Célula Beta y Terapia en DM2

FUNCIN DE CLULA BETA Y

TRATAMIENTO

EN DIABETES MELLITUS TIPO 2

Dr. Frederick Massucco R.

Servicio de Endocrinologa HNGAI

Pronunciamiento de Consenso
( JCEM septiembre 2010 )

Endocrine Society- Reston, Virginia, 2009

Objetivo:

- Revisar los mecanismos de falla de clula beta en DM tipo 2 y sus implicancias clnicas para proteger o evitar tempranamente el deterioro de la misma.

ANTECEDENTES
- DM 2 es una enfermedad progresiva.

- Patognesis compleja

. Predisposicin gentica

. Ganancia ponderal

. Deficiencia en la accin y secrecin de insulina

. Elevada produccin endgena de glucosa

EVIDENCIA: DM2 = disminucin masa funcional

de cls. Beta, que no adapta secrecin de

insulina a la creciente resistencia a la insulina.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34) Group. Lancet. 1998;352:854-65.

TRATAMIENTO INTENSIVO E INCREMENTO DE HbA1c EN EL TIEMPO

Median HbA1c (%)

Conventional

Insulin

Chlorpropamide

Glibenclamide (glyburide)

Metformin

0

3

0

6

7

8

9

6

9

10

Time From Randomization (years)

Upper limit of normal range (6.2%)

ADA goal

ADA action

PATOGNESIS
Substancial falla de clula beta,se piensa ocurre en una etapa temprana de la progresin de la enfermedad, antes del diagnstico.UKPDS: capacidad secretoria de clula beta se encontr mermada en un 50% al momento en que se hizo el diagnstico de Diabetes.Cambios equilibrados en insulinosensibilidad y funcin de clula beta ( ndice de disposicin ) se rompe antes del desarrollo franco de DM TIPO 2 EN PCTES CON CLULAS BETA SUSCEPTIBLES.

Hepatic
glucose

output

Insulin
resistance

Glucose uptake in muscle and fat

Glucagon

(alpha cell)

Insulin

(beta cell)

Hyperglycemia

Islet-cell dysfunction

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS

Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145168.

Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781.

Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254.

Pancreas

Liver

Adipose
tissue

Liver

Muscle

*

Major Pathophysiologic Defects in Type 2 Diabetes

Speaker Notes

This diagram depicts the impact of type 2 diabetes on the feedback loop that regulates glucose homeostasis.

In type 2 diabetes, insulin resistance is increased and insulin secretion is impaired.1

Most patients with type 2 diabetes have insulin resistance. Pancreatic beta cells attempt to increase insulin secretion to compensate for insulin resistance. However, when beta-cell function is impaired, hyperglycemia develops.1

By the time diabetes is diagnosed, beta-cell function has already decreased substantially and continues to decline over time.1

Once insulin secretion is impaired, an imbalance between insulin and glucagon can develop. Elevated glucagon levels lead to an increase in hepatic glucose production.1

Likewise, with decreased secretion of insulin, less glucose is taken up by the muscle and adipose tissue.2

References:

1.Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36:775781.

2.Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247254.

Purpose:

To explain the 3 core pathophysiologic defects of type 2 diabetes.

Takeaway:

Insulin resistance, beta-cell dysfunction, and elevated hepatic glucose production each contribute to hyperglycemia in type 2 diabetes.

ESTUDIO LONGITUDINAL EN INDIOS PIMA
- Tolerantes normales a la glucosa, obesos,

insulinorresistentes que no progresan a DM 2

. AUMENTA INSULINO SECRECIN EN 30%

. DISMINUYE INSULINOSENSIBILIDAD EN 11%

- Progresores: normoglicemia-ITG-DM2

. DISMINUYE INSULINOSECRECIN EN 78%

. DISMINUYE INSULINOSENSIBILIDAD EN 14%

FALLA PROGRESIVA DE CLULA BETA
FACTORES

GENTICOS

ADQUIRIDOS

PROT. METABOLISMO GLUCOSA

MOLCULAS INVOLUCRADAS EN

EFECTO BIOLGICO INSULINA

FACTORES DE TRANSCRIPCIN

GLUCOTOXICIDAD

LIPOTOXICIDAD

INCREMENTO AMILOIDE

POLIPEPTDICO DE LOS

ISLOTES

CITOKINAS INFLAMATORIAS

DISMINUIDA LIBERACIN DE INSULINA

PROLONGADA EXPOSICIN A NIVELES

MODERADAMENTE ELEVADOS DE GLUCOSA

DESENSIBILIZACIN DE CLULA BETA

INCREMENTO DE APOPTOSIS

FALLA EN RPTA. TEMPRANA DE CL. BETA

ATENUADA SEGUNDA FASE DE LIBERACIN DE INSULINA

MANIFESTACIONES DE FALLA DE CLULA BETA

A.- ALTERACIONES FUNCIONALES

B.- DEFECTOS CUALITATIVOS

- Disrupcin de los ritmos de secrecin pulstil y procesamiento del pptido precursor Proinsulina a Insulina activa.

