Traitements systémiquesTraitements systémiques

Bon usage de la ciclosporineBon usage de la ciclosporine

Marie Beylot-BarryMarie Beylot-BarryService de Dermatologie Hôpital Service de Dermatologie Hôpital Haut-LévêqueHaut-Lévêque

CHU de BordeauxCHU de BordeauxEA 2406, Université BordeauxEA 2406, Université Bordeaux

Paris Paris –– 23 Octobre 2008 23 Octobre 2008

Etape cruciale dans les greffes d’organes (1973) Immunosuppresseur de la famille des anti-calcineurines Inhibe l’activation des lymphocytes T

( transcription Interleukine 2… IL4, IFNγ ...) Inhibe cellules présentatrices d’antigènes, expression

de molécules d’adhésion Selectine E, ICAM1

Utilisation dans le psoriasis argument pour le rôlecentral des lymphocytes T dans le psoriasis

Ciclosporine

champignon tellurique «tolypocladium inflatum»

Ciclosporine

Sandimmun® (émulsion H/E)

Néoral® (microémulsion)– meilleure biodisponibilité– Moindre variabilité pharmacocinétique– Moins d’ajustements posologiques

Koo Br J Dermatol 1998Zachariae Dermatology 1998

Une efficacité démontrée depuis> 20 ans dans le psoriasis

Mueller & Herman N Engl J Med 1979 (doses+++) 1er essai contrôlé en 1986 (Ellis JAMA) Depuis, ≈ 20 essais contrôlés :

Action rapide« Rémission » chez 80 à 90% des patients en6 à 8 semaines

Efficacité sur l’atteinte unguéale Possible effet sur le rhumatisme psoriasique mais <

à celui sur l’atteinte cutanéeGupta A et al. Arch Dermatol 1989Doyle DV et al Br J Rheumatol 1989

Efficacité chez des patients avec des psoriasissévères, rebelles aux traitements antérieurs =

traitements continus

PASI 75 à 2 mois : 90% à 5 mg/kg/j50% à 2,5 mg/kg/j

Maintien de la réponse à faible dose (2mg/kg/j) : 80-90%

• Powles Br J Dermatol 1990 Mrowietz JAAD 1995• Laburte Br J Dermatol 1994 Shupack JAAD 1997• Koo Br J Dermatol 1998 Dubertret Acta D 1989

Traitements intermittents(>1995 PISCES)

Cures courtes < 12 semaines

Toxicité rénale et l’hypertensiondépendantes de la dose et de ladurée du TTT

12 semaines max ou jusqu’à réductionde 90% de la surface atteinte 3 à 4 cycles

80% réponses « considérables » Durée moyenne de TTT : 8 semaines Délai récidive : 72 à 115 jours

Berth-Jones Br J D 1997Ho Br J Dermatol 1999, JAAD 2001Faerber Am J Clin Derm 2001Touw et al. Br J Dermatol 2001Ohtsuki J Dermatol 2003Chaidemenos JEADV 2007Pereira JEADV 2007 (enfant)

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1234 5676-8 59:4

Traitement court par Ciclosporine

Griffiths et al Br J Dermatol 2004

Traitements intermittents :modalités d’arrêt ?

Ho Br J Dermatol 1999– 400 pts : étude randomisée : progressive vs

brutal– délai récidive 112 vs 109 jours– 45% ne récidivent pas 4 mois après arrêt et 31% 6

mois après

Rebond ?Poussée pustuleuse ?Erythrodermie ?

Griffiths Br J Dermatol 2004 arrêt « brutal » recommandé

Efficace ouiEfficace ouimais au prix de quelle toxicité ?mais au prix de quelle toxicité ?

