細胞プロセシングとGMPー再生治療・細胞治療開発の隘路克服のためにー

京都大学医学部附属病院

輸血細胞治療部

分子細胞治療センター

前川 平

第１回細胞プロセシング運営セミナー 平成18年3月4日

輸血細胞治療部

輸血検査・管理サービス部門http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~dtm/

•輸血検査•管理とアフェレーシス等の業務

•臨床に役立つあたらしい輸血検査法の開発

•適正輸血療法の指導

•造血幹細胞移植ドナー外来

分子細胞治療センター(CCMT)http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ccmt/

•膵島移植法の開発（移植外科、糖尿病内科）

•樹状細胞療法の開発（血液腫瘍内科）

•心血管再生療法の開発（循環器内科）

•軟骨再生療法の開発（整形外科、再生研）

•培養真皮再生療法の開発（形成外科） etc

がん分子標的治療法の開発•ビスフォスフォネートによるRas関連シグナルの抑制

• Ph白血病に対する新規チロシンキナーゼ阻害剤の開発

• siRNAによるがん治療法の開発

•γδT細胞免疫療法の開発

Potential of Advanced Cellular TherapiesPotential of Advanced Cellular Therapies

Cardiovascular Cardiovascular Diseases Diseases

Autoimmune Autoimmune Diseases Diseases

DiabetesDiabetes

OsteoporosisOsteoporosis

Birth DefectsBirth Defects

Spinal Cord Injuries Spinal Cord Injuries Parkinson's Disease Parkinson's Disease Burns (Severe)Burns (Severe)

