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光線力学診断(PDD)・治療(PDT)両用パルス半導体レーザーの開発

福井大学 医学部 腫瘍病理学

助教 三好 憲雄

1. 光線力学診断・治療とは？(研究背景)2. 現有の医療用レーザー(新技術の基となる研究成果・技術)(従来技術とその問題点)

3. 光増感剤の開発4. 今後の期待されるレーザー開発とは？(新技術の特徴・従来技術との比較)

5. 今回の臨床応用に向けてのレーザー開発(想定される用途)(想定される業界)(実用化に向けた課題)(企業への期待)(本技術に関する知的財産権)(産学連携の経歴)(お問い合わせ先)

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光感受性薬剤(Pp-IX)のがん組織内蓄積正常組織では排泄

光感受性薬剤

がん組織内

O2

活性酸素種(OH, 1O2

*)

5-ALA

青色励起用レーザー 赤色照射用レーザー

Tumor

励起

光酸化壊死

光感受性薬剤

がん組織内

赤色蛍光診断

光生成物

光酸化

がんに親和性のある光感受性薬剤投与による青色励起蛍光診断法と赤色光照射による光線力学治療法の全体プロセス図

光照射

光増

感反応

3

Metabolism of 5-ALA in Vivo to Pp-IXMetabolism of 5-ALA in Vivo to Pp-IX

4

光増感剤であるPp‐IXとレーザー照射により各種の活性酸素の生成経路

5

現在使用のPDTレーザー

1. エキシマー色素レーザー = 630 nm(浜松フォトニクス社製)

2. 波長可変レーザー = 630 nm (石川島播磨重工業株式会社製)

3. 半導体レーザー = 664 nm (パナソニック株式会社製)二波長同時発振型半導体レーザー =635, 670 nm (ハンドメイド製)

4. 光増感剤 (Photofrin-II, Lasafrin, 5-ALA, etc)(日本レダリー社製, 明治製菓社製など)

5. 1996年からの日本国内における臨床PDT/PDD研究(皮膚癌、食道癌、肺癌、胃癌、子宮頸部癌 = PDT/術中蛍光診断切除術：脳腫瘍、膀胱癌 = PDD)

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ファイバー型蛍光診断用レーザー[VLDVLD--M1 /ver.M1 /ver.3.03.0SPSP]

(1) (1) 半導体レーザー半導体レーザー(405 nm)(405 nm)(2) (2) 蛍光発光スペクトル計測蛍光発光スペクトル計測

(3) (3) 自然蛍光自然蛍光(500nm)(500nm)に対する赤色に対する赤色

蛍光強度比率で相対的比較蛍光強度比率で相対的比較

Measuring on the Skin of MouseFluorescence Analyzer(Fiber type)

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癌の悪性度(Astrocytoma)と蛍光強度比

DZE Dark Subtracted

Wavelength(nm)399.79 425.05 450.01 474.67 499.01 523.05 546.77 570.18 593.26 616.02 638.46 660.56 682.33 703.77 724.87 745.62 766.03 786.09

Relative Intensity

60,000

55,000

50,000

45,000

40,000

35,000

30,000

25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0

① Tumor EdgeTumor Edge FF（（++）） R/G Ratio＝6.5 GBM (Astrocytoma-IV)

DZE Dark Subtracted

Wavelength(nm)399.79 425.05 450.01 474.67 499.01 523.05 546.77 570.18 593.26 616.02 638.46 660.56 682.33 703.77 724.87 745.62 766.03 786.09

Relative Intensity

60,000

55,000

50,000

45,000

40,000

35,000

30,000

25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0

② Tumor Substance F(++) R/G Ratio＝30.9 GBM (Astrocytoma-IV)

③ Normal F(-) R/G Ratio＝0.6,Astrocytoma-I

④ Tumor Periphery F(-) R/G Ratio＝1.3, Astrocytoma-II

DZE Dark Subtracted

Wavelength(nm)399.79 425.05 450.01 474.67 499.01 523.05 546.77 570.18 593.26 616.02 638.46 660.56 682.33 703.77 724.87 745.62 766.03 786.09

Relative Intensity

30,000

25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0

DZE Dark Subtracted

Wavelength(nm)399.79 425.05 450.01 474.67 499.01 523.05 546.77 570.18 593.26 616.02 638.46 660.56 682.33 703.77 724.87 745.62 766.03 786.09

Relative Intensity

30,000

25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0

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実際の手術切除組織における癌の悪性度(Grades)と蛍光強度との関連性

蛍光強度

癌の悪性度(Grades)

9

EmissionEmission

ExcitationExcitation

AA BBBB

AA

AA

AA

BB

AA

光生成物のスペクトル変化と反応

AA BB

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２波長同時発振半導体レーザーシステム２波長同時発振半導体レーザーシステム(DLD(DLD--RR22型型))

