BMC Clinical Pharmacology BMC Farmakologi klinis Volume 10 Volume 10

Viewing options: Melihat pilihan:

Abstract Abstrak Full text Teks lengkap PDF (666KB) PDF (666KB)

Associated material: Asosiasi bahan:

Readers' comments Pembaca 'komentar Pre-publication history Pra-publikasi sejarah PubMed record Catatan PubMed

Related literature: Terkait literatur:

Articles citing this article Artikel mengutip artikel ini

on Google Scholar di Google Cendekia

on PubMed Central pada PubMed Central

Other articles by authors Lain artikel oleh penulis

on Google Scholar di Google Cendekia

Tanner T Tanner T Aspley S Aspley S Munn A Munn A Thomas T Thomas T

on PubMed pada PubMed

Tanner T Tanner T Aspley S Aspley S Munn A Munn A Thomas T Thomas T

Related articles/pages Terkait artikel / halaman

on Google di Google

on Google Scholar di Google Cendekia

on PubMed pada PubMed

Tools: Tools:

Download citation(s) Download kutipan (s) Download XML Download XML Email to a friend Email ke teman Order reprints Order cetak ulang Post a comment Kirim komentar

Post to: Posting ke:

Citeulike Kata kunci Connotea Connotea Del.icio.us Del.icio.us Facebook Facebook Mendeley Mendeley Twitter Twitter

Research article -> Riset artikel

The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol Profil farmakokinetik dari tablet kombinasi dosis tetap novel ibuprofen dan parasetamol Trevor Tanner 1 Trevor Tanner 1 , Sue Aspley 2 , Sue Aspley 2 , Andrew Munn 1 , Andrew Munn 1 and Tracy Thomas 1 dan Tracy Thomas 1

1 Simbec Research Ltd, Cardiff Road, Merthyr Tydfil, CF48 4DR, UK 1 Penelitian Simbec Ltd, Jalan Cardiff, Tydfil Merthyr, CF48 4DR, Inggris

2 Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd, Dansom Lane, Hull, Yorkshire, HU8 7DS, UK 2 Reckitt Benckiser Inggris Healthcare Ltd, Dansom Lane, Hull, Yorkshire, HU8 7DS, Inggris

author email penulis email corresponding author email sesuai penulis email

BMC Clinical Pharmacology 2010, 10 : 10 doi:10.1186/1472-6904-10-10 Farmakologi klinis BMC 2010, 10: 10 DOI: 10.1186/1472-6904-10-10

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.biomedcentral.com/1472-6904/10/10 Versi elektronik dari artikel ini adalah yang lengkap dan dapat ditemukan secara online di: http://www.biomedcentral.com/1472-6904/10/10

Received: Diterima: 23 November 2009 23 November 2009 Accepted: Diterima: 5 July 2010 5 Juli 2010 Published: Diterbitkan: 5 July 2010 5 Juli 2010

© 2010 Tanner et al; licensee BioMed Central Ltd. © 2010 Tanner et al; lisensi BioMed Central Ltd This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Ini adalah Akses Terbuka artikel didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), yang memungkinkan tidak dibatasi penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli benar dikutip.

Abstract Abstrak

Background Latar belakang

Ibuprofen and paracetamol differ in their mode of action and related therapeutic effects, suggesting that combined administration may offer improved analgesia. Ibuprofen dan parasetamol berbeda dalam modus aksi dan efek terapi yang terkait, menunjukkan bahwa administrasi dikombinasikan mungkin menawarkan analgesia ditingkatkan. Reported here are the results of two studies on the pharmacokinetic properties of a novel ibuprofen (200 mg) and paracetamol (500 mg) fixed-dose combination tablet. Dilaporkan di sini adalah hasil dari dua studi pada sifat farmakokinetik dari ibuprofen novel (200 mg) dan parasetamol (500 mg) dosis tetap tablet kombinasi.

Methods Metode

Both studies were open-label, randomised studies in healthy volunteers: Study 1 was a four-way crossover, single-dose study; Study 2 was a two-way cross-over, repeat-dose study. Kedua studi terbuka-label, penelitian secara acak pada sukarelawan sehat: Studi 1 adalah crossover empat arah, studi dosis tunggal; studi 2 adalah lintas dua arah-atas, ulangi dosis belajar.

Results Hasil

Pharmacokinetic parameters for ibuprofen and paracetamol were similar for the combination and monotherapy tablets (values falling within the 80% to 125% acceptable bioequivalence range) except for the rate of absorption of paracetamol from the combination (t max ), which was significantly faster compared with monotherapy (median difference 10 minutes; p < 0.05). parameter farmakokinetik untuk ibuprofen dan parasetamol adalah serupa untuk monoterapi dan kombinasi tablet (nilai jatuh dalam% sampai 125% diterima kisaran bioekivalensi 80) kecuali untuk tingkat penyerapan parasetamol dari kombinasi (max t), yang secara signifikan lebih cepat dibandingkan dengan monoterapi (median selisih 10 menit; p

<0,05). Mean plasma concentrations of both drugs were higher, earlier, following administration of the combination tablet compared with monotherapy. Rerata konsentrasi plasma kedua obat tersebut lebih tinggi, lebih awal, setelah pemberian tablet kombinasi dibandingkan dengan monoterapi. Mean plasma levels at 10 and 20 minutes were 6.64 μ g.mL -1 and 16.81 μ g.mL -1 , respectively, for ibuprofen from the combination, compared with 0.58 μ g.mL -1 and 9.00 μ g.mL -1 , respectively, for monotherapy. kadar plasma rata pada tanggal dan 20 menit 10 adalah 6,64 μ g.mL -1, dan 16,81 μ g.mL -1, masing untuk ibuprofen penggabungan ini, dibandingkan dengan 0,58 μ g.mL -1, dan 9,00 μ g.mL -1 , masing-masing, untuk monoterapi. For paracetamol, mean plasma levels at 10 and 20 minutes were 5.43 μ g.mL -1 and 14.54 μ g.mL -1 , respectively, for the combination compared with 0.33 μ g.mL -1 and 9.19 μ g.mL -1 , respectively, for monotherapy. For parasetamol, berarti kadar plasma pada 10 dan 20 menit adalah 5,43 μ g.mL -1 dan 14,54 μ g.mL -1, masing untuk kombinasi dibandingkan dengan 0,33 μ g.mL -1 dan 9,19 μ g.mL -1 , masing-masing, untuk monoterapi. The rate of absorption of both ibuprofen and paracetamol was significantly delayed when the combination tablet was administered in the fed versus fasted state; median delay was 25 minutes for ibuprofen (p > 0.05) and 55 minutes for paracetamol (p < 0.001). Tingkat penyerapan baik ibuprofen dan parasetamol secara signifikan tertunda ketika tablet kombinasi diberikan dalam pakan versus negara berpuasa; keterlambatan rata-rata adalah 25 menit untuk ibuprofen (p> 0,05) dan 55 menit untuk parasetamol (p <0,001). The pharmacokinetic parameters were comparable irrespective of whether the combination tablet was given twice or three times daily; systemic exposure was, however, approximately 1.4 times greater for both drugs when given three times daily. Parameter farmakokinetik adalah sebanding terlepas dari apakah tablet kombinasi diberikan dua kali atau tiga kali sehari; pemaparan sistemik itu, bagaimanapun, sekitar 1,4 kali lebih tinggi baik untuk obat bila diberikan tiga kali sehari.

Conclusions Kesimpulan

Administration of ibuprofen and paracetamol in a fixed-dose combination tablet does not significantly alter the pharmacokinetic profiles of either drug, except for enhancing the rate of paracetamol absorption, offering potential therapeutic benefits in relation to the onset of analgesia. Administrasi ibuprofen dan parasetamol dalam tablet kombinasi dosis tetap tidak signifikan mengubah profil farmakokinetik obat baik, kecuali untuk meningkatkan tingkat penyerapan parasetamol, menawarkan manfaat terapi yang potensial dalam kaitannya dengan terjadinya analgesia. Concentrations of both drugs reached previously reported therapeutic levels when the combination tablet was administrated in the fed or fasted state. Konsentrasi kedua obat mencapai tingkat terapeutik dilaporkan sebelumnya ketika tablet kombinasi ini diadministrasikan dalam keadaan makan atau berpuasa. Three times daily dosing may offer enhanced therapeutic effect for longer than twice daily dosing. Tiga kali dosis harian dapat menawarkan peningkatan efek terapi selama lebih dari dua kali sehari dosis.

Background Latar belakang

Ibuprofen and paracetamol are the most commonly used non-prescription analgesics. Ibuprofen dan parasetamol adalah analgesik non-resep yang paling sering digunakan. These two compounds differ in their mode of action. Kedua senyawa berbeda dalam modus tindakan. Ibuprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits cyclooxygenase enzymes (COX-1 and COX-2) and subsequent synthesis of prostaglandins and related compounds at peripheral sites within injured tissue Ibuprofen adalah obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) yang menghambat enzim siklooksigenase (COX-1 dan COX-

2) dan sintesis prostaglandin berikutnya dan senyawa terkait di situs perangkat dalam jaringan terluka [ 1 ]. [ 1 ]. The mode of action of paracetamol is not completely understood, but appears to be related to the inhibition of a sub-class of cyclooxygenase enzyme isoforms in the central nervous system Modus tindakan parasetamol tidak sepenuhnya dipahami, tetapi tampaknya terkait dengan penghambatan kelas sub-isoform enzim siklooksigenase dalam sistem saraf pusat [ 2 ]. [ 2 ].