. No diabticos: conversin es casi completa, quedando

2% de proinsulina intacta.

. Diabticos: Proinsulina intacta se eleva en 4 a 5 veces.

C.- DEFECTOS ANATMICOS Y CELULARES DE LAS CLULAS BETA

TASA NETA

CRECIMIENTO

REPLICACIN CL. BETA

+

TAMAO CL. BETA

+

NEOGNESIS CL. BETA

APOPTOSIS

DE CLULA

BETA

=

-

DM tipo 2 apoptosis replicacin

clula beta neognesis

>

C.- DEFECTOS ANATMICOS Y CELULARES DE CLULA BETA( CONT.)

- Debido a que la evaluacin morfolgica de las clulas beta humanas pueden slo ocurrir postmorten, la mayor parte del conocimiento proviene de estudios en roedores, la informacin acerca de cambios anatmicos y celulares especficos asociados a DM2 en humanos es an muy limitada.

Butler y colaboradores: Diabetes 52:102-110,2003
- Estudio examin el tejido pancretico

obtenido de autopsias.

. 90 obesos ( 30 no diabticos, 19 con ITG y 41 con diabetes) y 32 sujetos no obesos ( 16 no diabticos y 16 con diabetes).

. Volumen celular en individuos con diabetes y prediabetes fue menor que los no diabticos del mismo peso.

PREVINIENDO, RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA FALLA DE CLULA BETA
Estudios animales: funcin y/o masa de clulas beta, son parmetros modificables, especialmente en etapas tempranas de la enfermedadEvidencia clnica tambin lo sugiere:
- Finnish Diabetes Prevention Study y el U.S Diabetes Prevention Program, mostraron una reduccin del 58% en la incidencia de diabetes entre pctes. con ITG tratados con dieta y ejercicio por 3 aos.

- Incidencia de diabetes en tratados con Metformina se redujo en un 31%.

- STOP-NIDDM, Acarbosa, menos DM en 25%.

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA FALLA DE CLULA BETA
Asociacin entre la reduccin aguda de glucosa y el mejoramiento en la respuesta secretoria insulnica sugiere mejoramiento en la funcin de clula beta.Comparar y evaluar los efectos en la funcin de la clula beta de terapias farmacolgicas usadas para controlar la hiperglicemia es necesariamente inferencial, dada la escasez de una medida universal.Sin embargo, muchos ensayos cortos en pacientes recin diagnosticados de diabetes sugieren una asociacin entre preservacin de cl. Beta y ms durable control glicmico.

TIAZOLIDENDIONASEn ensayos clnicos, parecen mejorar la funcin de clula beta en pctes. con DM 2, induciendo tambin un control glicmico durable.ADOPT: Estudio a doble ciego, randomizado y controlado, que compar la durabilidad del control glicmico entre 4360 pacientes recientemente diagnosticados de DM2 tratados con Rosiglitazona, Metformina o Gliburide por una media de 4 aos.

ADOPT

Treatment Difference at 4 Years

RSG vs MET 0.13 (0.22 to 0.05), P=.002

RSG vs SU 0.42 (0.50 to 0.33), P

TIAZOLIDENDIONASDREAM
Disminucin en un 62% de progresin a diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa que reciban Rosiglitazona.
ACT NOW
Redujo la aparicin de diabetes en 81% de pacientes intolerantes a la glucosa tratados con Pioglitazona.

Cambios en los ndices de disposicin=mejoramiento en insulinosensibilidad y funcin de clula beta.

(DREAM)

No. at Risk

Rosiglitazone2635253824141310217

Placebo2634247021501148177

The DREAM Trial Investigators. Lancet. 2006;368:1096-1105.
60% risk reduction of development of diabetes or death was seen with rosiglitazone This reduction was additive to standard counseling on healthy eating and exercise
HR = 0.40 (0.35-0.46); P

PREVINIENDO, RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA FALLA DE CLULA BETA
INCRETINASAgonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV
- Agonistas de GLP-1, proveen remplazo farmacolgico del pptido incretina.

- Inhibidores de DPP-IV, elevan niveles endgenos de incretinas al bloquear su inactivacin.

. Incrementan secrecin de insulina glucosa

dependiente.

. Disminuyen secrecin de Glucagon.

. Inhiben el vaciamiento gstrico.

. Reducen el apetito.

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA FALLA DE CELULA BETA
GLP-1 y sus anlogos relacionados, han mostrado en modelos animales, incrementar la masa de clulas beta por inhibicion de apoptosis, promoviendo proliferacin de clulas de los islotes y estimulando diferenciacin de clulas no insulino secretoras.Si es que estos efectos ocurren en humanos es an desconocido.

EFECTO INCRETINA ESTA DISMINUIDO EN PACIENTES CON DM 2

Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.

