F r a n c i s c o J B l a n c o , M D P h D S e r v i c i o d e R e u m a t o l o g í a

I N I B I C - C H U A C o r u ñ a

Biomarkers in OA: Present and Future

Disclosure

Pharmaceutical collaboration (Clinical Trials, conferences, advisore)

Lilly MSD

Merck Serono Pfizer

Pierre-Fabra Roche Sanofi Servier UCB

Abbvie Amgen

Bioiberica Bristol Mayer

Celgene Celltrion Cellerix

Grunenthal Gebro Pharma

2

Usefulness of Molecular Biomarkers

Very Early OA

Early OA

Consolidated OA

Sym

ptom

s Im

agin

g Molecular Biomarker

s

DNA Proteins Metabolites

OA Risk Factors

Predictive Risk Index OA (PRIOA)

Healthy Osteoarthritis

MR

I XR

RNA

Innovative Approaches for OA Biomarker Discovery: Omics strategies

FJ Blanco Nature Review Rheumatology, 2012

Genetic Nuclear Biomarkers: Diagnostic

John Louglhin, Nature Review Rheumatology, 2013

5

OBJETIVO

Desarrollar un modelo de predicción para el pronóstico de la artrosis primaria de rodilla basado en variables genéticas (Single Nucleotide Polymorphisms -SNPs-).

Factores clínicos o

ambientales Genética

PREDICCIÓN EVOLUCIÓN

OA

-OA generalizada -Obesidad -Edad -Severidad radiológica al inicio - Biomarcadores serológicos -Severidad clínica al inicio -Nuevos predictores

-ADAM12 -CILP -OPG -VDR -TNA… -Nuevos predictores

Modelo matemático predictivo

Factores clínicos + Genéticos (A+B+C) (D+E)

Bierma-Zeinstra and Koes. et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(2):78-85. Belo et al. Arthritis Rheum. 2007;57(1):13-26. Balsa et al. Rheumatology (Oxford). 2010 ;49(3):458-66. Morote et al. J Urol. 2010 Aug;184(2):506-11. Sombekke et al. Mult Scler. 2010 Jun;16(6):652-9.

Tratamiento personalizado

¿Por qué Arthrotest?

282 Total pacientes incluidos

►Grupos de Estudio:

TOTAL Buen pronóstico

Mal pronóstico

Población exploratoria (N)

220 132 60.27%

88 39.72%

Población de validación (N)

62 25 40.32%

37 59.67%

MATERIAL Y MÉTODOS:

509 Total pacientes seleccionados

Se hallaron 23 SNPs significativamente asociados al pronóstico de la OA. Una de las variables clínicas esta asociada significativamente con el pronóstico de la OA. Se desarrolló un modelo matemático predictivo, para la predisposición genética de OA de rodilla de mal pronóstico (Precisión = 82%) .

RESULTADOS (I): Población exploratoria

Curva ROC

Sen

sitiv

ity

1- Specificity

N=219

82% (AUC)

•Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. 2nd ed. (2000). John Wiley & Sons, Inc. Pp. 156-164 (page 162). •La Valley MP. Logistic Regression. Circulation 2008, 117: 2395-2399.

0.5 Precisión mínima, sin discriminación 0.7≤AUC ≤ 0.8 Discriminación aceptable 0.8≤AUC ≤ 0.9 Discriminación excelente AUC≥0.9 Discriminación excepcional

Elevados valores de:

Sensibilidad: 73,6% Especificidad: 73 5%

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

True

pos

itive

rate

(Sen

sitiv

ity)

False positive rate (1 - Specificity)

No discrimination

Arthrotest

VCs

SNPs

Comparación Modelo Arthrotest vs Modelo con VCs Comparación Modelo Arthrotest vs Modelo con SNPs

Contrast Difference 95% CI SE Z p Arthrotest v VCs 0.16 0.10 to 0.22 0.030 5.36 <0.0001

Arthrotest v SNPs 0.04 0.00 to 0.07 0.019 2.01 0.0444 VCs v SNPs -0.12 -0.21 to -0.03 0.044 -2.74 0.0061

Blanco FJ et al. Rheumatology, 2014.

Genetic Biomarkers: mtDNA is Polymorphic

a) Mitochondria function depends in part of their own DNA (mtDNA). b) mtDNA is enclosed in a single circular chromosome (16.569 bp). c) mtDNA codes for 37 genes: 2 ribosomal RNAs, 22 transfer RNAs. 13 essential polypeptide components of the MRC.

FJ Blanco et al Nature Review Rheumatol, 2011

Haplogrupo Mitocondrial Modulala Probabilidad de Desarrollar OA

P=0.001

Rego I. et al, A&R 2008

Haplogrupo JT

Haplogrupo no JT

Cohorte Total 4.674 2374 Pacientes Caucasicos con OA de Rodilla

CLASSIFICATION OF SAMPLES ACCORDING TO PROJECTS

PROJECT SAMPLES KNEE SAMPLES CHARACTERISTICS

9

N=358 -Caucasian ancestry -mtDNA haplogroups

Right

-Progression subcohort -Kellgren and Lawrence grades 2-3 and even 4 -100% overlap with the baseline visit of Project 4 -Longitudinal Study, 24 months

Data from MRI projects Quantitative measurements of cartilage morphology from knee MRI scans.

A Longitudinal study (24 months)

*

* *

*

p=0,011

p=0,019 p=0,018

p=0,013

Soto-Hermida et al. PLoS One , 2014

* *

* *

p=0,023

p=0,030

p=0,015 p=0,015

Soto-Hermida et al. PLoS One, 2014

Reduced PROGRESSION of Knee OA Increased PROGRESSION of Knee OA

Lower Levels of ROS Higher Levels of ROS

BIPEDs DIAGNOSITIC

CTXII PIINP COMP C2C

FSTL-1 Fib-3

YKL-40

Candidate Biomarkers

• Lotz M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1756-63

22

Febrero-2013 Valentina Calamia

23

Febrero-2013 Valentina Calamia

24

Página 14 de 32

Adapted from Ruiz-Romero C et al. Osteoarthritis and Cartilage 2010

CONCLUSION

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Acknowledgments

Proteomics Unit Patricia Fernandez-Puente Cristina Ruiz Romero Jesús Mateos Carolina Fernández Costa Valentina Calamia Beatriz Rocha Lucia Lourido

Rheumatology Division Carlos Fernández-López Natividad Oreiro-Villar Mercedes Freire-Gonzalez

Orthopaedic Division Alicia Frerire Lourdes Sanjurjo

Dolores Velo

Dr. Peter Nilsson

Genomics Unit Ignacio Rego Angel Soto

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