Toxicité rénale : un risque corrélé

À la dose : surtout si > 5mg/kg/jPowles Br J Dermatol 2000

Filtration glomérulaire 9% à < 3mg/kg/j vs 23% si > 3 mg/kg/j

À la durée : > 1 ans

Si facteurs de risque cardio-vasculaire, diabète, âge

Toxicité rénale

Précoce « hémodynamique » ou fonctionnelle :Vasoconstriction des artérioles glomérulaires débit sanguin rénal et filtration glomérulairerégressif à l’arrêt ou à la baisse de la posologie

Tardive « morphologique »:…atrophie tubulaire, hyalinose artériolaire etfibrose interstitielle irréversible

Suivi par biopsie rénaleRisque d’apparition d’une fibrose : parallèle

à la dose et à la durée du TTT

Mihatsch Bt J Dermatol 2000 Feutren Br J Dermatol 1990Lowe JAAD 1997 Powles Br J Dermatol 1992Pei Am J Kid Dis 1994 Young Kidney Internat 1994Zachariae JAAD 1992 & Br J Dermatol 1998 Powles Br J Dermatol 1998

Hypertension artérielle

7,8% à 54%-57% Pas corrélée à l’âge et à la dose Parfois dès le début du traitement Peut être contrôlée par inhibiteurs

calciques, mais pas béta-bloquants oudiurétiques

Si non contrôlée = arrêt de la ciclosporinePar prudence, éviter la ciclosporine chez un

patient hypertendu

Sur-risque de cancers ? Chez les transplantés d’organe ( avec le temps)

Paul C et al J Inv Derm 2003Suivi 5 ans de 1252 pso traités par ciclosporine, dose moy 3,1mg/kg/j, 40% TT intermittents, durée moy de TT : 1,9 anCancers cutanés hors mélanome : OR : 6,1 (95%IC : 3,8-9,5)Risque surtout > 2 ans de TTT! rôle des TTT antérieurs, examens dermato + attentifs

Vakeva L et al. Acta Derm Venereol 2008Etude rétrospective 272 pts(63 pso)durée moyenne de TTT : 8 mois, Suivi moyen = 10,7 ansCancers cutanés : OR : 6,05 (95% CI 1,25-17,69) (CBC)

Risque de cancers cutanés

Attention aux ATCD dePUVA

Pas d’association avecPUVA

Vérification préalablede l’état cutané(kératoses actiniques ?)

Sur-risque infectieux ?

Action surtout sur les lymphocytes T Synthèse d’anticorps normale Pas de sur-risque infectieux sauf :

– Infections cutanées « bénignes » : folliculites,verrues

– Rares cas d’herpes récidivant

CI si infection virale évolutive (VIH,hépatite B, hépatite C, infection HPVgénitale)

Autres effets secondaires + rares Fatigue Troubles digestifs Hypertriglycéridémie

Hypertrichose

Hyperplasie gingivale (rare aux doses utilisées endermatologie, par Nifedipine)

Flushs,paresthésies,dysesthésies,céphalées,tremblements, lésionsfolliculaires,hypomagnésémie,hyperbilirubinémie…

Attention aux interactions médicamenteuses ! Métabolisme hépatique par les enzymes dépendant

du Cytochrome p450

AminosidesCotrimoxazoleAINSDiurétiquesCéphalosporinePotassiumMelphalan

BarbituriquesRifampicinePhenytoineCarbamazépine

CorticoïdesKetoconazole, fluconazole,itraconazoleOestro-progestatifsDanazolDiltiazem, nifedipine,verapamilMétoclopramideDoxycycline, MacrolidesAmiodaroneAllopurinolPamplemousse

NephrotoxicitéTaux sérique(activateurs p450)

Taux sérique(inhibiteurs p450)

Ciclosporine en pratiqueCiclosporine en pratique

Formes étendues et sévères de psoriasis, encas d’inefficacité, d’intolérance ou de CI

des traitements classiques (photothérapie,rétinoïdes, MTX)

Quel « bilan » initial avant de débuter ? Interrogatoire (ATCD, prises médicamenteuses)

Examen clinique

Prise TA (au – 2 fois < 140/90))

Bilan rénal (créatinine à 2 reprises après 12h dejeûne = valeur créatinine de base), lipidique,hépatique, Sérologies virales, NFSpl, VS

Consult gynéco (HPV)

Vérifier état dentaire

NB = contraception non obligatoire

Doutre Ann Dermatol 2007 (N° spécial); Yoon J Dermatol Treat 2007Berth-Jones J Dermatol Treat 2005; Griffiths Br J Dermatol 2004

Comment prescrire ?

