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P. García Alfonso
Jefe de Sección de Oncología Médica
HGU Gregorio Marañón de Madrid
Bevacizumab, 10 años aportando
supervivencia en el cáncer colorrectal
metastásico
VEGF is an early and persistent promoter of
tumour angiogenesis1–4
• Tumours continually require VEGF to recruit new vasculature5
• VEGF continues to be expressed throughout tumour progression, even as secondary pathways emerge2,3,6,7
2
VEGF VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
Continued VEGF expression3
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.
Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;
7. Melnyk, et al. J Urol 1999
Bevacizumab precisely targets VEGF to inhibit angiogenesis, for
continuous tumour control1,2
3
Bevacizumab
VEGF receptor
VEGF
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
• Bevacizumab prevents binding of VEGF to receptors1,2
• Bevacizumab has a long elimination half life (approximately 20 days) which may contribute to continuous tumour control3
Bevacizumab exerts multiple effects that contribute to increased
treatment efficacy compared to conventional treatments1–20
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;
6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;
11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al.
Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008;
20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
Regression of existing tumour vasculature1–3
Inhibition of new vessel growth1–3,8
Consistently increased response rates4–7
Continuous control of tumour growth8–10
Reduction of ascites and effusions2,3,11,14–20
Anti-permeability of surviving vasculature11–13
Estudios Pivotales y Fases III a lo largo de 10 años
NO16966 (6)
E3200 (4)
TML
ML18147 (10)
AVF2107g (2)
AVF0780g (1)
AVF2192g (3)
BICC-C (5)
(1) Kabbinabar et al JCO 2003; (2) Hurwitz et al. NEJM 2004; (3) Kabbinavar et al. JCO 2005;
(4) Giantonio et al JCO 2007; (5) Fuchs et al. JCO 2007; (6) Saltz et al. JCO 2008; (7) Jolien et al. NEJM 2009
(8) Randolph et al. 2009; (9) Diaz Rubio et al. Oncologist 2011; (10) Bennouna et al. Lancet 2012;
(11) Cunningham et al. Lancet 2013 (12) Loupakis et al. NEJM 2014
PACCE (8)
MACRO (9)
CAIRO-2 (7)
TRIBE (12)
AVEX (11)
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
2015
CAIRO-3 CALGB
Bevacizumab for 1L treatment of mCRC: significant benefit with different
chemotherapy regimens in phase III trials
1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Tebbutt, et al. JCO 2010 4. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; Falcone NE Med 2014
Regimen
Tx
line N Post-study therapy
ORR
(%)
Median
PFS
(months)
Median
OS
(months)
IFL
IFL + bevacizumab1 1L 813 2L: ~50%
2L: ~50%
35
45*
6.2
10.6*
15.6
20.3*
XELOX/FOLFOX
XELOX/FOLFOX + bevacizumab2 1L 1,401
2L: 53%
2L: 46%
38
38
8.0
9.4*
19.9
21.3
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab3 1L 313 68%
62%
30
38
5.7
8.5*
18.9
18.9
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab4 1L 280 37%
37%
10
19*
5.1
9.1*
16.8
20.7
FOLFIRI+Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab 1L 508 - 53
65*
9.7
12.2*
25.8
31
*Statistically significant difference vs the control arm
NR = not reported
Estudio AVF2107g: supervivencia Pro
babili
ty o
f su
rviv
al
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 AVF2107g
XELOX-1 / NO16966: SLP (población ITT)