LD１ LD２Wavelength 635 nm 670 nm

Output power @ fiber outlet

300 mW 360 mW

Operating mode : Continuous waveOperating mode : Continuous waveIrradiating mode select : Irradiating mode select :

LDLD１１ / DUAL/ DUAL // LDLD２２CONT / TIMERCONT / TIMERLOCAL / REMOTELOCAL / REMOTE

Fiber outlet : 1 port for single core fiber Fiber outlet : 1 port for single core fiber

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３波長同時パルス発振新ディスクレーザー

New Disk Pulsed Laser208mW@659nm,37mW@664nm,5mW@669nm Repeated Number:10kHz[Made by Shibuya-Kougyo Ltd. Co.]

Excited Fluorescence Spectraof Pp-IX and the Photoproduct

41:7:1Photoproduct

Pp-IX

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開発した２波長同時パルス発振半導体レーザー

(Hand made, 635+670 nm)

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光感受性薬剤(635 nm)と光生成物 (665 nm)に対する２波長同時発振半導体レーザー

2 Wavelength LD Laser Against a transplanted Tumor (Prostate cancer) Model

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２波長半導体レーザー治療グラフ (635, 670 nm)(C3H/Heマウス移植扁平上皮癌モデル)

5-ALA+635nm

5-ALA/TiO2

+635+CW670 nm5-ALA/TiO2+635+Pulsed 670 nm

Control5-ALA/TiO2

+635nm

N=5 / 1groupCW635nm:150mW 150J Irrad.

CW670nm・pulsed laser：150mW 150J Irrad.

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光線力学レーザーと併用した超音波照射装置と照射風景

Ultrasound Probe (P) with Cooling (C), the Amplifier (A) and the Generator (G)

G

A

CP

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光線力学治療後の超音波併用照射効果

Control

5-ALA+US

5-ALA/TiO2

5-ALA/TiO2+US

N=5 / 1groupCW635nm:150mW 150J Irrad.

US 1MHz 10min Irrad.

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若狭湾エネルギー研究センター内重粒子線照射ステージ

Proton or Carbon Irradiation(C: 55MeV; H: 200 MeV/ Broad Beam)

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Before Treatment 1 day after Treatment

1 W after Treatment 2 W after Treatment 3 W after Treatment

ヒト前立腺癌(PC-3)モデルマウスに対する陽子線照射後の光線力学併用治療効果

Proton Irradiation5 Gy x4 days =20 GyLaser Irradiation635nm=0.1Wx17min

=100J665nm=50mWx17min

=50J

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実用化に向けた課題• 現在、PDD/PDTに使用してい医療機器レーザーの企業メーカーとして事業部とメンテナンスの撤収を余儀なくされて医療現場では大変困惑している。

• 今後、コンパクトで低価格の高度機能半導体レーザー開発について実験データを取得し、実験腫瘍モデル動物に適用していく場合の条件設定を行っていく。

• 実用化に向けて、診断と治療ビームのタイミング精度を癌組織からの蛍光診断と照射治療を同時施行できるまで向上できる技術を確立する必要性がある。

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企業への期待

• 未解決の赤色蛍光診断用励起レーザーのパルス化と照射治療用赤色レーザーのパルスのタイミングについては、パルス化制御ソフトの技術により克服できると考えている。

• パルス化制御ソフト技術を持つ、企業との共同研究を希望する。

• また、医療用レーザーを開発中の企業、医療用分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

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本技術に関する知的財産権

• 発明の名称 ：重粒子線治療を併用する光線力学

治療法

• 出願番号 ：特願2010-92621• 出願人 ：福井大学、若狭湾エネルギー研究

センター

• 発明者 ：三好憲雄、久米 恭

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産学連携の経歴• 1999年-2000年 基盤研究C-2[新腫瘍親和性物質と蛍光

内視鏡によるオプテイカル生検の試み]• 1999年-2000年 ＩＨＩ社と共同研究実施

(基盤B-2・展開： [YAG-OPOレーザーによる膀胱癌の光力学的治療])

• 2005年-2006年 JST産学共同イノベーション化事業・顕在化ステージに採択(プロジェクトリーダー：日本分光株式会社)

• 2005年-2008年 コスモ石油株式会社と共同研究実施:[光動力学的癌治療薬](特開:2005-132766)

• 2009年-2012年 JST先端計測技術・機器開発事業に採択株式会社第一科学、日本分光株式会社

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お問い合わせ先

福井大学

産学官連携コーディネーター 吉田 芳元

ＴＥＬ 0776－27 － 8019

ＦＡＸ 0776－27 － 8955

e-mail hyoshida＠u-fukui.ac.jp