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Paris, Espace St. Martin 15 juin 2013 Bibliographie – Amygdalectomie SAOS – Enfant Pierre-Jean Monteyrol – Bordeaux Frédéric Chalumeau – Antony - Créteil

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Paris, Espace St. Martin

15 juin 2013

Bibliographie – Amygdalectomie SAOS – Enfant

Pierre-Jean Monteyrol – Bordeaux

Frédéric Chalumeau – Antony - Créteil

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Perioperative Complications of Adenotonsillectomy in Children with Obstructive Sleep Apnea

Syndrome

John C. Sanders Anesth Analg 2006;103:1115–21)

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Pub med 2013

• Mots clés : tonsillectomy- practicle – practice – chilhood – obstrutives apneas – apneoas –technics

• > 1000 références

• Niveau de preuve : B-C-D ( contre placebo-double aveugle- croisement impossible)

• Pas d’études de grands nombre prospectives avec groupe contrôles

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4 grandes études ( méta-analyses)

- Scott E. Brietzke ( 2006)- Michael Friedman (2009)- Costa DJ ( 2009)- Gozal D (2007)

3 controverses ( résultats > 1 an )

- Guilleminault C et al ( 2007)- Guilleminault C et al ( 2013)- Bhattacharjee et. al ( 2010)

1 étude en court prospective CHAT (niveau 2)

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1

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The effectiveness of tonsillectomy and adenoidectomy in the treatment of pediatric obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome: A meta-analysis

Scott E. Brietzke Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2006)

14 Studies selected 4

Forest plots Variation de l’IAH post-op.

Pre=16,8

Post =2,42

Δ = 13,92

2

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The effectiveness of tonsillectomy and adenoidectomy in the treatment of pediatric obstructive sleep apnea/hypopneasyndrome: A meta-analysis

Scott E. Brietzke Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2006)

Forest plots Hedge’sRéduction IAH after T&A Si > 1 = good

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The effectiveness of tonsillectomy and adenoidectomy in the treatment of pediatric obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome: A meta-analysis

Scott E. Brietzke Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2006)

Forest plots % succès post-op.

It is estimated that a surgery results in 82.9% improvement rate

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Updated systematic review of tonsillectomy and adenoidectomy for treatment of pediatric obstructive sleepapnea/hypopnea syndrome

Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2009)Michael Friedman,

1079 patients ≤ 18ans (âge moyen = 6,5)

IAH 18,6 � 4,9↘ de 12,4 /h

3

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Updated systematic review of tonsillectomy and adenoidectomy for treatment of pediatric obstructive sleepapnea/hypopnea syndrome

Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2009)Michael Friedman,

1079 patients ≤ 18ans (âge moyen = 6,5)

IAH<5 =66,2%

Treatment success: AHI<5 (k=16 studies), Random-effects model estimate for treatment success with A&T = 66.2% (95% CI 54.5%-76.3%, P=0.007

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Updated systematic review of tonsillectomy and adenoidectomy for treatment of pediatric obstructive sleepapnea/hypopnea syndrome

Otolaryngology–Head and Neck Surgery (2009)Michael Friedman,

1079 patients ≤ 18ans (âge moyen = 6,5)

IAH<1 =59,8%

Treatment success: AHI<1 (k =9 studies)Random-effects model estimate treatment success with A&T= 59.8 % (95% CI 43.6%-74.0%, P=0.234).

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Réality?

Brietzke’s meta-analysis

335 p

↘ 16,8�2,42(IAH)

Succès 82,9%

Friedman’s meat-analysis

1079 p

↘18,6�4,9(IAH)

Succès 66,3%

The prevalence of OSA increases to 20% to 40% in the obese population ( Da Costa)Similarly the presence of obesity clearly adds significantly to the risk of developing OSAS in children Craniofaciales abnormalitiesNeuromuscular diseases Orthodontics treatments ………

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Adenotonsillectomy and obstructive sleep apnea in children: A prospective survey

Christian Guilleminault Otolaryngology–Head and Neck Surgery, 2007

Prospective study of 199 mostly non-obese children, AT result in a improvement in AHI from 8.1 to 3.1 events/hr

94 identified children with residual SDB,

using multivariate analysis, identified

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7 ans � 11/14 ans

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Bhattacharjee et. al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:676-83.