Alzheimer's Disease Alzheimer's Disease

－－ Science 2000;287:1423Science 2000;287:1423

CancerCancer

58 M58 M

30 M30 M

16 M16 M

10 M10 M

8 M8 M

重度熱傷重度熱傷

脊髄損傷脊髄損傷

先天異常先天異常

心血管病心血管病

自己免疫病自己免疫病

糖尿病糖尿病

骨粗鬆症骨粗鬆症

がんがん

アルツハイマー病アルツハイマー病

パーキンソン氏病パーキンソン氏病

M: 100万

ベンチベンチ からからベッドサイドベッドサイド へへ（基礎研究の成果を如何にして臨床応用するか）（基礎研究の成果を如何にして臨床応用するか）

トランスレーショナルリサーチトランスレーショナルリサーチ

ーわが国に欠けているものは何かーーわが国に欠けているものは何かー

基礎研究

基礎研究

臨床応用

臨床応用

インフラストラクチャーの欠如インフラストラクチャーの欠如

GCP, GMP, Quality Control臨床試験体制、先端医療病院、

ベクター産生など

依然としてdeath valleyが存在

CPC is mandatory for Cell TherapyCell Processing Center

BMT

Gene Therapy ImmunotherapyRegenerative Therapy

Cell therapy

第１の隘路

＆

第３の隘路

T R 医師主導型臨床試験 治験

目的 新しい医療技術開発 標準治療法の革新 新医療技術、新薬の効率化 と改善 の申請承認取得

被験者数 少数 少数～多数 少数～多数

主導者 研究者および医師 医師 企業および医師

研究資金 国、企業、 企業、国、研究者 企業の出所 ベンチャーキャピタル、

研究者（研究費）

含まれる臨床試験 I/IIaのみ I ～III I ～IIIの phase

試験薬/試験製品 研究者、 ベンチャー 製薬企業 製薬企業

の供給元 試験薬の品質管理は研究者の責任

治療用ヒト細胞の品質管理は研究者の責任

治験薬GMP

薬事法

院内製剤

製薬企業？

医師主導型の治験

試薬会社既承認薬剤の適応外使用

臨床研究の種類

治験

外部から薬物の提供を受けて実施する臨床研究

外部から既承認の医薬品の提供を受けて実施する臨床研究（適応外使用）

外部から既承認の医薬品の提供を受けて実施する臨床研究（適応外使用）

院内製造品を用いて実施する臨床研究

外部で作製された化学物質（試薬など）を用いる臨床研究

個人輸入品を用いて実施する臨床研究

薬事法上の承認申請の意志

有

有

有

無

無

無

無

薬事法上の規制対象に該当

有

有

有

無

無

無

無

ICH-GCP遵守の要否

要（承認申請に利用可）

要（承認申請に利用可）

要（承認申請に利用可）

否（承認申請に利用不可）

否（承認申請に利用不可）

否（承認申請に利用不可）

否（承認申請に利用不可）

実施主体

製薬企業、医療機器製造業者

医療機関（治験届の提出者）

医療機関（治験届の提出者）

医療機関

医療機関

医療機関

医療機関

物質の提供元

製薬企業、医療機器製造業者

製薬企業、医療機器製造業者

製薬企業、医療機器製造業者

製薬企業、医療機器製造業者

医療機関

試薬メーカー等

医師（患者からの依頼を含む）

医師主導型の臨床試験

医師主導型の治験

TR

薬事法・GCP

IRBさえ通れば良しとしていた。トランスレーショナルリサーチ実施に

あたっての共通倫理審査指針

(医科研、名大、京大、阪大、九大、神戸先端セ）

治験薬GMP

現在、わが国では明確な規制なし

製薬企業

フェーズ基礎 前臨床 I IIa IIb III

アカデミア

米国の場合

日本の場合

米国ではTRにかかわるGMPをFDAがINDの中で指導している

米国ではTRにかかわるGMPをFDAがINDの中で指導している

医師主導型の治験（既承認薬の適応外使用）

同じ係官がIND packageとして、最後まで面倒を見る

同じ係官がIND packageとして、最後まで面倒を見る

PrePre--clinicalclinical

Phase IPhase IPhase IIPhase II

Phase IIIPhase III

Institutional FacilityInstitutional FacilityBlood CenterBlood Center

Products Characterization

Products Characterization

GMPGMPCompanyCompany

Institutional GMPInstitutional GMPTranslationalTranslational

要求されるGMPのレベル要求される要求されるGMPGMPののレベルレベル

細胞と錠剤などのプロセシングは異なる。

大学等で少数例を対象に行う薬事法外のTRには、医薬品で要求されるfull GMPは必要ではない。

フェーズが進むにつれ、GMPのレベルを上げてゆくべきである。

再生治療等のTRに用いる細胞の作製は院内製剤であるとしても、被験者の安全を担保するために品質を保証する必要がある。

細胞治療・再生治療のTRに特化した GMP (institutional GMP: iGMP) の指導体制の構築（法令化するのではなく、指導システムをつくる）が喫緊の課題である。

