboratorio

Mejor Entendimiento de la fisiopatología

(Nuevos Blancos antigenicos)

Individulización terapéutica.