Both ibuprofen and paracetamol are rapidly absorbed after oral administration, with peak serum concentrations occurring within one to two hours for ibuprofen and between 30 minutes and two hours for paracetamol. Baik ibuprofen dan parasetamol dengan cepat diserap setelah pemberian oral, dengan puncak konsentrasi serum yang terjadi dalam waktu satu sampai dua jam untuk ibuprofen dan antara 30 menit dan dua jam untuk parasetamol. Both drugs have plasma half lives of approximately two hours, although in the case of paracetamol this can vary between one and four hours Kedua obat memiliki paruh plasma sekitar dua jam, meskipun dalam kasus parasetamol ini dapat bervariasi antara satu dan empat jam [ 3 ]. [ 3 ]. Ibuprofen is extensively bound to plasma proteins (99%) and extensively metabolised in the liver to two major inactive metabolites that are rapidly and completely excreted by the kidneys. Ibuprofen secara ekstensif terikat protein plasma (99%) dan ekstensif dimetabolisme di hati untuk dua metabolit aktif utama yang cepat dan benar-benar dikeluarkan oleh ginjal. In contrast, paracetamol has low plasma binding (20%) and although also extensively metabolised in the liver to two groups of major metabolites, the sulphate conjugates of these metabolites can accumulate in the event of overdose, due to enzyme saturation. Sebaliknya, parasetamol telah mengikat plasma rendah (20%) dan meskipun juga ekstensif dimetabolisme di hati untuk dua kelompok metabolit utama, konjugat sulfat dari metabolit ini dapat menumpuk dalam hal overdosis, karena enzim kejenuhan. Paracetamol also differs from ibuprofen in that it has no anti-inflammatory actions. Parasetamol juga berbeda dari ibuprofen dalam hal ini memiliki tidak ada tindakan anti-inflamasi. Furthermore, paracetamol is observed to provide less effective analgesia than NSAIDs in some indications such as dental pain and sore throat Selanjutnya, parasetamol diamati untuk memberikan analgesia yang kurang efektif dibandingkan NSAID dalam beberapa indikasi seperti sakit gigi dan sakit tenggorokan [ 4 , 5 ]. [ 4 , 5 ].

Taken together these differing modes of action and related therapeutic effects suggest that ibuprofen and paracetamol may complement each other and improved analgesia may be obtained using a combination, compared with individual administration. Secara bersama-sama mode ini berbeda dari aksi dan efek terapi yang berhubungan menunjukkan bahwa ibuprofen dan parasetamol dapat melengkapi satu sama lain dan meningkatkan analgesia dapat diperoleh dengan menggunakan kombinasi, dibandingkan dengan administrasi individu. A fixed-dose combination tablet offers the advantages of patient compliance and convenience, although it potentially limits the scope for dosage adjustment. Sebuah tablet kombinasi dosis tetap menawarkan keuntungan dari kepatuhan dan kenyamanan pasien, meskipun berpotensi membatasi ruang lingkup untuk penyesuaian dosis. A small study on the pharmacokinetic properties of ibuprofen and paracetamol, when taken concurrently, found no significant change in kinetic parameters of the two drugs Sebuah penelitian kecil pada sifat farmakokinetik ibuprofen dan parasetamol, jika diminum secara bersamaan, ditemukan ada perubahan signifikan dalam parameter kinetik kedua obat [ 6 ]. [ 6 ]. Here we report the findings of two studies on the pharmacokinetic properties of a novel ibuprofen (200 mg) and paracetamol (500 mg) fixed-dose combination tablet. Di sini kami melaporkan temuan-temuan dari dua studi pada sifat farmakokinetik dari ibuprofen novel (200 mg) dan parasetamol (500 mg) dosis tetap tablet kombinasi. These studies were conducted to

investigate the bioavailability, and effect of food on bioavailability, of ibuprofen and paracetamol from this novel single tablet combination and to determine that there was no pharmacokinetic drug-drug interaction when these two drugs are combined in a single tablet. Studi-studi ini dilakukan untuk mengetahui ketersediaan hayati, dan efek makanan pada bioavailabilitas, ibuprofen dan parasetamol dari kombinasi tablet novel tunggal dan untuk menentukan bahwa tidak ada interaksi obat-obat farmakokinetik bila kedua obat ini dikombinasikan dalam satu tablet.

Methods Metode

Study design and objectives Studi desain dan tujuan

These studies were designed to determine the pharmacokinetic properties of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen (200 mg) and paracetamol (500 mg). Studi-studi ini dirancang untuk menentukan sifat farmakokinetik dari tablet kombinasi dosis tetap novel ibuprofen (200 mg) dan parasetamol (500 mg). The primary objective of Study 1 was to show that the pharmacokinetic profiles of ibuprofen and paracetamol do not change significantly when administered as a fixed-dose combination tablet compared with monotherapy. Tujuan utama dari studi 1 adalah untuk menunjukkan bahwa profil farmakokinetik ibuprofen dan parasetamol tidak berubah secara signifikan bila diberikan sebagai tablet kombinasi dosis tetap dibandingkan dengan monoterapi. The primary objective of Study 2 was to investigate the pharmacokinetic profiles of ibuprofen and paracetamol following twice or three times daily dosing with a fixed-dose combination tablet. Tujuan utama dari studi 2 adalah untuk mengetahui profil farmakokinetik ibuprofen dan parasetamol berikut dua atau tiga kali sehari dengan dosis tablet kombinasi dosis tetap. The secondary objectives were to investigate the effects of food intake on the single dose pharmacokinetic profiles of the fixed-dose combination tablet (Study 1) and to assess its safety profile in healthy volunteers (Study 1 and 2). Tujuan sekunder adalah untuk menyelidiki pengaruh asupan makanan pada dosis tunggal profil farmakokinetik tablet kombinasi dosis tetap (Studi 1) dan untuk menilai profil keamanan pada sukarelawan sehat (Studi 1 dan 2). The studies were designed in accordance with the Committee for Proprietary Medicinal Products on the investigation of bioavailability and bioequivalence guidelines on fixed combination products Penelitian dirancang sesuai dengan Panitia Proprietary Produk Obat pada penyelidikan bioavailabilitas dan pedoman bioekivalensi pada produk kombinasi tetap [ 7 , 8 ] and US Food and Drug Administration guidance for industry on bioavailability and bioequivalence of oral drugs and food effect [ 7 , 8 ] dan US Food and Drug Administration bimbingan untuk industri pada bioavailabilitas dan bioekivalensi obat oral dan efek makanan [ 9 , 10 ]. [ 9 , 10 ].

Study 1 was an open-label, four-way crossover, randomised, single-dose, single centre, pharmacokinetic study and Study 2 was an open-label, two-way, cross-over, randomised, repeat-dose, single centre, pharmacokinetic study. Studi 1 adalah open-label, empat arah crossover, acak, dosis tunggal, pusat tunggal, studi farmakokinetik dan Belajar 2 adalah label-terbuka, dua arah, cross-over, acak, ulangi dosis, pusat tunggal, farmakokinetik studi. Both studies were in healthy volunteers and were approved by the South East Wales Research Ethics Committee and conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, International Conference on Harmonisation (ICH), Good Clinical Practice (GCP) and applicable regulatory requirements. Kedua studi itu pada sukarelawan sehat dan telah disetujui oleh South East Wales Komite Etik Penelitian dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, International Conference on Harmonisasi (ICH), Good Clinical Practice

(GCP) dan persyaratan peraturan yang berlaku. All participants provided written informed consent. Semua peserta diberikan informed consent tertulis.

Participant selection Peserta pemilihan

The within-subject coefficient of variation for paracetamol maximum plasma concentration (C max ) was previously estimated to be approximately 25% (unpublished results; Simbec Internal Study Report). The-subjek dalam koefisien variasi untuk plasma konsentrasi maksimum parasetamol (C maks) sebelumnya diperkirakan sekitar 25% (hasil dipublikasikan; Simbec Laporan Studi Internal). Using the method of Diletti Menggunakan metode Diletti [ 11 ] a sample size of 24 was calculated to be sufficient to detect a 20% difference between the test and reference formulation, with a power of 80% and an alpha of 5% based on a test versus reference ratio of 1.0. [ 11 ] ukuran sampel dari 24 dihitung akan cukup untuk mendeteksi 20% perbedaan antara formulasi dan referensi uji, dengan kekuatan 80% dan alpha sebesar 5% berdasarkan uji versus rasio referensi 1.0. In both studies 26 subjects were enrolled to allow for dropouts. Dalam kedua studi 26 subjek yang terdaftar untuk memungkinkan putus.