Full GMPGLP

Definition of iGMP- specific for cell processing- appropriate for academia

治験薬GMPと医薬品GMPの要求事項の相違点

治験薬GMP

治験薬の製造に許可は不要

製造管理者は薬剤師のほか、大学で薬学、医学、歯学、獣医学、理学又は工学を修め、必要な教育訓練を受けた者等でもよい。

治験薬品質管理者は治験薬の品目ごとに置く。複数の治験薬についての兼務を妨げない。治験薬製造施設に常駐していなくてもよい。

製造等の記録類の保管期間は、他の治験関係記録と同様の期間。

他の試験検査機関等の利用は、治験薬品質管理者の判断に委ねられ、特に制限していない。

治験薬開発段階の目的に応じたバリデーションを実施すればよい。

委受託製造：治験薬の製造については許可は不要である。全部委託や再委託を妨げない。原薬等を含め、工程分断を妨げない。

製造施設：製造用水供給設備、試験検査設備については、備えなくてもよい。

医薬品GMP

医薬品製造業の許可の要件

製造管理者は薬剤師でなければならない。

製造管理者は製造所ごとに置く。

製造等の記録類の保管期間は3年（生物10年、特生30年）

他の試験検査機関等の利用制限がある。

多岐にわたるバリデーションが要求されている。

委受託製造：委託側、受託側とも製造業の許可が必

要。全部委託や再委託は認めない。原薬等の工程分

断の禁止。

製造所：製造用水供給設備、試験検査設備が必要。

治験薬GMPと医薬品GMPの要求事項の相違点

治験薬GMP

治験薬の製造に許可は不要

製造管理者は薬剤師のほか、大学で薬学、医学、歯学、獣医学、理学又は工学を修め、必要な教育訓練を受けた者等でもよい。

治験薬品質管理者は治験薬の品目ごとに置く。複数の治験薬についての兼務を妨げない。治験薬製造施設に常駐していなくてもよい。

製造等の記録類の保管期間は、他の治験関係記録と同様の期間。

他の試験検査機関等の利用は、治験薬品質管理者の判断に委ねられ、特に制限していない。

治験薬開発段階の目的に応じたバリデーションを実施すればよい。

委受託製造：治験薬の製造については許可は不要である。全部委託や再委託を妨げない。原薬等を含め、工程分断を妨げない。

製造施設：製造用水供給設備、試験検査設備については、備えなくてもよい。

医薬品GMP

医薬品製造業の許可の要件

製造管理者は薬剤師でなければならない。

製造管理者は製造所ごとに置く。

製造等の記録類の保管期間は3年（生物10年、特生30年）

他の試験検査機関等の利用制限がある。

多岐にわたるバリデーションが要求されている。

委受託製造：委託側、受託側とも製造業の許可が必

要。全部委託や再委託は認めない。原薬等の工程分

断の禁止。

製造所：製造用水供給設備、試験検査設備が必要。

錠剤などを念頭においたGMPで

はなく、大学や先端医療セン

ター等で行う細胞治療や再生治

療のトランスレーショナル・リ

サーチや医師主導型臨床試験に

特化したGMP指導体制が必要

Cell processing is

Production of conventional pharmaceutical drugs

Academic institution is

Pharmaceutical company

Ten Elements of cGMP1. Facility and equipment2. Production and process controls3. Personnel management4. Record-keeping5. Calibration6. Validation7. Error management8. Standard operating procedures (SOPs)9. Labeling10.Quality control and auditing

Apply for…

drugs or tabletsproduced in pharm.

Sterile Drug Products Produced Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Draftby Aseptic Processing Draft－－ Preliminary Concept Paper Not for ImplementationPreliminary Concept Paper Not for Implementation －－

CBER, Sept. 27, 2002CBER, Sept. 27, 2002

Manufacturing should have a keen awareness of public health Manufacturing should have a keen awareness of public health implication of distributing a nonimplication of distributing a non--sterile drug purporting to be sterile drug purporting to be sterile. sterile. Poor Poor cGMP cGMP conditions at a manufacturing facility can conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life threatening health risk to a patient.ultimately pose a life threatening health risk to a patient.

Establishment of a quality program, which would evaluate all aspects of the firm operations, to ensure compliance with GTP

-- by FDA, January 8, 2001by FDA, January 8, 2001Finalized, May 2004

Good Tissue Practice (GTP) Good Tissue Practice (GTP)

Finalized, Sept 2004

改正薬事法で要求されるfull GMP

Full GMPで要求されるバリデーション

DQ(Design Qualification)設計の適格性

IQ(Installation Qualification)据え付け状態の適格性

Calibration

OQ(Operation Qualification)運転状態の適格性

PQ(Performance Qualification)稼働性能の適格性

PV(Process Validation)実生産規模での確認

CV(Cleaning Validation)

I. 一般要求事項第1 通則

1. 組織2. 製造管理者の責務3. 責任者・従業員4. 構造・設備（装置を含む）5. 文書・記録6. 製造（製造標準書、製造管理基準書、衛生管理基準書等）

7. 品質管理（製品標準書、品質管理基準書、衛生管理基準書等）

8. 製造所からの出荷9. バリデーション10. 変更管理11. 逸脱12. 苦情処理13. 回収処理14. 自己点検15. 教育訓練

DQ 材質、形状、寸法、容量、能力等が設備の使用条件に照らして妥当かどうかを検証する。設備完成後のトラブルを未然に防ぎ、使用目的に合致した設計の導入が目的。

IQ 設備が設計通り作製及び設置されているか等の仕様の確認。

Calibration 機器の校正。新規購入時には問題ないが、仕様後の校正には費用が必要。

OQ 設備の稼働状態での仕様の確認（IQは静止状態での確認）。新規購入時には問題ないが、仕様後の校正には費用が必要。

PQ 製造手順、製造施設等がワーストケースにおいて、意図したとおり稼働するかどうか検証。TRではドライランやウオーターランは可能だが、実原料を用いてのワーストケース（たとえば、バイオバーデン）は実施できないことあり。例えば、試験だけの目的で、ドナーの膵臓を用いることはできない。