0 5 10 15 20 25 Months
PF
S e
sti
mate
HR=0.83 [97.5% CI 0.72–0.95]
p=0.0023
9.4 8.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab n=699 (513 events)
XELOX / FOLFOX-4 + placebo n=701 (547 events)
HR=0.83 [97.5% CI 0.72-0.95]
P=0.0023
9.4
Reducción del riesgo de
progresión del 17%
Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008
0 5 10 15 20
XELOX-1 / NO16966: SLP on treatment versus SLP general
Months
PF
S e
sti
mate
XELOX / FOLFOX-4 + placebo
XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ON TREATMENT: HR=0.63
(97.5% CI 0.52–0.75, p<0.0001)
GENERAL: HR=0.83
(97.5% CI 0.72–0.95, p=0.0023)
A partir de los 6 meses las curvas
de SLP on treatment y general se
separan, indicando el claro efecto
del mantenimiento del tratamiento
Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008
Estudio fase III AVEX: 1L Xeloda + Bevacizumab incrementa
significativamente la SLP en pacientes ≥70 años
La SLP muestra beneficio similar en todos los subgrupos analizados,
incluyendo los ≥75 años
Xeloda + Beva
(n=140)
Xeloda (n=140)
Median PFS (months) 9.1 5.1
HR (95% CI, p value)
0.53
(0.41‒0.69, p<0.001)
PF
S e
sti
ma
te
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Time (months)
Xeloda + Bevacizumb (n=140)
Xeloda (n=140)
5.1 9.1
Cunningham, et al. The Lancet 2013 ASCO GI 2013 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.00‒15.30)
Pts at risk: FOLFIRI + Bev 256 203 94 46 26 14 7 3 0 0 FOLFOXIRI + Bev 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1
TRIBE: phase III trial comparing bevacizumab + FOLFOXIRI with
bevacizumab + FOLFIRI: PFS (updated) – ITT population
1.0
0.6
0.2
0
PFS e
stimate
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0.8
0.4
Time (months)
9.7 12.1
FOLFIRI
+ Bev
(n=256)
FOLFOXIRI +
Bev
(n=252)
Progressed (n) 213 226
Median PFS (months) 9.7 12.1
Unstratified HR (95% CI) 0.77 (0.64‒0.93)
p=0.006
Stratified HR (95% CI) 0.75 (0.62–0.80)
p=0.003
Median follow-up: 32.3 months
Loupakis et al NEJM 2014
13
TRIBE: Updated Overall Survival
Follow-up time (months)
Ove
rall
su
rviv
al
pro
bab
ilit
y
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
5ys-OS rate
24.9% vs 12.4%
FOLFOXIRI + Bev
N= 252 / 174 events
Median, months
25.8 29.8
HR (95% CI)
P- value (log-rank) p=0.030
FOLFIRI + Bev
N= 256 / 200 events
HR: 0.80 [0.65-0.98]
median follow up: 48.1 mos
Cremolini C et al, ASCO GI 2015
Bevacizumab independiente de RAS
…Hasta ahora los resultados de eficacia de Bevacizumab ha
resultado independiente del estado mutacional de Kras
TRIBE: subgroup analyses of
PFS – molecular characteristics
Falcone, et al. ASCO 2013
Experimental
better
Control
better
Factor n HR p
KRAS status
MT 200 0.84 0.973
WT 193 0.83
BRAF status
MT 28 0.55 0.323
WT 365 0.83
0.4 0.6 0.8 1
0 20 40 600
25
50
75
100
Months
Pe
rce
nt s
urv
iva
l
N
FOLFIRI + bev
Arm A
Median OS
FOLFOXIRI + bev
Arm B
Median OS
HR [95% CI]
ITT population 508 25.8 31.0 0.79 [0.63-1.00]
RAS&BRAF evaluable 375 25.8 31.0 0.86 [0.65-1.12]
RAS mutated 218 23.1 30.8 0.86 [0.60-1.22]
BRAF mutated 28 10.8 19.1 0.55 [0.24-1.23]
All wt patients 129 34.4 41.7 0.85 [0.52-1.39]
RAS mutated – FOLFOXIRI plus bev
RAS mutated – FOLFIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFOXIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFIRI plus bev
All wt – FOLFOXIRI plus bev
All wt – FOLFIRI plus bev
Cremolini et al O-007. Presented at WCGIC 2014.