Subjects were recruited from Simbec Research Ltd (Merthyr Tydfil, Wales, UK) volunteer database and were required to be healthy, between 18 and 75 years of age and have a body mass index (BMI) of 20-27 kg/m 2 . Subjek direkrut dari Simbec Research Ltd (Merthyr Tydfil, Wales, Inggris) database relawan dan diminta untuk menjadi sehat, antara 18 dan 75 tahun dan memiliki indeks massa tubuh (BMI) 20-27 kg / m 2. Interested subjects were screened for suitability; screening included recording of demographic data and vital signs, physical examination, medical history, current medical status, prior medication (within 14 days of screening) and concomitant medication. Tertarik subyek yang diperiksa untuk kesesuaian; skrining mencakup pencatatan data demografi dan tanda-tanda vital, pemeriksaan fisik, riwayat kesehatan, status medis saat ini, obat-obatan sebelumnya (dalam waktu 14 hari dari screening) dan pengobatan secara bersamaan. Individuals were not considered suitable if they had a significant history of disease, metabolism disorder or allergy relating to ibuprofen, aspirin, other NSAID or paracetamol, or if they had a history of peptic or duodenal ulcers, gastrointestinal bleeding, frequent dyspepsia or migraine. Individu tidak dianggap cocok jika mereka memiliki riwayat signifikan penyakit, gangguan metabolisme atau alergi yang berhubungan dengan ibuprofen, aspirin, OAINS lain atau parasetamol, atau jika mereka memiliki riwayat tukak lambung atau duodenum, perdarahan gastrointestinal, dispepsia sering atau migrain. Other exclusion criteria included a history of drug or alcohol abuse, positive HIV status or known risk factors for AIDS, participation in another trial within 12 weeks of screening, being a current smoker (or having smoked within the previous six months), taking a prescribed drug within 14 days of enrolment or an over the counter drug within seven days (excluding the contraceptive pill or hormone replacement therapy). Kriteria eksklusi lain termasuk sejarah penyalahgunaan obat atau alkohol, status HIV positif atau faktor risiko yang diketahui untuk AIDS, partisipasi dalam percobaan lain dalam waktu 12 minggu skrining, menjadi seorang perokok saat ini (atau memiliki asap dalam enam bulan sebelumnya), mengambil resep obat dalam waktu 14 hari dari pendaftaran atau melalui obat counter dalam waktu tujuh hari (tidak termasuk pil kontrasepsi atau terapi hormon pengganti).

A blood sample was taken for haematology, biochemistry and virology screening, together with serum pregnancy test for female subjects. Contoh darah diambil untuk hematologi, biokimia dan penyaringan virologi, bersama-sama dengan uji serum kehamilan untuk mata

pelajaran perempuan. In addition, a urine sample was taken for urinalysis and alcohol and drug testing. Selain itu, sampel urin diambil untuk urine dan alkohol dan pengujian obat.

Treatment and study procedures Pengobatan dan prosedur studi

In Study 1, subjects were randomised to receive two ibuprofen 200 mg tablets following an overnight fast, two paracetamol 500 mg tablets following an overnight fast or two fixed-dose combination tablets (ibuprofen 200 mg plus paracetamol 500 mg) following an overnight fast, or a standard meal. Dalam Studi 1, subjek secara acak menerima dua tablet ibuprofen 200 mg menyusul cepat semalam, dua tablet parasetamol 500 mg menyusul cepat semalam atau dua tablet kombinasi dosis tetap (ibuprofen 200 mg ditambah parasetamol 500 mg) menyusul cepat semalam, atau makan standar. Treatment was repeated on four occasions, with a washout period of between three and seven days between treatments. Perlakuan diulang pada empat kali, dengan periode washout antara tiga dan tujuh hari antar perlakuan. Blood samples were taken for pharmacokinetic sampling prior to dosing and post dose at 5, 10, 20, 30 and 40 minutes and 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 6, 9 and 12 hours. Contoh darah diambil untuk sampling farmakokinetik sebelum dosis dan dosis posting di 5, 10, 20, 30 dan 40 menit dan 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 6, 9 dan 12 jam.

In Study 2, subjects were randomised to receive either twice daily (12 hourly) or three times daily (8 hourly) dosing of two fixed-dose combination tablets (ibuprofen 200 mg plus paracetamol 500 mg), for three days on two separate occasions. Dalam Studi 2, subjek diacak untuk menerima baik dua kali sehari (12 jam) atau tiga kali sehari (8 jam) dosis dua tablet kombinasi dosis tetap (ibuprofen 200 mg ditambah parasetamol 500 mg), selama tiga hari pada dua kesempatan terpisah. Subjects randomised to receive twice daily dosing received a total of 800 mg of ibuprofen and 2000 mg of paracetamol per day, and subjects on the three times daily dosing schedule received a total of 1200 mg of ibuprofen and 3000 mg of paracetamol per day. Subjek acak untuk menerima dua kali dosis harian menerima total 800 mg ibuprofen dan 2000 mg parasetamol per hari, dan subjek pada tiga kali jadwal dosis harian menerima total 1200 mg ibuprofen dan parasetamol 3000 mg per hari. A washout period of between three and seven days was allowed between treatments. Sebuah periode washout antara tiga dan tujuh hari diizinkan antar perlakuan. Subjects attended the treatment centre the night before treatment (Day 1) and fasted overnight for approximately 10 hours. Subyek menghadiri perawatan pusat malam sebelum pengobatan (Hari 1) dan berpuasa semalam selama kurang lebih 10 jam. They then received their first dose at about 07.00 on Day 2 and, in the case of twice daily dosing, their second dose at about 19.00, two hours after dinner. Mereka kemudian menerima dosis pertama mereka di sekitar 07.00 di hari 2 dan, dalam kasus dosis dua kali sehari, dosis kedua mereka di sekitar 19.00, dua jam setelah makan malam. For three times daily dosing, subjects received their second dose at about 15.00, three hours after lunch, and their third dose at about 23.00, two hours after receiving an evening snack. Untuk tiga kali dosis sehari, dosis kedua mata pelajaran yang diterima mereka sekitar pukul 15.00, tiga jam setelah makan siang, dan dosis ketiga mereka pada sekitar pukul 23.00, dua jam setelah menerima snack malam. On Days 2 and 4, blood samples were taken for pharmacokinetic sampling prior to dosing and post Dose 1 at 10, 20, 40 and 60 minutes and 1.5, 2, 3, 6, 8 and 12 hours. Pada Hari 2 dan 4, contoh darah diambil untuk sampling farmakokinetik dosis sebelum dan pasca Dosis 1 di 10, 20, 40 dan 60 menit dan 1,5, 2, 3, 6, 8 dan 12 jam. Further samples were taken prior to administration of Dose 3 on Day 2, prior to administration of all three doses on Day 3 and at 16, 17, 18, 20 and 24 hours post Dose 1 on Day 4. Selanjutnya sampel diambil sebelum pemberian Dosis 3 pada

Hari 2, sebelum administrasi semua tiga dosis pada Hari 3 dan pada 16, 17, 18, 20 dan 24 jam pasca Dosis 1 pada Hari 4.

Laboratory procedures Prosedur Laboratorium

All haematology, biochemistry and urinary analyses were conducted using standard methodologies, within a single laboratory. Semua analisa hematologi, biokimia dan kemih dilakukan dengan menggunakan metodologi standar, dalam sebuah laboratorium tunggal. Plasma concentrations of ibuprofen and paracetamol were analysed using liquid chromatography-mass spectrometry procedures, which were fully validated and developed from methods previously used by Simbec Research Ltd (Simbec Data on File). Konsentrasi plasma ibuprofen dan parasetamol dianalisis dengan menggunakan prosedur kromatografi cair-spektrometri massa, yang sepenuhnya divalidasi dan dikembangkan dari metode yang sebelumnya digunakan oleh Simbec Research Ltd (Simbec Data File).

Paracetamol plasma concentrations were analysed using a liquid:liquid extraction (3:2; diethylether:dichloromethane mixture) followed by LC-MS-MS analysis using a Zorbax SB-C18 column (Agilent Technologies, Santa Clara, USA). konsentrasi plasma Parasetamol dianalisis menggunakan cair: ekstraksi cair (3:2; dietileter: campuran diklorometan) diikuti dengan analisis LC-MS-MS menggunakan kolom Zorbax SB-C18 (Agilent Technologies, Santa Clara, USA). The mobile phase consisted of 500 mL methanol, 500 mL water and 5 mL formic acid with an isocratic flow rate of 0.6 mL.min -1 (based on a previously published method) Fase ponsel terdiri dari metanol 500 mL, 500 mL air dan 5 mL asam format dengan kecepatan aliran 0,6 ml / menit isokratik dari -1 (berdasarkan metode yang dipublikasikan sebelumnya) [ 12 ]. [ 12 ].