PV 設備、工程、手順等の適正化が終了後、SOP通りに３ロットの生産を行い、 その品質が一定であることを確認すること。TRでは、1ロット、1ドナーであり実施不可。

CV 洗浄によって表面の残留物が適切に除去されていることを保証し、交叉汚染の可能性を極小化させることを目的としている。生物由来の原料の場合、病原体の検出限界もあり、厳密なCVは不可能。

TRにおけるバリデーションの問題点

×

×

×

Performance Qualification（稼働性能の適格性）

Process Validation（実生産規模での確認）

Design Qualification

Cleaning Validation

Investigational New Drug (IND)Investigational New Drug (IND)IND申請書(IND package)には以下のものが含まれる

1. 動物薬理研究と毒性研究：前臨床研究データ

2. 製造情報：組成、製造、安定性、製造管理(GMP)

3. 臨床プロトコルと研究者情報：IRB, IC, 研究者情報など

IND申請書には以下の種類がある1. 有償IND(Commercial IND)：会社が申請書を提出

2. 無償IND(Non-commercial IND)：医師、研究者などが提出研究者IND(Investigator IND)

緊急用IND(Emergency Use IND)

治療IND(Treatment IND)：たとえば、抗エイズ薬（ジドブジン）

いかなる未承認の薬物もすべてFDAが把握いかなる未承認の薬物もすべてFDAが把握

平成14年度厚労省科研費（単年計画）の研究実績

平成１４年度厚生労働科学研究費補助金

医薬安全総合研究事業

先端医療センター等における細胞治療・再生治療開発のためのGMP

準拠細胞プロセッシング指針の作成に関する研究

(14130101)

（課題番号：H14-医薬-001）

平成１４年度（単年度）

総括・分担研究報告書

主任研究者 前川 平

（京都大学医学部附属病院）

平成１５年３月

平成１４年度厚生労働科学研究費補助金

医薬安全総合研究事業

先端医療センター等における細胞治療・再生治療開発のためのGMP

準拠細胞プロセッシング指針の作成に関する研究

(14130101)

（課題番号：H14-医薬-001）

平成１４年度（単年度）

総括・分担研究報告書

主任研究者 前川 平

（京都大学医学部附属病院）

平成１５年３月

わが国における細胞治療・再生治療開発のた

めの細胞プロセッシングの現状

先端医療センター等における細胞治療・再生

治療開発のためのGMP準拠細胞プロセッシン

グ施設が持つべき構造設備基準（ＧＭＰ細胞

プロセッシング施設基準）について（研究報告

案）

ヒト細胞・組織を用いた細胞プロセッシング規

制のフローチャート（研究報告案）

京都大学医学部附属病院分子細胞治療セン

ターの設計概略

などを報告（総 454頁）

VI. SPECIAL PRODUCTION SITUATIONS

B. Multi-Product Facilities

C. Biological and Biotechnological Products

1. General Consideration

2. Multi-Product Facilities

3. Gene Therapy and Cellular Therapy Products

4. Multi-Batch Producers

D. Sterile Products/Aseptic Processed Products

……we understand that products with a short shelf-life mayhave to be released while results of the sterility test arepending based on results from other relevant tests

• Exploratory IND studies present fewer potential risks than do traditional phase 1 studies that look for dose-limiting toxicities, such limited exploratory IND investigations in humans can be initiated with less, or different, preclinical support than is required for traditional IND studies.

• The Agency is in the process of developing guidance explaining the STEPWISE APPROACH to meeting cGMP regulations. Once finalized, that guidance will be useful to persons seeking to manufacture, or prepare, products intended for use in an exploratory IND study.