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Bhattacharjee et. al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:676-83.

AHI>5 22%

1≤AHI≤5 51%

AHI<1 27%

Distribution of Response to AT

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A Randomized Trial of Adenotonsillectomy for Childhood Sleep Apnea

Carole L. Marcus, M.B., B.Ch., Reneé H. Moore, Ph.D., Carol L. Rosen, M.D., Bruno Giordani, Ph.D., Susan L. Garetz, M.D., H. Gerry Taylor, Ph.D., Ron B. Mitchell, M.D., RaoufAmin, M.D., Eliot S. Katz, M.D., Raanan Arens, M.D., Shalini Paruthi, M.D., Hiren Muzumdar, M.D., David Gozal, M.D., Nina Hattiangadi Thomas, Ph.D., Janice Ware, Ph.D., Dean Beebe, Ph.D., Karen Snyder, M.S., Lisa Elden, M.D., Robert C. Sprecher, M.D., Paul Willging, M.D., Dwight Jones, M.D., John P. Bent, M.D., Timothy Hoban, M.D.,Ronald D. Chervin, M.D., Susan S. Ellenberg, Ph.D., and Susan Redline, M.D., M.P.H.,

for the Childhood Adenotonsillectomy Trial (CHAT)10,519 Children were referred for screening7613 By chart review2684 By clinical referral200 By flyers, brochures, or media22 By other means

9072 Were excluded

1244 Completed polysomnographicscreening

453 Underwent randomization atincluded sites

226 Were assigned to early adenotonsillectomy 227 Were assigned to watchful waiting

N Engl J Med 2013.

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AHI median baseline level of 4.7 events

A Randomized Trial of Adenotonsillectomy for Childhood Sleep Apnea

Carole L. Marcus, M.B., B.Ch., Reneé H. Moore, Ph.D., Carol L. Rosen, M.D., Bruno Giordani, Ph.D., Susan L. Garetz, M.D., H. Gerry Taylor, Ph.D., Ron B. Mitchell, M.D., RaoufAmin, M.D., Eliot S. Katz, M.D., Raanan Arens, M.D., Shalini Paruthi, M.D., Hiren Muzumdar, M.D., David Gozal, M.D., Nina Hattiangadi Thomas, Ph.D., Janice Ware, Ph.D., Dean Beebe, Ph.D., Karen Snyder, M.S., Lisa Elden, M.D., Robert C. Sprecher, M.D., Paul Willging, M.D., Dwight Jones, M.D., John P. Bent, M.D., Timothy Hoban, M.D.,Ronald D. Chervin, M.D., Susan S. Ellenberg, Ph.D., and Susan Redline, M.D., M.P.H.,

for the Childhood Adenotonsillectomy Trial (CHAT)

N Engl J Med 2013.226227

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I. 1. 1 Hypertrophie amygdalienne responsable de

troubles respiratoires du sommeil

• L’amygdalectomie (le plus souvent couplée à une adénoïdectomie) est le traitement de référence de l’obstruction des voies aériennes supérieures (VAS) de l’enfant durant le sommeil (conférence de consensus, avis d’experts, et enquête de pratiques (NP élévé) [Mitchell et al. 2006].

• L’efficacité de l’amygdalectomie associée ou non à l’adénoïdectomie dans le SAOS de l’enfant se situe entre 70 et 80 % (NP élevé à modéré) [Mitchell 2007a ; Mitchell et al. 2005 ; Mitchell et al. 2007b ; Tauman et al. 2006 ; Ameli et al. 2007 ; Guilleminaultet al. 2007 ; Shine et al. 2006b ; Arrarte et al. 2007], avec un bénéfice persistant au moins jusqu’à 3 à 12 mois (NP faible) [de la Chaux et al. 2008].

• Les troubles respiratoires du sommeil secondaires à l’obstruction des VAS représentent 2/3 des indications d’amygdalectomie. La forme la plus sévère de cette obstruction est appelée le syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Les enfants concernés ont moins de 5 ans le plus souvent.