Ibuprofen plasma concentrations were analysed using a protein precipitation extraction (acetonitrile containing internal standard flurbiprofen) and by LC-MS analysis using a Thermo Electron HyPurity ® C18 column (Thermo Electron Corporation, Massachusetts, USA). konsentrasi plasma Ibuprofen dianalisis menggunakan presipitasi ekstraksi protein (asetonitril mengandung flurbiprofen standar internal) dan dengan analisis LC-MS menggunakan kolom Elektron HyPurity ® C18 Thermo (Thermo Electron Corporation, Massachusetts, USA). The mobile phase consisted of 49.95% (v:v) of 10 mM ammonium acetate, 49.95% (v:v) of acetonitrile and 0.10% (v:v) of glacial acetic acid with an isocratic flow rate of 0.21 mL.min -1 . Fase mobile terdiri dari 49,95% (v: v) amonium asetat 10 mM, 49,95% (v: v) asetonitril dan 0,10% (v: v) asam asetat glasial dengan kecepatan aliran isokratik sebesar 0,21 ml / menit - 1.

Pharmacokinetic and safety endpoints Farmakokinetik dan keamanan endpoints

Pharmacokinetic parameters for ibuprofen and paracetamol were calculated using WinNonLin Pro ® version 5.0.1 (Pharsight Corporation, California, USA). parameter farmakokinetik untuk ibuprofen dan parasetamol dihitung menggunakan WinNonLin ® Pro versi 5.0.1 (Pharsight Corporation, California, USA). In Study 1, the pharmacokinetic parameters assessed were maximum concentration (C max ); time to first occurrence of the maximum plasma concentration (t max ); plasma concentration half life (t 1/2 ); elimination rate constant (K el ), calculated from the slope of the terminal portion of the plasma profile calculated by least-square regression of log.(concentration) against time; area under the plasma concentration-time curve to the last measurable plasma concentration (AUC 0-t ), calculated by the linear trapezoidal rule; and area under the curve calculated by linear

trapezoidal rule to the last measurable plasma concentration (C p ), with additional area calculated from C p /K el (AUC 0-inf ). Dalam Studi 1, parameter farmakokinetik yang dinilai adalah konsentrasi maksimum (C maks), waktu dengan kejadian pertama dari konsentrasi plasma maksimum (maks t); plasma konsentrasi setengah hidup (t 1 / 2); laju eliminasi konstan (K el), dihitung dari lereng bagian terminal profil plasma dihitung oleh-square regresi log;. (konsentrasi) dengan waktu area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma ke konsentrasi plasma diukur terakhir (AUC 0-t), dihitung dengan aturan trapesium linier, dan area di bawah kurva dihitung dengan aturan trapesium linier dengan konsentrasi plasma diukur terakhir (C p), dengan luas tambahan dihitung dari p C / K el (AUC 0-inf).

On Day 2 in Study 2, the pharmacokinetic parameters assessed after Dose 1 were C max , t max , AUC 0-t and AUC 0-inf . Pada Hari ke-2 di Studi 2, parameter farmakokinetik dinilai setelah Dosis 1 adalah C max, max t, AUC 0-t dan AUC 0-inf. On Day 4, these same parameters were re-evaluated in addition to the minimum plasma concentration (C min ), the average plasma concentration (C av ), fluctuation ([C max -C min ]/C av ) and the area under the curve calculated by linear trapezoidal rule during a dosage interval in steady state (AUC tau ). Pada Hari 4, ini parameter yang sama kembali dievaluasi di samping konsentrasi plasma minimum (C menit), konsentrasi plasma rata-rata (C av), fluktuasi ([C max-C min] / C av) dan daerah di bawah kurva dihitung dengan aturan trapesium linier selama interval dosis dalam keadaan tunak (AUC tau).

Safety was assessed in terms of the overall proportion of subjects with adverse events (AEs). Keselamatan dinilai dalam hal proporsi keseluruhan subyek dengan efek samping (AE). Subjects were asked 'Are you experiencing any symptoms or complaints?' Subyek diminta 'Apakah Anda mengalami gejala atau keluhan? " at their baseline visit and 'Have you had any symptoms or complaints since you were last asked?' pada kunjungan awal dan "Apakah Anda mempunyai gejala atau keluhan sejak Anda terakhir ditanya?" at each treatment visit and specified time points during the study. pada setiap kunjungan perawatan dan titik waktu tertentu selama studi. AEs in response to this questioning or spontaneously reported by subjects were coded using the MedDRA version 9.0 dictionary. AE dalam menanggapi pertanyaan ini atau secara spontan dilaporkan oleh subjek diberi kode dengan menggunakan versi 9.0 MedDRA kamus. All AEs were followed-up and recorded by severity (mild, moderate or severe) and relationship to study medication (definite, probable, possible, unlikely, or none). Semua AE ditindaklanjuti dan dicatat oleh keparahan hubungan (ringan, sedang atau berat) dan untuk mempelajari obat-obatan (tidak pasti, mungkin, mungkin,, atau tidak ada).

Statistical methods Metode Statistik

SAS for Windows 9.1.3 software (SAS Institute Inc., Cary, USA) was used for all statistical calculations. SAS untuk Windows 9.1.3 perangkat lunak (SAS Institut Inc, Cary, USA) digunakan untuk semua perhitungan statistik. For the calculation of AUCs, the actual rather than nominal sampling time was used in calculations and no imputation methods were used for missing data points. Untuk perhitungan AUCs, yang sebenarnya daripada waktu sampling nominal digunakan dalam perhitungan dan tidak ada metode imputasi digunakan untuk hilang titik data.

For Study 1 results, following logarithmic transformation, C max , AUC 0-t and AUC 0-inf values were subjected to an analysis of variance (ANOVA), including terms for sequence, subject nested within sequence, period and treatment. Studi 1 hasil, berikut transformasi logaritmik, max C, AUC 0-t dan AUC inf 0-nilai menjadi sasaran analisis varians (ANOVA), termasuk istilah

untuk urutan, subjek bersarang dalam urutan, periode dan pengobatan. Contrasts between each pair of treatments (least square [LS] means) were presented together with 90% confidence intervals (CIs) for the difference between treatments constructed using the residual mean square error obtained from the ANOVA. Kontras antara setiap pasangan perlakuan (kuadrat terkecil [LS] berarti) disajikan bersama dengan interval kepercayaan 90% (CI) untuk perbedaan antara perlakuan dibangun dengan menggunakan mean square error residu yang diperoleh dari ANOVA. The point and interval estimates were then back transformed to give estimates of the LS geometric mean ratios and their corresponding 90% CI. Estimasi titik dan interval kemudian kembali berubah untuk memberikan perkiraan LS rasio geometrik mean dan yang berhubungan 90% CI. t max was analysed between each pair of treatments using the Wilcoxon matched pairs test. max t dianalisis antara setiap pasangan perlakuan menggunakan uji Wilcoxon pasangan yang cocok. In addition, 95% non-parametric CIs were constructed for the median differences in the t max values based on the Hodges-Lehmann estimates. Selain itu, parametrik CI% non-95 yang dibangun untuk perbedaan rata-rata atas nilai maks t berdasarkan perkiraan-Lehmann Hodges.

In Study 2, logarithmically transformed trough values on Days 2, 3 and 4 were used to determine if a steady state had been reached for both treatments. Dalam Studi 2, logaritmis berubah nilai melalui pada Hari 2, 3 dan 4 digunakan untuk menentukan apakah keadaan tunak telah dicapai untuk kedua perawatan. The point estimates were then back-transformed to give estimates of the ratios of the geometric means and the corresponding 95% CI and paired t-tests were also used for each treatment. Perkiraan point kemudian kembali-transformasi untuk memberikan perkiraan rasio sarana geometrik dan 95 terkait% CI dan dipasangkan t-tes juga digunakan untuk pengobatan masing-masing. Following logarithmic transformation, C max and AUC 0-t values on Day 4 were subjected to ANOVA including terms for sequence, subject nested within sequence and period of treatment. Setelah transformasi logaritmik, C maks dan 0-t nilai AUC pada Hari 4 menjadi sasaran ANOVA termasuk syarat untuk urutan, tergantung nested dalam urutan dan waktu pengobatan. Point estimates (using LS) and 90% CIs of the differences between treatments were constructed using the residual mean square error obtained from the ANOVA. perkiraan Point (LS menggunakan) dan CI sebesar 90% dari perbedaan antara perlakuan dibangun dengan menggunakan mean square error residu yang diperoleh dari ANOVA. The point and interval estimates were then back-transformed to give estimates of the LS geometric mean ratios and their corresponding 90% CIs. Estimasi titik dan interval kemudian kembali-transformasi untuk memberikan perkiraan LS rasio geometrik mean dan CI yang berhubungan 90%. In addition, logarithmic AUC tau on Day 4 and AUC 0-inf on Day 2 were subject to an ANOVA (by treatment), including terms for sequence, subject nested within sequence and day. Selain itu, logaritma AUC tau pada Hari 4 dan AUC 0-inf pada Hari 2 adalah tunduk pada suatu ANOVA (dengan pengobatan), termasuk istilah untuk urutan, subjek bersarang di dalam urutan dan hari. For comparison, point estimates and 90% CIs for the difference between Day 4 and Day 2 were constructed for each treatment using the residual mean square error obtained from the ANOVA. Sebagai perbandingan, titik estimasi dan CI 90% untuk perbedaan antara Hari 4 dan Hari 2 dibangun untuk setiap perawatan menggunakan square error berarti residu yang diperoleh dari ANOVA. The point and interval estimates were then back-transformed to give estimates of the LS geometric mean ratios and their corresponding 90% CIs. Estimasi titik dan interval kemudian kembali-transformasi untuk memberikan perkiraan LS rasio geometrik mean dan CI yang berhubungan 90%.