• Exploratory IND studies present fewer potential risks than do traditional phase 1 studies that look for dose-limiting toxicities, such limited exploratory IND investigations in humans can be initiated with less, or different, preclinical support than is required for traditional IND studies.

• The Agency is in the process of developing guidance explaining the STEPWISE APPROACH to meeting cGMP regulations. Once finalized, that guidance will be useful to persons seeking to manufacture, or prepare, products intended for use in an exploratory IND study.

• Exploratory IND studies present fewer potential risks than do traditional phase 1 studies that look for dose-limiting toxicities, such limited exploratory IND investigations in humans can be initiated with less, or different, preclinical support than is required for traditional IND studies.

• The Agency is in the process of developing guidance explaining the STEPWISE APPROACH to meeting cGMP regulations. Once finalized, that guidance will be useful to persons seeking to manufacture, or prepare, products intended for use in an exploratory IND study.

• Exploratory IND studies present fewer potential risks than do traditional phase 1 studies that look for dose-limiting toxicities, such limited exploratory IND investigations in humans can be initiated with less, or different, preclinical support than is required for traditional IND studies.

• The Agency is in the process of developing guidance explaining the STEPWISE APPROACH to meeting cGMP regulations. Once finalized, that guidance will be useful to persons seeking to manufacture, or prepare, products intended for use in an exploratory IND study.

医薬品医療機器総合機構とFDAの人員の相違医薬品医療機器総合機構とFDAの人員の相違2005年資料

FDA 総合機構人員数 8,983人 約300人（約1/30）

臨床医 300人 約10人生物統計 100人 2人

CBER 800人 新薬審査第１部（癌、エイズ、抗ウイルス）

新薬審査第２部（循環器、神経、代謝、放射線、造影剤）

新薬審査第３部（消化器、呼吸器、アレルギー、ホルモン）

生物系審査部 19名（定員）生物製剤分野

血液製剤分野細胞治療分野

Center for Biologics Evaluation and Research

ワクチン、血液、血液成分製剤、抗毒素、移植細胞や臓器などの生物に由来する製品の承認審査、監視、製造施設の認可、臨床研究に対する審査と監視などに関して責任を持つ組織

約1/40•充足率は？

•臨床医は何名？

•錠剤などの医薬品GMPのバックグラウンドの係官？

•細胞治療や再生治療の現場を知っている人は何名？

Translational Researchers’ StruggleBarriers are many and imposing

2. Usually not an individual, rather a TEAM

……… “ Translational Team ”

Laboratory-based investigators

Clinical investigators

Pharmacists

Staticians

Research nurses

Data managers

For cell therapy, cell processing is mandatory

ＴＥＡＭ

Howard Hughes Medical Institute (HHMI) has announced a new initiative to fund the work of 12 of America's best physician-scientists

Dr. Sawyer

Dr. Drucker

Dr. High

What is Translational Research? - Birmingham K, Nature Med 8:647, 2002

Please translate this paper to clinic !

Nature

Cell

Science

CPC is NOT a magical box !

MD(Physician Scientist)

PhD(Basic Researcher)

PhDPharmacist

Technician, Engineer＋＋

Cell Processing is also a Team

Processing technician & Pharmacist

GMP consultant

Laboratory-based investigator

Engineer & Architect

Clinical investigator

FDA officer総合機構

PMDA

第２の隘路

FCS＋BSE

Are they safe?

3T3

Development of Antibodies to Fetal Calf Serum with Arthus-like Reactions in Human Immunodeficiency Virus-Infected

Patients Given Syngeneic Lymphocyte Infusions

Development of Antibodies to Fetal Calf Serum with Arthus-like Reactions in Human Immunodeficiency Virus-Infected

Patients Given Syngeneic Lymphocyte Infusions

— Selvaggi TA et al., Blood 89(3):776-779, 1997

Selected patients were sensitized to a single component of FCS carried on donor lymphocytes, despite thorough washing of the cells before infusion.