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Il est rappelé qu’un ronflement simple, sans la présence des autres signes énumérés

dans le tableau 1, n’est pas une indication d’amygdalectomie

L’examen doit mettre en évidence une hypertrophie du tissu lymphoïde avec

hypertrophie des amygdale palatines

Chez un enfant qui présente plusieurs de ces signes , il est recommandé de chercher

d’autres facteurs d’obstruction des VAS et des critères de sévérité

La présence de signes nocturnes et /ou diurnes doit être recherchée par

l’interrogatoire des parents car ile peuvent être le témoin du trouble respiratoire (NP

moyen)

En gras les signes les plus discriminants

…….à la recherche des troubles respiratoires obstructifs

du sommeil…….

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…..il est recommandé de rechercher des signes de

gravité de l’obstruction

Présence d’au moins 1 des critères suivants

• âge inférieur à 3 ans (NP élevé)• malformation craniofaciale ou des voies aériennes supérieures (NP élevé)• maladie neuromusculaire avec hypotonie pharyngée (NP élevé)• signes d’insuffisance cardiaque droite et d’hypertension artérielle pulmonaire (NP élevé)• obésité morbide (NP élevé)• maladie métabolique avec infiltration du tissu conjonctif sous muqueux des VAS (NP modéré),• maladie respiratoire à type d’infection récente des VAS ou inférieures avec hyperréactivité bronchique (NP très faible).

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…..le dépistage des troubles obstructifs du sommeil de

l’hypertrophie amygdalienne doit être clinique

Toutefois, la polysomnographie (PSG) qui est l’exploration paraclinique de

référence, est recommandée dans les circonstances suivantes :

• un doute sur l’efficacité de l’amygdalectomie : enfant avec une obésité morbide, une malformation craniofaciale ou des VAS, une maladie neuromusculaire (NP élevé) ;

• L’examen de l’enfant n’explique pas les troubles respiratoires : absence d’obstacle amygdalien ou adénoïdien (NP élevé)

• Le risque opératoire est élevé : troubles de l’hémostase, anomalie cardiaque (NP élevé).

Les résultats de cette exploration, s’ils sont anormaux, doivent être discutés avec un spécialiste de la PSG pédiatrique afin de déterminer :• l’opportunité d’une amygdalectomie,• l’intérêt d’une exploration postopératoire.

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1.1.2 Hypertrophie amygdalienne symptomatique

sans

troubles du sommeil

has-sante.fr: Rapport Amygdalectomie Amygdalotome L’amygdalectomie est recommandée lorsqu’une hypertrophie amygdalienne bilatérale avec obstruction oropharyngée se traduit par un ou plusieurs des signes suivants (NP faible) :

� troubles de la déglutition (dysphagie aux gros morceaux)� difficultés de phonation (voix oropharyngée).� troubles du développement staturo pondéral

L'amygdalectomie est exceptionnellement recommandée lorsqu'il existe des� troubles du développement oro-facial associés à une

hypertrophie amygdalienne majeure sur des amygdales en position basse rétrobasilinguale chez le jeune enfant de moins de 6 ans (NP faible).

si ces symptômes ne relèvent que de l’hypertrophie amygdalienne, alors l’amygdalectomie est indiquée [ (NP faible)

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Amygdalectomie totale et partielle

1. La technique d’énucléation au doigt (Sluder) [Tjon Pian Gi et al. 2010] autrefois enseignée a été progressivement remplacée par l’amygdalectomie en dissection

2. La dissection amygdalienne : Cette technique d’amygdalectomie extracapsulaire est devenue la technique standard. L’amygdale est disséquée de sa loge pour réaliser une amygdalectomie totale et l’hémostase est effectuée immédiatement. La dissection peut être menée à l’aide d’instruments froids ou au doigt : sluder, bistouri, peigne, ciseaux et serre-noeud. L’hémostase est faite par tamponnement des loges.

3. L’apport de l’électrochirurgie a modifié les habitudes de l’ORL depuis des décennies en accélérant le geste chirurgical et réduit le saignement peropératoire [Carroll et al. 2005 ; Walner et al. 2007]. Le courant électrique, émis par un générateur de radiofréquence, traverse le tissu entre deux électrodes et génère de la chaleur (400 à 600 °C). La dissection et l’hémostase sont effectuées grâce à cette énergie délivrée à l’extrémité d’une pointe (diathermie monopolaire), d’une pince ou de ciseaux (diathermie bipolaire) [Maddern 2002].