In both studies the Fisher Exact Test was used to compare the incidence of AEs, in addition to those described as definitely, probably or possibly related to study treatment. Dalam kedua

mempelajari Fisher Exact Test digunakan untuk membandingkan kejadian AE, selain yang dijelaskan sebagai pasti, mungkin atau mungkin berhubungan dengan studi pengobatan.

Results Hasil

Patient enrolment Pasien pendaftaran

Forty five subjects were screened for Study 1, of which 27 were enrolled and 25 subjects completed the study. Empat puluh lima subjek diskrining untuk Studi 1, dimana 27 yang terdaftar dan 25 subjek menyelesaikan studi. In Study 2, of 33 subjects screened 26 were enrolled on the study. Dalam Studi 2, dari 33 mata pelajaran disaring 26 didaftarkan pada penelitian. The average age of participants was similar in both studies; 31 years (range 18-57 years) in Study 1 and 33 years (range 20-59 years) in Study 2. Rata-rata usia peserta adalah serupa pada kedua studi, 31 tahun (kisaran 18-57 tahun) pada studi 1 dan 33 tahun (kisaran 20-59 tahun) dalam Studi 2. The mean BMI and sex distribution were also similar in both studies; mean BMI of 24.5 and 24.4 in Study 1 and 2, respectively, and 16 and 17 subjects were male in Study 1 and 2, respectively. Distribusi rata-rata BMI dan jenis kelamin juga sama dalam kedua studi, berarti BMI 24,5 dan 24,4 di Studi 1, dan 2 masing-masing, dan 16 dan 17 subjek adalah laki-laki dalam studi 1, dan 2 masing-masing. Participants in both studies were current non-smokers and the majority consumed between one and 20 units of alcohol per week. Peserta dalam kedua studi tersebut tidak lancar-perokok dan mayoritas dikonsumsi antara satu dan 20 unit alkohol per minggu.

Plasma concentration following combination therapy versus monotherapy Plasma konsentrasi terapi kombinasi berikut versus monoterapi

The dissolution of the fixed-dose combination tablet has previously been observed to be rapid, with approximately 80% of ibuprofen and paracetamol dissolved within 10 minutes (data not shown). Pembubaran tablet kombinasi dosis tetap sebelumnya telah diketahui dapat cepat, dengan sekitar 80% dari ibuprofen dan parasetamol terlarut dalam waktu 10 menit (data tidak ditampilkan). The observed rate and extent of absorption of both ibuprofen and paracetamol from the fixed-dose combination tablet was considered to be bioequivalent to that of monotherapy; however, the rate of absorption of paracetamol was significantly faster for the combination tablet compared with paracetamol monotherapy. Tingkat diamati dan tingkat penyerapan baik ibuprofen dan parasetamol dari tablet kombinasi dosis tetap dianggap bioekuivalen dengan yang monoterapi, namun tingkat penyerapan parasetamol secara signifikan lebih cepat untuk tablet kombinasi dibandingkan dengan monoterapi parasetamol. The median t max for ibuprofen was 75 minutes for both the combination tablet and monotherapy (Table The max t rata-rata untuk ibuprofen adalah 75 menit untuk kedua tablet kombinasi dan monoterapi (Tabel 1 ). 1 ). In contrast, the median t max for paracetamol was 30 minutes for the combination tablet and 40 minutes for monotherapy, giving a statistically significant median difference in t max of 10 minutes (p < 0.05) in favour of the combination tablet. Sebaliknya, max t rata-rata untuk parasetamol adalah 30 menit untuk tablet kombinasi dan 40 menit untuk monoterapi, memberikan perbedaan yang signifikan rata-rata statistik di t maks 10 menit (p <0,05) mendukung tablet kombinasi.

Table 1. Mean derived pharmacokinetic profiles of ibuprofen and paracetamol after administration of the fixed-dose combination tablet compared with monotherapy (Study 1) Tabel 1. Mean berasal profil farmakokinetik ibuprofen dan parasetamol setelah pemberian dosis tablet kombinasi-tetap dibandingkan dengan monoterapi (Studi 1)

Mean plasma concentrations of both ibuprofen and paracetamol were higher, earlier, following administration of the fixed-dose combination tablet compared with administration of the corresponding monotherapy (Table konsentrasi plasma Rerata baik ibuprofen dan parasetamol lebih tinggi, lebih awal, setelah pemberian tablet kombinasi dosis tetap dibandingkan dengan monoterapi administrasi sesuai (Tabel 1 , Figure 1 , Gambar 1 and Figure 1 dan Gambar 2 ). 2 ). In subjects receiving the combination tablet the mean ibuprofen plasma levels were 6.64 μ g.mL -1 and 16.81 μ g.mL -1 at 10 and 20 minutes, respectively, compared with levels of 0.58 μ g.mL -1 and 9.00 μ g.mL -1 , respectively, in subjects receiving ibuprofen monotherapy. Dalam subyek menerima tablet kombinasi ibuprofen plasma tingkat rata-rata adalah 6,64 μ g.mL -1 dan 16,81 μ g.mL -1 pada menit 10 dan 20, masing-masing, dibandingkan dengan tingkat 0,58 μ g.mL -1 dan 9,00 μ g .. ibuprofen pada subyek menerima mL -1,, monoterapi masing Similarly, mean plasma concentrations of paracetamol at 10 and 20 minutes in subjects receiving the combination tablet were 5.43 μ g.mL -1 and 14.54 μ g.mL -1 , respectively, compared with values of 0.33 μ g.mL -1 and 9.19 μ g.mL -1 , respectively, for paracetamol monotherapy. Demikian pula, berarti konsentrasi parasetamol pada plasma dan 20 menit 10 dalam mata pelajaran menerima tablet kombinasi adalah 5,43 μ -1 dan 14,54 μ g.mL g.mL -1, masing-masing, dibandingkan dengan nilai 0,33 μ g.mL -1 dan 9,19 -1 μ g.mL, masing untuk monoterapi parasetamol.

Figure 1. Mean plasma ibuprofen concentration time curves after administration of ibuprofen monotherapy and ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets (Study 1) . Gambar 1. Mean plasma ibuprofen kurva waktu konsentrasi setelah pemberian monoterapi ibuprofen dan parasetamol dosis tetap kombinasi tablet-ibuprofen (Studi 1).

Figure 2. Mean plasma paracetamol concentration time curves after administration of paracetamol monotherapy and ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets (Study 1) . Gambar 2. Mean plasma kurva waktu konsentrasi parasetamol setelah pemberian monoterapi parasetamol dan parasetamol dosis tetap kombinasi tablet-ibuprofen (Studi 1).

The pharmacokinetic parameters C max , AUC 0-t and AUC 0-inf for ibuprofen and paracetamol were similar between the fixed-dose combination and monotherapy tablets (Table Parameter farmakokinetik C maks, AUC 0-t dan AUC 0-inf untuk ibuprofen dan parasetamol adalah serupa antara kombinasi-tetap dan tablet dosis monoterapi (Tabel 1 ). 1 ). The back-transformed 90% CIs for the C max , AUC 0-t and AUC 0-inf ratios fell within the 80% to 125% acceptable bioequivalence range. Bagian belakang-transformasi CI 90% untuk max C, AUC 0-t dan AUC-inf rasio 0 jatuh dalam% menjadi 125% diterima bioekivalensi kisaran 80.

Fed versus fasted pharmacokinetic profiles Fed versus profil farmakokinetik berpuasa

The absorption of both ibuprofen and paracetamol was significantly delayed when the fixed-dose combination tablet was administrated following a standard meal compared with when it was administered to participants in the fasted state (Table Penyerapan baik ibuprofen dan parasetamol secara signifikan tertunda ketika tablet kombinasi dosis tetap yang dikelola

setelah makan standar dibandingkan dengan ketika diberikan kepada peserta dalam keadaan berpuasa (Tabel 2 , Figure 2 , Gambar 3 ). 3 ). Median delay in rate of absorption was 25 minutes for ibuprofen (p > 0.05) and 55 minutes for paracetamol (p < 0.001). Median keterlambatan dalam tingkat penyerapan adalah 25 menit untuk ibuprofen (p> 0,05) dan 55 menit untuk parasetamol (p <0,001). This delay was associated with a reduced C max for both ibuprofen and paracetamol when the combination tablet was administered in the fed state; the back-transformed 90% CIs for the C max for ibuprofen and paracetamol were outside of the bioequivalence acceptance range of 80% to 125%. Penundaan ini dikaitkan dengan max C dikurangi untuk kedua ibuprofen dan parasetamol ketika tablet kombinasi diberikan dalam keadaan makan, bagian belakang-transformasi CI 90% untuk max C untuk ibuprofen dan parasetamol berada di luar jangkauan penerimaan bioekivalensi 80% 125%. In addition, the ibuprofen t 1/2 was prolonged when the combination tablet was given in the fed versus fasted state, although the paracetamol t 1/2 did not differ. Selain itu, ibuprofen t 1 / 2 adalah berkepanjangan ketika tablet kombinasi diberikan dalam pakan versus negara berpuasa, meskipun t parasetamol 1 / 2 tidak berbeda.