The development of antibodies to FCS（12 例中８例）indicates that immune complex formation could have occurred after the cell infusions, resulting in thearthus-like reactions.

These observations suggest that the therapeutic use of human lymphocytes cultured in FCS may expose the recipient to immunogenic substances with possible clinical sequelae.

indicate the importance of developing cell culture methods that are appropriate for human clinical trials and that do not rely on FCS-containing media.

細胞・組織を利用した医療用具又は医薬品の確認申請について

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 生物系審査部平成16年8月10日

新規性が高いため過去の使用経験・情報の蓄積が少なく、リスクの予測が難しいことから、治験でヒトに投与を開始する前に、製品の品質・安全性を確認する必要がある。

ヒト又は動物由来成分を原料として製造されている医薬品等の品質及び安全性確保について（医薬発1314号、平成12年12月26日）

（別添2）ヒト由来細胞・組織加工医薬品等の品質及び安全性の確保に関する指針（第2章製造方法 第4 細胞を培養する場合）

血清利用の妥当性について説明。無血清培地、自己血清、非自己ヒト血清の使用を検討。動物血清の利用が必須であることの説明。

動物血清は、とくに繰り返して使用される可能性のある製品では使用を避けること。使用する必要がある場合は、感染性因子混入を排除する方策を採るとともに、最終製品から極力除くよう検討すること。

Guidance for IndustrySource Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of Xenotransplantation Products in Humans ー Final Guidance

U.S.Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administration

Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)April 2003You should perform quantitative assays to assess the

presence of nonhuman cells in the final product

「異種移植の実施に伴う公衆衛生上の感染症問題に関する指針」に基づく3T3J2株及び3T3NIH株をフィーダー細胞として利用する上皮系の再生治療への指針

ー平成15年度厚労省特別研究事業 主任研究者 吉倉廣（国立感染症研究所所長）

医政研発第0702001号 平成16年7月2日

培養組織にフィーダー細胞が存在するか否かの確認試験を実施すること

異種フィーダー細胞の構成成分は良いのか？

Human embryonic stem cells express an immunogenic nonhuman sialic acid

Feeder cells are typically embryonic cells from mice and nutrient broth usually contains animal serum. These mouse cells have a molecule on their surface called N-glycolylneuraminidic acid (Neu5Gc). Human ES cells take up Neu5Gc. Humans react against it.

ーMartin M, Muotri A, Gage F & Varki A:

Nat Med. 11:282-232, 2005

安全性の懸念のみではなく、有効性

が見かけ上なくなるのではないか？

Most healthy humans have circulating antibodies specific for Nue5Gc

N-acetylneuraminidic acid (Neu5Ac) Neu5Gc

Exposure to molecules from animals might have made human stem cells unacceptable

Human embryonic stem cells express an immunogenic nonhuman sialic acid

Exposure to molecules from animals might have made human stem cells unacceptable

Feeder cells are typically embryonic cells from mice and nutrient broth usually contains animal serum. These mouse cells have a molecule on their surface called N-glycolylneuraminidic acid (Neu5Gc). Human ES cells take up Neu5Gc. Humans react against it.

安全性の懸念のみではなく、有効性

が見かけ上なくなるのではないか？

Most healthy humans have circulating antibodies specific for Nue5Gc

ーMartin M, Muotri A, Gage F & Varki A:

Nat Med. 11:282-232, 2005

N-acetylneuraminidic acid (Neu5Ac) Neu5Gc

Similar to hESCs cultured in MEF-CM, hESCs cultured in SR-bFGF sustained characteristics of undifferentiated hESCs, proliferative potential, normal karyotype, in vitro and in vivo 3 germ-layer specification and gave rise to hemogenic-endothelial precursors required for subsequent primitive hematopoietic development.

Our report demonstrates that anonymous factors produced by feeder cells are not necessary for hESC maintenance and subsequenthematopoietic specification, thereby providing a defined system for studies of hESC self-renewal and hESC-derived hematopoiesis. (Blood. 2005;105:4598-4603)

Similar to hESCs cultured in MEF-CM, hESCs cultured in SR-bFGF sustained characteristics of undifferentiated hESCs, proliferative potential, normal karyotype, in vitro and in vivo 3 germ-layer specification and gave rise to hemogenic-endothelial precursors required for subsequent primitive hematopoietic development.