4. Risque hémorragique postopératoire est avant tout préventive [Manach 2008] (type de publication ? si essai clinique, donner les résultats). La technique chirurgicale utilisée importe peu, à condition qu’une bonne visualisation soit assurée pendant tout le geste d’amygdalectomie. Si elles sont utilisées, la coagulation par diathermie doit être ponctuelle, la ligature appuyée doit se limiter à la prise du plan musculaire pharyngé. La suture basse des piliers sur du Surgicel® n’est pas un geste recommandé (données disponibles ?).

5. Un geste d’arrachage d’un pôle inférieur d’amygdale (à la pince de Taptas par exemple) est potentiellement dangereux. Les incidents rencontrés pendant le

geste d’amygdalectomie (hémostase laborieuse, franchissement du plan musculaire…) sont signifiants pour l’interprétation des suites opératoires. Les loges amygdaliennes doivent pouvoir être surveillées dans leur globalité et au minimum sur l’ensemble de leur périphérie. Ainsi un caillot comblant la loge doit être retiré.

6. Le choix technique de l’ORL reste finalement sa propre décision, basée sur sa formation ainsi que son expérience personnelle et partagée avec l’anesthésiste. Cette expérience reste fondamentale quand on sait que la revue systématique d’études cliniques même sérieuses peut se heurter à des difficultés qui tendent à mal estimer les complications : inclusion des seuls patients rehospitalisés, durées de suivis inadéquats ou conflits d’intérêts [Scott 2006 ; Lowe 2004 ; Doshi 2008].

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Amygdalectomie totale

Les techniques de dissection les plus utilisées sont :

� La coblation est une alternative à l’électrochirurgie bipolaire. À l’extrémité de la pièce à main, une série d’électrodes sont irriguées par une solution saline conductrice. L’énergie de radiofréquence bipolaire ionise cette solution. La couche plasmatique d’ions sodium générée produit de la chaleur (40 à 70°C) qui permet la dissection et l’hémostase [Timms 2002].

� L’ultracision utilise un bistouri ultrasonique qui vibre à une fréquence de 55,5 kHz selon une amplitude de 80 μm. La chaleur générée (50 à 100°C) permet la dissection et l’hémostase [Shinhar2004].

� Les lasers —dioxyde de carbone (CO2), phosphate de potassium et titanyle (KTP) et diode— produisent de l’énergie qui permet d’utiliser le faisceau comme scalpel pour disséquer et coaguler [Hulcrantz 1999]

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Amygdalectomie partielle en un temps

� Seule la partie d’amygdale proéminente responsable de l’obstruction pharyngée, est amputée.

� L’évidemment intracapsulaire est une alternative aussi proposée.

� Ces méthodes moins invasives ont pour but de limiter la douleur en restant à distance de la capsule amygdalienne, des fibres et de l’innervation musculaire pharyngée [Kelley 2006, Koltaï 2002].

� Les techniques les plus étudiées scientifiquement utilisent la radiofréquence, la coblation et le microdébrideur.

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Is Partial Tonsillectomy Equivalent to Total Tonsillectomy for Obstructive Symptoms?

Michael G. Stewart Laryngoscope 121: January 2011

Pas de différence

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Polysomnography outcomes for partial intracapsular versus total tonsillectomy

Jason Mangiardi Int Journal of Pediatric Otorhinolaryngology (2010)

Our results demonstrate similar clinical and unattended home PSG outcomes between PITA and T&A in otherwise healthy children with SDB.

Success of surgery was not influenced by the patient’s age, tonsil size, sleep study indices or BMI.

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Tonsillectomy vs. partial tonsillectomy for OSAS in children—10 yearspost-surgery follow-up

Ephraim Eviatar Int Journal of Pediatric Otorhinolaryngology (2009)

Conclusions: TT is as effective as TE for the long-term treatment of children suffering from OSAS due to hypertrophic tonsils

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Tous les enfants se ressemblent-ils ?

Ont-ils tous la même probabilité de développer des complications à l’âge adulte ?

IAH = 3 / asymptomatique

IAH= 1 / symptomatique

Médecine personnalisée?