Table 2. Mean derived pharmacokinetic profiles for ibuprofen and paracetamol after administration of the fixed-dose combination tables in the fed and fasted states (Study 1) Tabel 2. Rata-rata berasal profil farmakokinetika untuk ibuprofen dan parasetamol setelah pemberian dosis kombinasi tabel-tetap dalam negara dan berpuasa makan (Studi 1)

Figure 3. Mean plasma ibuprofen and paracetamol concentration time curves after administration of ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets in the fed and fasted states (Study 1) . Gambar 3. Mean plasma ibuprofen dan waktu kurva konsentrasi parasetamol setelah pemberian ibuprofen-parasetamol dosis tablet kombinasi fixed-dalam dan berpuasa menyatakan makan (Studi 1).

In the fed state, the extent of absorption, as indicated by AUC 0-t , of both ibuprofen and paracetamol from the fixed-dose combination tablet was slightly less compared with the fasted state (Table Dalam keadaan makan, tingkat penyerapan, seperti ditunjukkan oleh AUC 0-t, baik ibuprofen dan parasetamol dari kombinasi dosis tablet-tetap sedikit lebih kecil dibandingkan dengan keadaan berpuasa (Tabel 2 ), although the back-transformed 90% CIs for the AUC 0-t , along with AUC 0-inf , ratios fell within the bioequivalence acceptance range. 2 ), meskipun bagian belakang-transformasi CI 90% untuk AUC t-0, bersama dengan 0-inf AUC, rasio jatuh dalam kisaran penerimaan bioekivalensi.

Pharmacokinetic profiles of twice versus three times daily dosing profil farmakokinetik dua kali tiga kali sehari versus dosis

In Study 2 the pharmacokinetic parameters for paracetamol, from the fixed-dose combination tablet, were similar following administration of the first dose of both the twice and three times daily dosing regime. Dalam Studi 2 parameter farmakokinetik untuk parasetamol, dari tablet kombinasi dosis tetap, serupa setelah pemberian dosis pertama dari kedua rezim dua kali dan tiga kali dosis sehari. However, for ibuprofen a slightly shorter t max and higher C max values were observed for the three compared with twice times daily dosing schedule (Table Namun, untuk ibuprofen t max sedikit lebih pendek dan lebih tinggi nilai C max diamati untuk tiga kali dua kali dibandingkan dengan jadwal pemberian dosis harian (Tabel 3 ). 3 ).

Table 3. Mean derived comparison of the single-dose pharmacokinetic parameters in subjects allocated to the twice or three times daily dosing regimen (Study 2; Day 2) Tabel 3. Rata-rata perbandingan berasal dari dosis-tunggal parameter farmakokinetik dalam mata pelajaran dialokasikan untuk dua kali atau tiga kali sehari dosis rejimen (Studi 2; Hari 2)

Following three days of treatment (on Day 4) the mean plasma exposures after multiple dosing (AUC tau ) (Table Setelah tiga hari pengobatan (pada Hari 4) eksposur plasma rata-rata setelah pemberian dosis ganda (AUC tau) (Tabel 4 ) were comparable to those observed after a single dose (AUC 0-inf ) (Table 4 ) sebanding dengan yang diamati setelah dosis tunggal (AUC 0-inf) (Tabel 1 ). 1 ). The LS geometric mean ratios for ibuprofen were 90.28 and 86.50 following twice and three times daily dosing, respectively, and 105.60 and 97.79, respectively, for paracetamol; the 90% CI fell within 80 to 110%. Rasio LS mean geometrik untuk ibuprofen adalah 90,28 dan 86,50 mengikuti dua kali dan tiga kali dosis harian, masing-masing, dan 105,60 dan 97,79, masing-masing, untuk parasetamol, 90% CI jatuh dalam waktu 80 sampai 110%. Furthermore, irrespective of whether the combination tablet was given twice or three times daily, the C max values observed for ibuprofen and paracetamol were comparable, with LS geometric mean ratios of 100.58 and 98.51, respectively; and the 90% CI fell within the bioequivalence acceptance range of 80 to 125%. Selain itu, terlepas dari apakah tablet kombinasi diberikan dua kali atau tiga kali sehari, nilai maks C diamati untuk ibuprofen dan parasetamol adalah sebanding, dengan rasio rata geometris LS dari 100,58 98,51, dan masing-masing; dan 90% CI jatuh dalam penerimaan bioekivalensi kisaran 80 sampai 125%. The systemic exposure, indicated by AUC 0-t , was approximately 1.4 times greater for both ibuprofen and paracetamol when the fixed-dose combination tablet was given three times rather than twice a day, reflecting the additional treatment dose. Pemaparan sistemik, ditandai dengan AUC 0-t, sekitar 1,4 kali lebih besar untuk kedua ibuprofen dan parasetamol ketika kombinasi dosis tablet-tetap diberikan tiga kali lebih dari dua kali sehari, mencerminkan dosis pengobatan tambahan.

Table 4. Comparison of the mean-derived pharmacokinetic parameters for ibuprofen and paracetamol after administration of the fixed-dose combination tablets, twice or three times daily for 3 days (Study 2; Day 4) Tabel 4. Perbandingan parameter farmakokinetik berasal-berarti bagi ibuprofen dan parasetamol setelah pemberian dosis tablet kombinasi-tetap, dua kali atau tiga kali sehari selama 3 hari (Studi 2; Hari 4)

On Day 4, the plasma concentrations of both ibuprofen and paracetamol pre-dose and 24 hours post-dose were higher for subjects receiving three times daily dosing compared with those receiving twice daily dosing (Figure Pada Hari 4, konsentrasi plasma kedua ibuprofen dan parasetamol pra-dosis dan 24 jam pasca-dosis lebih tinggi untuk mata pelajaran menerima tiga kali sehari dosis dibandingkan dengan mereka yang menerima dosis dua kali sehari (Gambar 4 ). 4 ). Overall, however, the mean plasma levels achieved for both ibuprofen and paracetamol were similar for the two different dosing regimes. Secara keseluruhan, bagaimanapun, tingkat plasma rata-rata yang dicapai untuk kedua ibuprofen dan parasetamol adalah serupa untuk dua rezim dosis yang berbeda. Day 4 C max and t max values for ibuprofen and paracetamol were also similar for the different dosing groups. Hari 4 max C dan max nilai t untuk ibuprofen dan parasetamol juga serupa untuk kelompok dosis yang berbeda. Both ibuprofen and paracetamol C min and C av values were, however, greater with three times daily dosing; therefore, less fluctuation and swing was observed compared with twice daily dosing. Baik ibuprofen dan parasetamol min C dan av nilai C, Namun, yang lebih besar dengan dosis tiga kali sehari, sehingga fluktuasi kurang dan ayunan diamati dibandingkan dengan dosis dua kali setiap hari. In addition, AUC 0-t values for both ibuprofen

and paracetamol were higher following three times daily dosing but values for AUC tau were similar between the dosing regimes. Selain itu, 0-t nilai AUC untuk kedua ibuprofen dan parasetamol lebih tinggi berikut ini tiga kali sehari takaran tetapi nilai untuk tau AUC adalah serupa antara rezim dosis.

Figure 4. Mean plasma ibuprofen and paracetamol concentrations time curves following administration of the first dose in subjects allocated to receive twice or three times daily dosing with ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets (Study 2; Day 2) . 4. Gambar Mean plasma ibuprofen dan parasetamol konsentrasi waktu kurva setelah pemberian dosis pertama dalam mata pelajaran dialokasikan untuk menerima dua atau tiga kali sehari dengan dosis ibuprofen-parasetamol tablet kombinasi dosis tetap (Studi 2; Hari 2).