Our report demonstrates that anonymous factors produced by feeder cells are not necessary for hESC maintenance and subsequenthematopoietic specification, thereby providing a defined system for studies of hESC self-renewal and hESC-derived hematopoiesis. (Blood. 2005;105:4598-4603)

ウシ血清とマウス・フィーダー細胞の問題

無血清培養系や異種細胞との非共培養系の確立が本当に不可能なのか？

Criteria for Patient Selection ー CBER final guidance

Because of the potentially serious public health risk of possible zoonotic infections, you should limit xenotransplantation to patients with serious or life-threatening diseases for whom adequately safe and effective alternative therapies are not available except when very high assurance of safety can be demonstrated. You should also limit candidates to those patients who have potential for a clinically significant improvement with increased quality of life following the procedure.

患者選択

リスクとベネフィット

ベネフィット

リスク？

TRと相容れないのではないか？ビジネスにならないのではないか？

NIH Cell Processing Section

Department of Transfusion Medicine

NIH Clinical Center

• Hematopoietic progenitor cells

• DC tumor vaccines from PB monocytes

• Gene-transduced hematopoietic progenitor cells

• Pancreatic islet cells, etc

Material Risk Tiers USP 1043

Tier 1 Human Serum Albumin

Tier 2 Human AB Serum

Tier 3 Cell/Tissue Culture Media

Tier 4 Fetal Bovine Serum (FBS)

FDA approved for human use

Package insert

Low risk, well characterized material with intended use as ancillary material (AM), and produced in compliance with GMP

Qualification activities may include:

• Same as Tier 1, plus

• When relevant, confirm certificate of analysis (COA) test results critical to product (e.g., functional assay)

• Perform vendor audit

Human AB Serum• Manufactured internally for use as reagent only• Source is “pedigreed” (repeatedly tested) donor who meets FDA/AABB criteria for allogeneic whole blood• Procedure• Documentation of reagents & disposables used• Safety assay (sterility culture)• HLA antibody screening

Moderate risk material, not intended for use as AM( produced for in vitro diagnostic or reagent grade use)

Qualification activities may include:

Same as Tier 2, plus

• Upgrade manufacturing process to GMP compliant

• Develop stringent internal specifications

• Determine if lot-to-lot biocompatibility, cytotoxicity, or adventitious agent testing are needed

• Manufacturer COA

• Vendor qualification

• Confirm COA test results critical to product ( could include functional assays)

• Upgrade manufacturing process for material to GMP

Example: RPMI (Cambrex)

High risk materials, extensive qualification is necessary if used in manufacturing

Qualification activities may include:

Same as Tier 3, plus

• Verify traceability to country of origin

• Assure country of origin is qualified as safe with respect to source-relevant animal diseases, including TSE

• Adventitious agent testing for animal source-relevant viruses

• COA

• Assess lot-to-lot variability

• Verify traceability to country of origin

• Assure country of origin is qualified as safe with respect to source-relevant animal diseases, including TSE

• Lot-to-lot biocompatibility, cytotoxicity, and adventitious agent testing

FBS NOTused in NIH cell processing facility

膵島移植(移植外科）

Please visit our HP !!http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ccmt/