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Genotype–phenotype interactions in pediatric obstructive sleep apnea

Leila Kheirandish-Gozal , David GozalRespiratory Physiology & Neurobiology (2013)

in press

Increased risk of manifestations underlying end organ injury and dysfunction

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• Activation de la filière inflammatoire apparait comme un élément physiopathologique responsable des complications associées avec le SAOS

• Il s’agit donc à ce propos de considérer le SAOS comme

un syndrome inflammatoire chronique de bas

grade

Genotype–phenotype interactions in pediatric obstructive sleep apneaMechanisms leading to OSAS-induced morbidities are likely multi-factorial

Leila Kheirandish-Gozal , David GozalRespiratory Physiology & Neurobiology (2013)

in press

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DNA Methylation in Inflammatory Genes among Children with Obstructive Sleep Apnea

Rakesh Bhattacharjee, Abdelnaby Khalyfa , Leila Kheirandish-Gozal Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Feb 1, 2012

Forkhead box P3 (FOXP3) and interferon regulatory factor 1 (IRF1) showed higher methylation in six children with OSA and high hsCRP levels compared with matchedchildren with OSA and low hsCRP levels

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TNF-α Gene Polymorphisms and Excessive Daytime Sleepiness In Pediatric Obstructive

Sleep Apnea

Oscar Sans Capdevila J Pediatr. 2011 January ; 158(1): 81–86.

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Familial risk of sleep-disordered breathing

Karin Lundkvist Sleep Medicine 13 (2012) 668–673

The SIRs of OSAS in boys and girls with a parent affected by OSAS were 3.09 (95% CI 1.83–4.90) and 4.46 (95% CI 2.68–6.98), respectively. The SIRs of adenotonsillaror tonsillar hypertrophy in boys and girls with a parent affected by OSAS were 1.82 (95% CI 1.54–2.14) and 1.56 (95% CI 1.30–1.87), respectively

Page 39: Bibliographie –Amygdalectomie SAOS –Enfant · Paris, Espace St. Martin 15 juin 2013 Bibliographie –Amygdalectomie SAOS –Enfant Pierre-Jean Monteyrol–Bordeaux Frédéric

Otolaryngology -- Head and Neck Surgery 2011 144: S1

Clinical Practice Guideline : Tonsillectomy in Clinical Practice Guideline : Tonsillectomy in Clinical Practice Guideline : Tonsillectomy in Clinical Practice Guideline : Tonsillectomy in ChildrenChildrenChildrenChildren

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Tentative Proposal for Diagnosis and Treatment Criteria

• Major Criteria

– OAHI>2

– Nadir SpO2 <90%

– RAI> 2/hrTST

– Academic Difficulties

– Hyperactive Behaviors

– EDS

– Enuresis

– Hypertension

• Minor Criteria– CRP> 0.4

– TNFa> 500

– IL6> 2

– HDL < 40

– LDL> 80

– Fasting insulin>20

– Recurrent otitis media

– > 5 visits to PCP/year for respiratory symptoms

– Tonsils >+1

– Adenoids>+1

If supported by evidence of snoring, the presence of 5 major manifestations or 3 major and 3 minor manifestations indicates

a high probability of treatable SDB

Kheirandish-Gozal, Current Opinion in Pediatrics 2008, Sleep Med 2010

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MERCI

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Does treatment of SDB in children improve cardiovascular outcome?

Sleep Medicine Reviews 17 (2013) 75e85Anna Vlahandonis

Inflammation and endothelial function

Cardiac function and structure

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Sleep Medicine Reviews 17 (2013) 75e85Anna Vlahandonis

hypoxemia

BP

Cardiovascular control

Does treatment of SDB in children improve cardiovascular outcome?