Analysis of ratios of trough values on Days 2, 3 and 4 found that a steady state was reached for both ibuprofen and paracetamol and no accumulation of either ibuprofen or paracetamol was evident on Day 4. Analisis rasio nilai melalui pada Hari 2, 3 dan 4 menemukan bahwa keadaan steady state dicapai untuk kedua ibuprofen dan parasetamol dan tidak ada akumulasi baik ibuprofen atau parasetamol terbukti pada Hari 4. Variation in mean trough concentrations was observed across the study days; mean trough values for paracetamol were lower on the first day of dosing compared with later study days, and trough values observed for ibuprofen and paracetamol were higher in the morning compared with those seen in the afternoon and evening. Variasi dalam konsentrasi melalui rata-rata adalah diamati di hari-hari studi; berarti nilai melalui untuk parasetamol lebih rendah pada hari pertama dosis dibandingkan dengan hari studi kemudian, dan nilai-nilai melalui diamati untuk ibuprofen dan parasetamol lebih tinggi di pagi hari dibandingkan dengan yang terlihat di sore dan malam hari. Thus some statistical differences in the comparison of trough values were observed; LS geometric mean ratio for zero hours, Day 4, versus 12 hours, Day 3, following ibuprofen twice daily dosing, was 1.78 (95% CI 1.47-2.16; p < 0.0001, Figure Dengan demikian beberapa perbedaan statistik pada perbandingan nilai-nilai melalui diamati; LS rasio mean geometrik untuk nol jam, Hari 4, versus 12 jam, Hari 3, berikut ibuprofen dosis dua kali sehari, adalah 1,78 (95% CI 1,47-2,16; p <0.0001 , Gambar 5 ); LS geometric mean ratio for zero hours, Day 4, versus 16 hours, Day 3, for ibuprofen following three times daily dosing was 1.38 (95% CI 1.19-1.61; p < 0.0001, Figure 5 ); geometris rasio mean LS untuk nol jam, Hari 4, versus 16 jam, Hari 3, untuk ibuprofen berikut tiga kali dosis harian 1,38 (95% CI 1,19-1,61; p <0,0001, Gambar 6 ). 6 ). Comparison of trough levels obtained at the same time of day did not show any significant differences between dosing regimes. Perbandingan tingkat cekung diperoleh pada waktu yang sama siang hari tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara rezim dosis.

Figure 5. Comparison of mean plasma ibuprofen and paracetamol concentration time curves after administration of the first dose (on Day 2) and following three days of treatment (Day 4) with ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets at twice daily dosing . Gambar 5. Perbandingan ibuprofen plasma mean dan kurva waktu konsentrasi parasetamol setelah pemberian dosis pertama (di hari 2) dan

setelah tiga hari pengobatan (Hari 4) dengan dosis parasetamol kombinasi-tetap tablet ibuprofen di harian dosis dua kali.

Figure 6. Comparison of mean plasma ibuprofen and paracetamol concentration time curves after administration of the first dose (on Day 2) and following three days of treatment (Day 4) with ibuprofen-paracetamol fixed-dose combination tablets at three times days daily dosing . Gambar 6. Perbandingan ibuprofen plasma mean dan kurva waktu konsentrasi parasetamol setelah pemberian dosis pertama (di hari 2) dan setelah tiga hari pengobatan (Hari 4) dengan dosis parasetamol kombinasi-tetap tablet ibuprofen pada tiga hari kali sehari dosis.

Safety results Keselamatan Hasil

No significant changes in haematological or biochemical values were observed during the course of either study and no clinically significant safety issues were identified. Tidak ada perubahan signifikan dalam nilai hematologikal atau biokimia yang diamati selama studi baik dan tidak ada masalah keamanan klinis signifikan telah diidentifikasi. There were no serious AEs and all non-serious events were categorised as mild or moderate. Tidak ada AE serius dan semua acara yang tidak serius dikategorikan sebagai ringan atau sedang. In Study 2 there were four AEs recorded in three subjects that were considered possibly or probably related to study medication: a rash on the left arm and trunk lasting between 11 and 21 hours; heartburn, resolving after 1.1 days; and cold like symptoms, resolving after 12.7 hours. Dalam Studi 2 ada empat AE dicatat dalam tiga mata pelajaran yang dianggap mungkin atau mungkin berhubungan dengan studi pengobatan: ruam di lengan kiri dan batang abadi antara jam 11 dan 21; mulas, menyelesaikan setelah 1,1 hari, dan gejala seperti dingin, menyelesaikan setelah 12,7 jam.

Discussion Diskusi

Ibuprofen and paracetamol are rapidly released from this novel fixed-dose combination tablet containing 200 mg of ibuprofen and 500 mg of paracetamol. Ibuprofen dan parasetamol dengan cepat dilepaskan dari tablet kombinasi dosis tetap novel yang mengandung 200 mg ibuprofen dan 500 mg parasetamol. The results observed in Study 1 show that concurrent administration of ibuprofen and paracetamol in this novel fixed-dose combination tablet did not significantly alter the rate and extent of absorption of ibuprofen or the extent of paracetamol absorption compared with either agent administered alone. Hasil diamati dalam studi 1 menunjukkan bahwa pemberian bersamaan ibuprofen dan parasetamol dalam tablet kombinasi dosis tetap novel tidak secara signifikan mengubah tingkat dan tingkat penyerapan ibuprofen atau tingkat penyerapan parasetamol dibandingkan dengan baik agen dikelola sendiri. The rate of paracetamol absorption was, however, significantly enhanced with the combination tablet compared with paracetamol monotherapy. Tingkat penyerapan parasetamol itu, bagaimanapun, secara signifikan ditingkatkan dengan tablet kombinasi dibandingkan dengan monoterapi parasetamol. A previously published repeat-dose study on the pharmacokinetic profiles of ibuprofen (400 mg) and paracetamol (650 mg) showed a shorter, but not significant, t max for paracetamol co-administered with ibuprofen (48 minutes) compared with paracetamol monotherapy (54 minutes) Dosis studi yang diterbitkan ulang-sebelumnya pada profil farmakokinetik ibuprofen (400 mg) dan parasetamol (650 mg)

menunjukkan, tapi tidak signifikan, t, max lebih pendek untuk co-diberikan parasetamol dengan ibuprofen (48 menit) dibandingkan dengan monoterapi parasetamol (54 menit) [ 6 ]. [ 6 ]. The 10 minute median decrease in t max observed in this study may be due either to the comparatively larger dose of paracetamol used or to formulation characteristics and the fact that the fixed-dose combination tablet is very efficient at dissolution. Begitu penurunan rata-rata 10 di max t diamati dalam penelitian ini mungkin disebabkan baik ke yang lebih besar dosis parasetamol relatif digunakan atau karakteristik formulasi dan fakta bahwa kombinasi dosis tablet-tetap sangat efisien dalam pembubaran.

When the fixed-dose combination tablet was given in the fed state, the rate of absorption of both ibuprofen and paracetamol was delayed and this effect was particularly pronounced for paracetamol; although, the C max value for paracetamol remained within the range of therapeutic plasma values considered effective Ketika dosis tablet kombinasi-tetap diberikan dalam keadaan makan, tingkat penyerapan baik ibuprofen dan parasetamol ditunda dan efek ini terutama diucapkan untuk parasetamol, walaupun, maks C nilai untuk parasetamol tetap dalam rentang nilai plasma terapeutik dianggap efektif [ 13 ]. [ 13 ]. This observed delay is consistent with previously published studies of ibuprofen and paracetamol monotherapy Penundaan ini diamati adalah konsisten dengan studi sebelumnya yang dipublikasikan ibuprofen dan parasetamol monoterapi [ 13 , 14 ] and is expected as the absorption of both drugs takes place in the small intestine, and paracetamol absorption is known to be dependent on gastric emptying [ 13 , 14 ] dan diharapkan sebagai penyerapan kedua obat terjadi di usus kecil, dan penyerapan parasetamol diketahui tergantung pada pengosongan lambung [ 15 ]. [ 15 ]. Despite this slight delay in absorption of both drugs, the extent of absorption of ibuprofen and paracetamol was similar when the combination tablet was given in the fed or fasted state. Meskipun ini sedikit keterlambatan dalam penyerapan kedua obat, tingkat penyerapan ibuprofen dan parasetamol mirip ketika tablet kombinasi diberikan dalam pakan atau negara berpuasa. Both ibuprofen and paracetamol 90% CIs for AUC 0-t and AUC 0-inf ratios were within the bioequivalence acceptance range of 80 to 125% and, therefore, not considered clinically significant. Baik ibuprofen dan parasetamol CI 90% untuk AUC 0-t 0-inf dan rasio AUC berada dalam kisaran penerimaan bioekivalensi 80 sampai dengan 125% dan, karenanya, tidak dianggap secara klinis signifikan. However, these confidence intervals did not exceed 100% indicating that there may be a non-significant reduction in the extent of absorption. Namun, interval keyakinan tidak melebihi 100% menunjukkan bahwa mungkin ada penurunan yang tidak bermakna dalam tingkat penyerapan.

In Study 2, the multi-dose pharmacokinetics of ibuprofen and paracetamol in the fixed-dose combination tablet were observed to be comparable to the single-dose pharmacokinetics. Dalam Studi 2, farmakokinetik multi-dosis ibuprofen dan parasetamol dalam tablet kombinasi dosis tetap diamati harus sebanding dengan farmakokinetik dosis tunggal. For ibuprofen, however, there was a slight variation in the rate of absorption, indicating some intra-subject variability. Untuk ibuprofen, bagaimanapun, ada sedikit variasi dalam tingkat penyerapan, menunjukkan beberapa variabilitas intra-subyek. Furthermore, plasma levels of ibuprofen and paracetamol achieved by twice and three times daily dosing were similar, although, as expected, trough concentrations of both drugs were slightly higher following three times relative to twice daily dosing. Selain itu, plasma tingkat ibuprofen dan parasetamol dicapai oleh dua kali dan tiga kali dosis harian yang sama, walaupun, seperti yang diharapkan, melalui konsentrasi kedua obat tersebut sedikit lebih tinggi berikut tiga kali dibandingkan dengan dosis dua kali sehari.

