N° 2 – Dezembro de 2006 – Plantas:Plantas:Plantas:Plantas: Cimicifuga

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BOLETIM INFORMATBOLETIM INFORMATBOLETIM INFORMATBOLETIM INFORMATIIIIVO DO CIMVO DO CIMVO DO CIMVO DO CIM----RSRSRSRS

CIMICIFUGA

(Cimicifuga racemosa L)

(Black Cohosh, Cimicifuga1, Actaea racemosa

2)

Introdução

A cimicifuga é originária do oeste da

América do Norte. Sua raiz era utilizada pelos índios

para picadas de serpentes e para trabalho de parto. No

fim do século XIX, a planta foi utilizada para febre

reumática3.

O uso tem variado ao longo do tempo.

Atualmente, é utilizada para controlar os sintomas da

menopausa como alternativa à terapia de reposição

hormonal convencional1. É considerada como a

principal planta utilizada como “remédio” para

problemas da menopausa4. São utilizados extratos

secos de rizomas e raízes da planta.

No Brasil, esta planta faz parte da

composição de vários medicamentos fitoterápicos

como Tepemen (Abnat), Mencirax (Ativus),

Menocimed (Cimed), Tensiane (Greenfarma) e

Clifemim (Herbarium), dentre outros5. O extrato de

cimicifuga foi registrado com indicação para

tratamento dos sintomas do climatério6.

Composição e ação

O extrato de cimicifuga contém glicosídeos

triterpênicos (acteína, 27-deoxiacteína,

cimicifugosídeo2,4, cimiracenosídeo A2), flavonóides,

particularmente isoflavona formononetina2, ácidos

fenólicos (ácido fucinol), óleos voláteis, taninos,

ácido salicílico e ácido isoferúlico4. Os constituintes

formononetina (isoflavona) e o triterpeno 27-

deoxiacteína, são classificados como fitoestrogênios7.

Acredita-se que o efeito da cimicifuga é resultado do

complexo sinergismo dos componentes4.

O mecanismo de ação da cimicifuga não está

totalmente esclarecido, algumas publicações sugerem

ação sobre os receptores estrogênicos. Os efeitos

farmacológicos nos sintomas da menopausa são

justificados pela ação de feedback negativo nos

receptores de estrogênio α e β que irá reduzir os

níveis de hormônio luteinizante (LH). Esta redução é

responsável pelo abrandamento dos sintomas. As

pesquisas concentram-se, em sua maior parte, na

atividade estrogênica da planta8. É classificada como

modulador hormonal9.

Os fitoestoestrogênios presentes nos rizomas

possuem um leve efeito de ligação aos receptores de

estrogênio. O constituinte ácido isoferúlico apresenta

efeito antiinflamatório e diminui o espasmo

muscular. O ácido salicílico caracteriza as

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propriedades antiinflamatórias e analgésicas da

planta. Extratos padronizados (em glicosídeos

terpênicos)10 têm demonstrado melhorar sintomas da

menopausa e pré-menopausa em estudos clínicos.

Devido sua atividade antiinflamatória e

espasmolítica, a cimicifuga tem sido usada em

problemas reumáticos7.

Contra-indicações

É contra-indicado para pacientes com história

de tumor estrogênio dependente ou câncer

endometrial7, na gravidez e amamentação. Pode

causar nascimento prematuro quando administrado

em altas doses1.

Deve ser usado com cautela por pessoas

alérgicas ao ácido acetilsalicílico e a outros

salicilatos11.

Posologia e duração do tratamento

A dose diária para controlar sintomas da

menopausa pode variar de 40 a 80mg, administradas

na forma de comprimidos de 20mg, padronizados

para conter 1mg de 27-deoxiacteína12,11.

A apresentação também pode ser na forma de

rizomas (raízes) secos e tinturas, os quais também

devem estar padronizados11.

Os efeitos terapêuticos geralmente iniciam

após duas semanas, apresentando o efeito máximo

dentro de oito semanas1.

A duração do tratamento não deve ser

superior a seis meses12.