現在、培養真皮プロジェクト（形成外科）のSOPとプロトコル作成中

樹状細胞(血液腫瘍内科）

血管再生(循環器内科）

骨壊死(整形外科・再生医科学研究所）

CCMTの鳥瞰図

Kyoto University Hospital Center for Cell and Molecular Therapy

CCMTの責任体制センター長

品質管理者

膵島分離造血幹細胞保存管理

樹状細胞培養

製造管理責任者

品質管理責任者

製造担当者

製造管理責任者

品質管理責任者

製造管理責任者

品質管理責任者

製造担当者 製造担当者

松本 笠井 木村 笠井

移植外科医CCMT

CCMT 血液内科医CCMT

前川

笠井

笠井 門脇

同一人物であってはならない

企業のGMPであれば別の人物のことが多い

プロジェクトごとに専任が理想

膵島移植チーム

田中紘一前病院長前移植外科教授

田中紘一前病院長前移植外科教授

探索医療センター医の倫理委員会

輸血細胞治療部教授CCMTセンター長

山田祐一郎助教授糖尿病栄養内科

エンジニアGMPコンサルタントデザイナー機器メーカー

松本慎一助手(ミネソタ大）臓器移植医療部

岩永康裕(シンシナチ大）移植外科

興津輝(メリ－ランド大）移植外科COE-RA

米川幸秀移植外科COE-RA

笠井泰成CCMT主任技官品質管理者

内田百合香CCMT内部監査員(COE非常勤）

中川陽子CCMT教務補佐員(COE非常勤）

村松裕子CCMT内部監査員(COE非常勤）

松村紘子CCMT技術補佐員(COE非常勤）

輸血部技官野口洋文(ジョスリンC）移植外科

永田英生(ネブラスカ大）移植外科

中井勇介研究員（再生研）

膵臓消化

膵島純化

Pancreatic Islet Cell Transplantation膵島移植

門脈内投与

膵島

肝臓膵臓

膵島分離

膵島の分離から移植まで

QuickTimeý DzYUV420 ÉRÅ[ÉfÉbÉN êLí£ÉvÉçÉOÉâÉÄ

�ǙDZÇÃÉsÉNÉ`ÉÉǾå©ÇÈǞǽDžÇÕïKóvÇ-Ç ÅB

2003年10月15日京大IRB承認 2005年1月19日実施

• No complications on living donor (mother)

• Insulin-free on 21st post-operation day

• She (daughter) discharged on 25th February, 2005

• No complications on living donor (mother)

• Insulin-free on 21st post-operation day

• She (daughter) discharged on 25th February, 2005

2005年2月25日退院

0

100

200

300

400

500

600

700

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700Pre-breakfastPost-breakfastPre-lunchPost-lunchPre-dinnerPost-dinnerBefore bedtime

April - July May - August September - June2004

Post-Transplant (Days)

Pre-Transplantation

Post-Transplantation

(mg/dl)

(mg/dl)

Recipient:27歳, 女性、49.7kg

４歳から慢性膵炎、嚢胞で膵部分切除、非自己免疫性糖尿病 、15歳からインスリン依存性、28単位

2年前より低血糖、意識消失発作頻発（２日に１度）、腎障害なし、網膜病変なし。1月19日に移植し、2月25日に退院。

Donor: 56歳、母親

57%の膵臓を摘出（重量38g）

8,212 IE/kg、viability 99%、

Total volume 9.5mL

第17病日に退院

Recipient:27歳, 女性、49.7kg

４歳から慢性膵炎、嚢胞で膵部分切除、非自己免疫性糖尿病 、15歳からインスリン依存性、28単位

2年前より低血糖、意識消失発作頻発（２日に１度）、腎障害なし、網膜病変なし。1月19日に移植し、2月25日に退院。

Donor: 56歳、母親

57%の膵臓を摘出（重量38g）

8,212 IE/kg、viability 99%、

Total volume 9.5mL

第17病日に退院

Lancet on line 05/04/19

インターネット放映インターネット放映

結 論結 論 …私なりの

細胞治療・再生治療のTRは、プロトコルはICH-GCP、もちいる治療用ヒト細胞は細胞治療・再生治療に特化したレベルのGMPで作製し、Investigational New Drug (IND) として、中央の許認可制にすべし

強力でフレキシブルな審査・査察体制の構築（厚生労働省、総合機構の係官の大幅増員と給料アップを図る）

細胞治療に詳しい製薬企業開発薬事の人材を登用する

国民皆保険制度とTR

治験医師の充実、被験者保護 etc, etc, etc

細胞治療・再生治療の現場とGMPに詳しい

出向に対して昇進などのインセンテイブを与える（総合機構は企業関係者を入れない、などと固いことは言わない）

厚生労働省と文部科学省の協調体制