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DNA Methylation in Inflammatory Genes among Children with Obstructive Sleep Apnea

Rakesh Bhattacharjee, Abdelnaby Khalyfa , Leila Kheirandish-Gozal Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Feb 1, 2012

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DNA Methylation in Inflammatory Genes among Children with Obstructive Sleep Apnea

Rakesh Bhattacharjee, Abdelnaby Khalyfa , Leila Kheirandish-Gozal Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Feb 1, 2012

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Adenotonsillectomy and Neurocognitive Deficits in Children with Sleep Disordered Breathing

Mark J. Kohler PLoS ONE October 2009

44 R 3-12 ans 48 C idemsPSG et conners à O et 6 mois

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L’hypertrophie amygdalienne voire adéno amygdalienne chronique isolée peut en effet entraîner

1. Un retard de croissance staturo pondéral : l’encombrement pharyngé réalise un obstacle aux aliments solides avec parfois des enfants qui ont de grosses difficultés à manger des morceaux. Ce retard de croissance est cependant plus fréquent dans le cadre d’un SAOS, plusieurs hypothèses physiopathologiques étant avancées : la dysphagie liée à l’hypertrophie adéno-amygdalienne, une élévation de la consommation en oxygène des muscles respiratoires liée à l’augmentation du travail ventilatoire au cours du sommeil [Marcus et al. 1994], enfin des perturbations de la sécrétion de l’hormone de croissance liées à la désorganisation du sommeil [Bar et al. 1999]

2. Des troubles du développement oro-facial avec malocclusion : quand l'obstruction précoce est rhinopharyngée, les modifications de croissance vont dans le sens d'une augmentation de la hauteur faciale avec absence de contact bilabial au repos. C'est le syndrome de face longue ou faciès adénoïdien souvent associé à une malocclusion de classe 2. La présence d'une hypertrophie chronique des amygdales palatines en position rétrobasilinguale tend à entraîner un schéma fonctionnel de propulsion linguale et mandibulaire qui peut alors générer une biprotrusion dentaire parfois associée à une béance ou des diastèmes inférieurs pouvant être associés à une malocclusion de classe 3.

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I. 1. 2 Hypertrophie amygdalienne symptomatique

sans troubles respiratoires du sommeil

hypertrophie amygdalienne bilatérale associée à -retentissement sur la croissance staturo-pondérale -des troubles de la déglutition, -des difficultés de phonation, -des troubles du développement oro-facial, avec malocclusion dentaire et parfois squelettique

si ces symptômes ne relèvent que de l’hypertrophie amygdalienne, alors l’amygdalectomie est indiquée [has-sante.fr: Rapport Amygdalectomie Amygdalotome]. (NP faible)

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Tonsillectomy vs. partial tonsillectomy for OSAS in children—10 yearspost-surgery follow-up

• The sample size of our survey is small due to a couple of reasons: first we looked only for children who suffere from OSAS due to hypertrophic tonsils without obstructive hypertrophic adenoids, which is a rare entity; and second, we have managed to located only 33 out of the 50 children who underwent TT 10 years after surgery.

• Our present series of a long-term follow-up (10 years and longer), showed that 32/33 (97%) patients had non-hypertrophied tonsils and 30/33 (90.9%) were totally symptom-free. Only three (9.1%) patients were symptomatic. We examined all patients complaining of snoring or recurrent tonsillitis and found out that only one had hypertrophic tonsils. In our control group, 15/16 (93.7%) had non-hypertrophied tonsils and12/16 patients (75%) were totally symptom-free.

• Post-operative complications were the same, although one child in the TE group had minor late bleeding.

• Since no significant statistical difference was observed we conclude that TT is as effective as TE for the long-term treatment of children suffering from OSAS due to hypertrophic tonsils, although, the data would suggest that a larger, prospective study is warranted before drawing any firm conclusions.

Ephraim Eviatar Int Journal of Pediatric Otorhinolaryngology (2009)

Groupe AT97% vol ↓90,3% asymptomatiques9,1 symptomatiques

Groupe contrôle AP93,7% vol ↓75% asymptomatique

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Récidives d’hypertrophie amygdalienne après résection partielle?

• F. Celenk, Y.A. Bayazit, M. Yilmaz, Y.K. Kemaloglu, K. Uygur, A. Ceylan, E. Korkuyu, Tonsillar regrowth following partial tonsillectomy with radiofrequency, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 72 (January (1)) (2008) 19–22.

• I.M. Vlastos, K. Parpounas, J. Economides, G. Helmis, E. Koudoumnakis,M. Houlakis, Tonsillectomy versus tonsillotomy performed with scissors in children with tonsilla hypertrophy, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 72 (June (6)) (2008) 857–863