Efeitos indesejados

Em estudos clínicos, o único efeito adverso

relatado com freqüência significativa foi desconforto

gastrintestinal10. Em altas doses, pode causar tontura,

cefaléia, vertigem, náusea, vômito10, bradicardia e

hepatotoxicidade9.

Segundo publicação no site da ANVISA, a

Agência Européia para a Avaliação de Medicamentos

(EMEA) divulgou um alerta sobre a associação

potencial entre produtos fitoterápicos contendo

Cimicifuga racemosa e hepatotoxicidade5. O comitê

sobre produtos a base de plantas medicinais (HMPC)

avaliou 42 relatos de caso de hepatotoxicidade,

coletados a partir das autoridades nacionais européias

(34 casos) e da literatura (oito casos). Desses, apenas

16 casos foram considerados suficientemente

documentados para relacionar o uso da Cimicifuga

racemosa às deficiências hepáticas. Em quatro casos

(dois de hepatite autoimune, um de deficiência

hepática hepatocelular e um de insuficiência hepática

fulminante), havia uma associação temporal entre o

início do tratamento com cimicifuga e a ocorrência

de reação hepática5.

O paciente que utiliza produtos à base de

cimicifuga, deve estar atento ao desenvolvimento de

sinais e sintomas sugestivos de deficiência hepática,

tais como cansaço, perda de apetite, amarelamento da

pele e olhos, dor severa na parte superior do

estômago com náusea e vômito ou urina escurecida5.

Interações

A interação entre cimicifuga e ciclosporina

ou azatioprina é grave. A cimicifuga promove

antagonização do efeito de imunossupressão

promovido pela ciclosporina e azatioprina, ou seja,

ocorre uma imunoestimulação podendo levar à

rejeição em pacientes transplantados que fazem uso

desses fármacos9.

Deve ser usada com cautela associada a

outros agentes hipotensores, como betabloqueadores

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(metoprolol ou propanolol) e bloqueadores dos canais

de cálcio (diltiazem ou verapamil) 11.

Também é citada interação com tamoxifeno,

utilizado por mulheres em tratamento quimioterápico,

na tentativa de diminuir os calorões. No entanto, há

evidências, de que a atividade estrogênica da

cimicifuga possa estimular diretamente o crescimento

do câncer de mama e opor-se às ações do tamoxifeno,

o qual é um antagonista competitivo dos receptores

de estrogênio12.

De acordo com busca feita no site Pubmed14,

utilizando os termos “black cohosh and interactions”,

limitando a busca para revisões, foram encontrados

apenas 21 artigos. Esses estudos, apresentam apenas

relatos de possíveis interações, não tendo nenhum

estudo específico de alguma interação.

Revisão das Evidências

A terapia tradicional de reposição hormonal é

comumente utilizada no tratamento de sintomas

associados à menopausa e na prevenção de

osteoporose. No entanto, em decorrência dos efeitos

adversos, como doenças vasculares, aumento do risco

de câncer de mama e endométrio, tratamentos

alternativos à reposição hormonal têm sido

difundidos. Cerca de 80% de mulheres entre 45 e 60

anos buscam terapias alternativas, sem prescrição

médica, na forma de suplementos derivados de

plantas4, por exemplo de cimicifuga. Por essa razão,

diversos estudos têm sido desenvolvidos na tentativa

de avaliar eficácia, reações adversas e interações

relacionadas ao uso da cimicifuga.

De acordo com uma pesquisa feita na base de

dados Pubmed14, utilizando os termos “black

cohosh”, sem limitação de data, 238 artigos foram

encontrados, sendo o mais recente de 2006 e o mais

antigo de 1952. Limitando a busca apenas para

revisões ou ensaios clínicos randomizados, sem

limitação de data, foram encontrados 59 e 16 artigos,

respectivamente. Nenhuma metanálise foi

encontrada.

A maioria dos artigos de revisão aborda

aspectos que relacionam o uso da cimicifuga à sua

atividade estrogênica. É descrito que promove

diminuição dos diferentes sintomas da menopausa e

demais desordens ginecológicas. Dos 16 ensaios

clínicos randomizados, quatro deles não relacionam o

uso da cimicifuga à finalidade estrogênica, em outros

quatro ensaios clínicos, a cimicifuga está na forma de

associação; assim, os resultados obtidos nestes

ensaios, não estão relacionados exclusivamente às

propriedades da mesma, mas sim a ação sinérgica

com os demais constituintes.