Time, min

Control Subjects
(n=8)

IR Insulin, mU/L

180

60

120

0

Normal Incretin Effect

180

60

120

0

Subjects With Type 2 Diabetes
(n=14)

Diminished Incretin Effect

Time, min

IR Insulin, mU/L

Oral glucose load

Intravenous (IV) glucose infusion

80

60

40

20

0

80

60

40

20

0

*

The Incretin Effect Is Diminished in Subjects With Type 2 Diabetes

Speaker Notes

In 1964, it was demonstrated that the insulin secretory response was greater when glucose was administered orally through the gastrointestinal tract than when glucose was delivered via IV infusion. The term incretin effect was coined to describe this response involving the stimulatory effect of gut hormones known as incretins on pancreatic secretion.1,2

The incretin effect implies that nutrient ingestion causes the gut to release substances that enhance insulin secretion beyond the release caused by the rise in glucose secondary to absorption of digested nutrients.1

Studies in humans and animals have shown that the incretin hormones GLP-1 and GIP account for almost all of the incretin effect,3 stimulating insulin release when glucose levels are elevated.4,5

Although the incretin effect is detectable both in healthy subjects and in those with diabetes, it is abnormal in those with diabetes, as demonstrated by the study shown on the slide.6

In this study, patients with type 2 diabetes and weight-matched, metabolically healthy control subjects were given glucose either orally or IV to achieve an isoglycemic load.

In those individuals without diabetes (shown on the left), the plasma insulin response to an oral glucose load was far greater than the plasma insulin response to an IV glucose load (incretin effect)that is, the pancreatic beta cells secreted much more insulin when the glucose load was administered through the gastrointestinal tract.

In patients with type 2 diabetes (shown on the right), the same effect was observed but was diminished in magnitude.

The diminished incretin effect observed in patients with type 2 diabetes may be due to reduced responsiveness of pancreatic beta cells to GLP-1 and GIP or to impaired secretion of the relevant incretin hormone.7,8

Purpose:

To introduce the concept of the incretin effect in healthy individuals and the abnormality in patients with type 2 diabetes.

Takeaway:

Gastrointestinal ingestion of glucose stimulates a greater insulin response than that seen from IV glucose infusion. This effect is significantly decreased in patients with type 2 diabetes. The response is largely attributed to the effect of incretins.

References:

1.Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia. 1979;16:7585.

2.Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:8791.

3.Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and
central nervous system. Endocrinology. 2004;145:26532659.

4.Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531544.

5.Ahrn B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365372.

6.Nauck M, Stckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:4652.

7.Creutzfeldt W. The entero-insular axis in type 2 diabetesincretins as therapeutic agents. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;
109(suppl 2):S288S303.

8.Nauck MA, Heimesaat MM, rskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1
[7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301307.

Mean Change in A1C, %

A1C

CI=confidence interval. *Compared with placebo. Least-squares means adjusted for prior antihyperglycemic therapy status and baseline value. Difference from placebo. Combined number of patients on JANUVIA or placebo. ||P

Add-on to pioglitazone study2

Mean Baseline A1C: 8.0%, 8.1%

Mean Change in A1C From Baseline, %

(sitagliptin): Significativa Reduccin de HbA1C
cuando se agreg a Metformina o pioglitazona

24-week change from baseline

n=224

Metformin
+ JANUVIA

1.0

0.8

0.6

0

1.0

0

Mean Change in A1C From Baseline, %

0.7%

Mean Baseline A1C: 8.0%

P

Porcentage de pacientes que alcanzaron A1C

IMPLICANCIAS TERAPUTICAS
Prescindiendo de sus potenciales efectos en clula beta pueden ser mantenidos en el tiempo , en la determinacin del valor clnico de estas modalidades teraputicas se debe considerar la frecuencia de hipoglicemias, los mecanismos de accin, los eventos adversos, la tolerabilidad y el costo.Finalmente, es imperativo determinar si la preservacin de la masa y/o funcin de clula beta mejoran las tasas de morbimortalidad, reducen las complicaciones y/o mejoran la calidad de vida del paciente diabtico.

IMPLICANCIAS TERAPUTICAS
Paradigma fisiopatolgico para la decisin mdica
De Fronzo: algoritmo teraputico que combina dieta y ejercicio con mltiples drogas para corregir y posiblemente revertir la progresiva falla de clula beta que ya est establecida en intolerancia a la glucosa.

Estilo de vida

+

TZD + Metformina

+ Exenatide.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

012345

0

10

20

30

40

50

PlaceboJANUVIA

Postprandial GLP

Postprandial GLP

-

-

1 levels are decreased in

1 levels are decreased in

people with IGT and Type 2 diabetes

people with IGT and Type 2 diabetes

Toft

-

Nielsen et al.

J

Clin

Endocrinol

Metab

.

2001

20

15

10

5

0

0

60

120

180

240

Time (min)

GLP

-

1 (pmol/l)

*

*

*

*

*

*

*

*

Meal

NGT

T2DM

IGT

*

P

Documents

Célula Beta y Terapia en DM2