NEORAL® 10-25-50-100 mgPrescription initiale hospitalière (6 mois)Renouvelable en ville dans l’intervalleDélivrance en officine de ville2,5-5 mg/kg/j : la majorité 3-3,5mg/kg/j2 prises à 12 heures d’intervalle

200-300 euros/mois

Quel suivi ?

Prise TA ts les 15 jours 3 mois puis 1/mois Surveillance créatinine ts les 15 j 3premiers mois puis ts les mois =

! augmentation par rapport à la valeur de basemême si taux dans la normaleEtude de la filtration glomérulaire (si TTTprolongé)

Bilan lipidique à 1 mois

Créatinine > 30% de la valeur de base du patient(même si valeur « normale »)

Vérifier sur 2ème prélèvement à 15 jours

Si confirmé

Baisser de 25% de la doseSi persistance de l’anomalie à 1 mois

Si l’anomalie se poursuit > 30% valeur de base

Arrêt de la ciclosporine

Suivi de la réponse

À un mois :• Si réponse insuffisante, possible jusqu’à 5

mg/kg/j (paliers de 0,5 mg/kg/j)

À 3 mois• si absence de réponse : ARRET• Si réponse : poursuivre obtention PASI75,

diminuer jusqu’à dose mini-efficace

Associations thérapeutiques ?

+ Soins locaux

Pas avec la photothérapie +++

Ciclosporine + Methotrexate ?

Aydin Clin Exp Derm 2006 (20 pts)Clark Br J Dermatol 1999 (19 pts)

Doses moindres de ciclosporine et de MTXRésultat / réduction PASI id / ciclosporine seule

toxicité rénale modérée régressive à la baissede la dose

toxicité rénale non régressive

Traitements séquentiels ? Ciclosporine – Méthotrexate (6-12 mois)

Ciclosporine Acitrétine Ciclosporine pour réponse rapide puis

relais avec l’acitrétine (traitementd’action + lente ou de puissance + faible)

Acitrétine pour limiter le rebond àl’arrêt de la ciclosporine

Ciclosporine - Efalizumab Avant un traitement d’action + progressive

comme l’efalizumab Après une poussée sous efalizumab

Gisondi P. J Dermatol Treat 2006

Ciclosporine - Etanercept

8 pts sous ciclosporine PASI 50 obtenu = début

etanercept 50 mg/semaine& progressive de laciclosporine

Yamauchi PS & Lowe NJ JAAD 2007

Pas de rebondPas de « sur-toxicité » sous TTT combiné

Stebbins WG & Lebwohl MG Dermatol Ther 2004

Quelle place pour laQuelle place pour laciclosporine dans le psoriasis àciclosporine dans le psoriasis à

ll’è’ère des traitementsre des traitementsbiologiques ?biologiques ?

Ciclosporine

Efficace chez la plupart des patientsEffet rapideMais effets secondaires potentiellement

graves et irréversibles

Réservé aux formes sévères de psoriasisChez patients ayant créatinine de base et

HTA normalePas de TTT prolongéPlutôt cures courtes 3-5 mois, 2 cycles / an

Conséquences

Traitement de courte durée Passer un cap Donner le temps d’agir à un

autre traitement

Le candidat « idéal » :Sujet (femme++ ) < 45 ans,NormotenduAyant eu peu dephotothérapie auparavant