A utilização de cimicifuga por mulheres

sobreviventes ao câncer de mama e que fazem uso de

tamoxifeno, é bastante comum, devido à presença de

constantes calorões. Para avaliar a eficácia de

cimicifuga em terapia combinada (tamoxifeno e

cimicifuga), dois ensaios clínicos foram realizados.

Um deles acompanhou 136 mulheres, com idade

entre 35 e 52 anos, em um período de 12 meses,

apresentando resultado satisfatório na diminuição do

número e intensidade dos calorões, na terapia

combinada, quando comparada ao uso do tamoxifeno

isolado15. No entanto, o outro ensaio clínico, com 85

pacientes, em uso de tamoxifeno, em terapia

combinada com placebo ou cimicifuga, mostrou que

a cimicifuga não seria mais efetiva que o placebo, em

terapia combinada16 (Fig. 1).

Os demais seis ensaios clínicos avaliaram a

atividade da cimicifuga isolada frente aos sintomas

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da menopausa. Destes, um ensaio, em que

participaram 132 mulheres, não mostrou evidências

que a cimicifuga tenha diminuído mais os calorões

que o placebo17; no entanto, outros três ensaios, com

mesmo objetivo, mostraram resultado favorável à

cimicifuga18,19,20 (Fig. 1). Outro ensaio comparou a

eficácia da cimicifuga a estrógenos conjugados e

placebo no metabolismo ósseo e sintomas da

menopausa, demonstrando equivalência entre a

cimicifuga e estrógenos conjugados21 (Fig. 1). Nappi

et al. verificaram que a cimicifuga é capaz de

diminuir calorões, problemas vasomotores, depressão

e ansiedade, assim como o estradiol transdérmico em

baixas doses22.

De acordo com os ensaios clínicos acima

mencionados, os resultados sobre a eficácia da

cimicifuga ainda são bastante contraditórios. São

necessários mais estudos comparativos, em relação à

terapia de reposição hormonal convencional. Estudos

de toxicidade também são necessários visto que não

foram feitas avaliações de longo prazo.

Autor Duração do tratamento

Pacientes Tratamento

Controle / experimental Resultado

Hernadez Munoz et al., 200315

12 meses 136 mulheres Tamoxifeno / tamoxifeno + cimicifuga ↓ a intensidade dos calorões

Jacobson et al., 200116

2 meses 85 mulheres Tamoxifeno+placebo/tamoxifeno+cimicifuga Não ocorreu diminuição dos

calorões

Pockaj et. al., 200617

4 meses 132 mulheres Placebo / cimicifuga Não foi melhor que o placebo na

diminuição dos calorões

Frei -

Kleiner et al., 200518

3 meses 122 mulheres Placebo / cimicifuga ↓ os sintomas da menopausa, principalmente os calorões

Osmers et al., 200519

3 meses 304 mulheres Placebo / cimicifuga ↓ os sintomas da menopausa

Liske et al.,

200220 6 meses ----

Cimicifuga com dose normalmente usada / dose mais elevada de cimicifuga

A dose padrão promove ↓ nos sintomas da menopausa, a dose mais elevada não é mais efetiva

Wuttke et al., 200321

3 meses 62 mulheres Placebo, estrógenos conjugados / cimicifuga

Equivalência entre a cimicifuga e estrógenos conjugados nos

sintomas da menopausa e metabolismo ósseo

Nappi et al., 200522

3 meses 64 mulheres Estradiol transdérmico / cimicifuga

↓ calorões, problemas vasomotores, depressão e

ansiedade, da mesma forma que o estradiol transdérmico em

baixas doses Fig. 1- Ensaios clínicos que avaliam a atividade da cimicifuga frente aos sintomas da menopausa.

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Elaborado pela acadêmica de Farmácia Tatiane Araujo de Castro.

Revisado por Farm. Aline Lins Camargo, Farm. Isabela Heineck e Farm. Maria Isabel Fischer.