A clear relationship between plasma concentrations and degree of measured pain relief has been observed for ibuprofen Sebuah hubungan yang jelas antara konsentrasi plasma dan derajat nyeri diukur telah diamati untuk ibuprofen [ 16 ] and for paracetamol [ 16 ] dan untuk parasetamol [ 17 - 19 ] , although this relationship is not as clear for paracetamol as for ibuprofen, as a lag between plasma concentration and therapeutic affect is observed [ 17 - 19 ], walaupun hubungan ini tidak jelas untuk parasetamol untuk ibuprofen, sebagai lag antara konsentrasi plasma dan mempengaruhi terapi yang diamati [ 20 ]. [ 20 ]. Based on these reported levels, the novel combination tablet achieves therapeutic dose levels of ibuprofen and paracetamol for approximately 12 hours per day and 8 hours per day when given three times or twice daily, respectively. Berdasarkan tingkat ini dilaporkan, tablet kombinasi novel mencapai tingkat dosis terapi ibuprofen dan parasetamol selama kurang lebih 12 jam per hari dan 8 jam per hari ketika diberikan tiga kali atau dua kali sehari, masing-masing. Therefore, the three times daily dosing, with less fluctuation and swing in plasma levels, offers greater exposure to clinically effective levels of both ibuprofen and paracetamol, which may be associated with greater therapeutic benefit. Oleh karena itu, dosis sehari tiga kali, dengan fluktuasi kurang dan ayunan di tingkat plasma, menawarkan pemaparan yang lebih besar untuk tingkat klinis efektif baik ibuprofen dan parasetamol, yang mungkin berhubungan dengan manfaat terapeutik lebih besar.

Ibuprofen and paracetamol are analgesic compounds commonly used for treating mild to moderate pain. Ibuprofen dan parasetamol adalah senyawa analgesik biasa digunakan untuk mengobati nyeri ringan sampai sedang. For the relief of more severe pain, combination analgesia is often recommended, as the combination of analgesics with different modes of action has the potential to offer enhanced pain relief with a comparatively lower dose of each analgesic and corresponding reduced side effects [ 21 ]. [ 21 ]. In both studies this novel ibuprofen and paracetamol fixed-dose combination tablet was well tolerated. The incidence of AEs was low, none of which were considered definitely associated with study medication.

Conclusion Kesimpulan

The combination of ibuprofen and paracetamol in a fixed-dose tablet does not significantly alter the pharmacokinetic profiles of either drug alone, although the rate of paracetamol absorption is enhanced, offering potential therapeutic benefits in relation to the onset of analgesia. Concentrations of both ibuprofen and paracetamol reach levels required for therapeutic effect when the fixed combination formulation is administrated either in the fed or fasted state. The multi-dose pharmacokinetics of the fixed-dose combination tablet are comparable to the single-dose pharmacokinetics and three times daily dosing may offer enhanced therapeutic effect for longer than twice daily dosing.

Competing interests Bersaing kepentingan

Sue Aspley is an employee of Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd. Trevor Tanner, Andrew Munn and Tracy Thomas declare that they have no competing interests.

Authors' contributions Penulis Kontribusi

TTa helped design the studies, derived the pharmacokinetic parameters and reviewed the statistical analysis. TTh and AM were involved in the technical undertaking of this study; TTh was responsible for paracetamol bioanalysis and AM for ibuprofen bioanalysis. SA participated in the design of the studies, wrote the protocols and managed the conduct and

reporting of the study on behalf of the sponsor. All authors contributed to the content and review of the manuscript and read and approved the final manuscript.

Authors' information Penulis 'informasi

Trevor Tanner is Scientific Director at Simbec Research (Merthyr Tydfil, Wales, UK). Tracy Thomas and Andrew Munn are Principal Scientists in the Bioanalytical Unit at Simbec Research. Sue Aspley is an employee of Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Acknowledgements Ucapan Terima Kasih

This study was sponsored by Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd and editorial assistance was provided by Debra Scates of Elements Communications Ltd, supported by Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd. Trevor Tanner, Tracy Thomas and Andrew Munn are employees of Simbec Research (Merthyr Tydfil, Wales, UK) and Sue Aspley is an employee of Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

References Referensi

1. Vane JR, Botting RM: Mechanism of action of anti-inflammatory drugs.

Scand J Rheumatol Suppl 1996 , 102 : 9-21. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

2. Bonnefont J, Courade JP, Alloui A, Eschalier A: Antinociceptive mechanism of action of paracetamol.

Drugs 2003 , 63 (Spec No 2) : 1-4. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

3. Dollery C: Therapeutic Drugs. Volume 2 . Churchill Livingstone; 1999. 4. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI: Sore throat pain in

the evaluation of mild analgesics.

Clin Pharmacol Ther 1988 , 44 : 704-711. PubMed Abstract

Return to text Return to text

5. Sunshine A, Olson NZ, Laska EM, Zighelboim I, De Castro A, De Sarrazin C: Ibuprofen, zomepirac, aspirin, and placebo in the relief of postepisiotomy pain.

Clin Pharmacol Ther 1983 , 34 : 254-258. PubMed Abstract

Return to text Return to text

6. Wright CE III, Antal EJ, Gillespie WR, Albert KS: Ibuprofen and acetaminophen kinetics when taken concurrently.

Clin Pharmacol Ther 1983 , 34 : 707-710. PubMed Abstract

Return to text Return to text

7. CPMP/EWP/QWP/1401/98: [ http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/140198enrev1.pdf ] webcite

Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence . 2001. 2001.

Return to text Return to text

8. CPMP/EWP/240/95: [ http://www.ikev.org/haber/bioav/024095en.pdf ] webcite

Note for Guidance on Fixed Combination Medicinial Products . 1996. 1996.

Return to text Return to text

9. US department of Health and Human Services FaDCfDEaRC: [ http:/ / www.fda.gov/ downloads/ Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInforma tion/ Guidances/ ucm070124.pdf ] webcite

Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence for Orally Administered Drug Products - General Consideration . 2001. 2001.

Return to text Return to text

10. US department of Health and Human Services FaDCfDEaRC: [ http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM126833.pdf ] webcite

Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies . 2002. 2002.

Return to text Return to text

11. Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW: Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals.

Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991 , 29 : 1-8. PubMed Abstract

Return to text Return to text

12. Chen X, Huang J, Kong Z, Zhong D: Sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of paracetamol and guaifenesin in human plasma.

Journal of Chromatography B 2005 , 817 : 263-269. Publisher Full Text

Return to text Return to text

13. Prescott LF: Paracetamol (acetaminophen). A Critical Bibliographic Review. Taylor and Francis Publishers; 2000:289-297.

14. Davies NM: Clinical pharmacokinetics of ibuprofen The first 30 years.

Clin Pharmacokinet 1998 , 34 : 101-154. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

15. Forrest JA, Clements JA, Prescott LF: Clinical pharmacokinetics of paracetamol.

Clin Pharmacokinet 1982 , 7 : 93-107. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

16. Laska EM, Sunshine A, Marrero I, Olson N, Siegel C, McCormick N: The correlation between blood levels of ibuprofen and clinical analgesic response.

Clin Pharmacol Ther 1986 , 40 : 1-7. PubMed Abstract

Return to text Return to text

17. Anderson BJ, Holford NH, Woollard GA, Kanagasundaram S, Mahadevan M: Perioperative pharmacodynamics of acetaminophen analgesia in children.

Anesthesiology 1999 , 90 : 411-421. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

18. Brown RD, Kearns GL, Wilson JT: Integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic model for acetaminophen, ibuprofen, and placebo antipyresis in children.

J Pharmacokinet Biopharm 1998 , 26 : 559-579. PubMed Abstract

Return to text Return to text

19. Rumack BH: Aspirin versus acetaminophen: a comparative view.

Pediatrics 1978 , 62 : 943-946. PubMed Abstract

Return to text Return to text

20. Seymour RA, Rawlins MD: Pharmacokinetics of parenteral paracetamol and its analgesic effects in post-operative dental pain.

Eur J Clin Pharmacol 1981 , 20 : 215-218. PubMed Abstract | Publisher Full Text

Return to text Return to text

21. Raffa RB: Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain.

Journal of Clinical Pharmacology 2001 , 26 : 257-64.

Return to text Return to text

Pre-publication history Pra-publikasi sejarah

The pre-publication history for this paper can be accessed here: Sejarah pra-publikasi untuk makalah ini dapat diakses di sini:

http://www.biomedcentral.com/1472-6904/10/10/prepub

Have something to say? Memiliki sesuatu untuk mengatakan? Post a comment on this article! Berikan komentar pada artikel ini!