VISNÚ PROGRAM CTC Screening (n= 750 pts)
47%
≥3 CTC
(n=350)
VISNÚ 1 (TTD-12-01)
FOLFOX
+
Avastin
(n = 193)
R
FOLFOXIRI
+
Bevacizumab
(n = 175)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(n = 175)
Design Randomized Phase III
Primary endpoint: PFS (superiority 8 m vs 11,2 m, HR: 0.71)
Secondary endpoint: RR, OS. R0 surgery, toxicity, CTC level
basal, KRAS, BRAF, PI3K, Pten
VISNÚ 2 (TTD-12-02)
KRAS
mut
(n=191)
53%
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=97
< 3 CTC
(n=400)
BRAF WT, PI3K WT
(n=194)
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=97
KRAS WT N = 240
60%
BRAF MUT o PI3K MUT
(n=46)
Design: Randomized Phase II
Primary endpoint:
-Group without mutation: minimum value 8.5 months optimum value 13 months
and 1 year PFS rate IC less than (+/-10%)
- Group with mutation: minimum value 2,5 months optimum value 6 months
Secondary endpoint: TR, OS, R0 surgery, toxicity, CTC level basal, Pten
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=23
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=23
VISNÚ
Utilización de Bevacizumab en primera línea de CCRm
1st
line
3rd
line
FU FU + Bev Optional 1st line
Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-
triplet
4th
line Regorafenib*
2nd
line
FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox + Bev FOLFOX +
Pan or Cet
(FOLF)IRI+
Pan/Cet
FU/Iri +
Bev Fu/Iri Pan/Cet ± Iri
or FU/Bev
Pan/Cet ±
Iri FU+Bev
FOLFIRI +
Aflibercept
Regorafenib*
FU/Iri +
Cet FU/Iri FU/Iri + Bev
FU/Ox FOLFOX +
Cet (Pan)
Pan/Cet ±
Iri FU + Bev
Regorafenib*
Regorafenib* Regorafenib*
FU/Ox+
Bev
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012 *Not approved by the EMEA or for use in the Czech Republic
FU/Ox/Iri
+Bev *
*Falcone, et al. ASCO 2013
Group Clinical presentation Treatment goal Treatment intensity
GROUP 0 Clearly R0-resectable liver and/or lung metastases
Cure, decrease risk of relapse
Nothing or moderate (FOLFOX)
GROUP 1 Not R0-resectable liver and/or lung metastases only, may become resectable after induction CT
Maximum tumor shrinkage
Upfront most active combination
GROUP 2 Multiple metastases/sites, with rapid progression and/or tumor-related symptoms
Clinically relevant tumor shrinkage
as soon as possible, control PD
Upfront active combination: at
least doublet
GROUP 3
Multiple metastases/sites with no option for resection and/or initially asymptomatic with limited risk for rapid deterioration
Prevent further progression, low
toxicity
Watchful waiting or sequential approach
(triplet regimens only in selected
patients)
ESMO guidelines: Treatment goals and strategies
determined by patient and tumor characteristics
Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516 by permission of Oxford University Press
• CT, chemotherapy
• PD, progressive disease
Paciente de 36 años con AP de hipotiroidismo en tratamiento
con Eutirox
Sin antecedentes familiares de cáncer
Agosto de 2006 debuta con rectorragia y alteraciones del
ritmo intestinal
Colonoscopia: Masa ulcerada con signos de sangrado a 35
cm del margen anal (AP: Adenocarcinoma media. grado)
TAC: Múltiples LOES hepáticas y adenopatías en el hilio
hepático así como múltiples nódulos pulmonares menores
de 5mm con afectación difusa bilateral.
Marcadores Tumorales:
CEA: 1130ng/l
CA- 19.9: 1200mg/dl
Caso Clínico
¿Cúal es el mejor tratamiento para esta paciente con
metástasis hepáticas irresecables de CCR, RAS
nativo?
1. Doblete asociado a anti-EGFR
2. Doblete con antiangiogénico
3. Triplete con antiangiogénico
4. FOLFOX
FIRE-3 study design
Heinemann V et al. Lancet 2014;.
Fire-3: Tasa de Respuestas
Heinemann V et al. Lancet 2014
FIRE-3: PFS and OS
Heinemann V et al. Lancet 2014
+ 3.7 meses
+ 7.5 meses
CALGB/SWOG 80405: <br /> FINAL DESIGN
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival <br />
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
CALGB/SWOG 80405: Progression-Free Survival<br />(Investigator Determined)
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
Grade 3-4 Toxicities<br />
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
Slide 23
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
- Inicia tratamiento con quimioterapia FOLFOX con
bevacizumab
- Recibió un total de 8 ciclos con buena tolerancia
- No hubo complicaciones en relación con bevacizumab, ni sangrado o perforación del tumor primario
Obtiene una importante respuesta parcial de las metástasis hepáticas. La mayor en el segmento VI de 3 cm de diámetro, sin evidencia de nódulos pulmonares.
RM: Al menos 4 LOES:
2 en segmento II de 19 y 11 mm.
1 en segmento posteroinferior del lóbulo derecho de 27 mm.
1 adyacente al fundus vesicular de 10 mm.
PET: No captaciones patológicas
Marcadores: CEA: 0.5 ng/l; CA-19.9 14.8 mg/dl
- Sigmoidectomía laparoscópica 27/4/2007
- Metastasectomías: SII (x 2);SIII; SIV
No se realiza embolización portal, por:
(1) volumetría suficiente y (2) riesgo de
dehiscencia anastomótica .
Anatomía Patológica
AP: Pieza de sigmoidectomía con focos residuales de adenocarcinoma de colon situados en muscular propia y grasa subyacente. Ausencia de metástasis ganglionares.
Metástasis hepáticas y segmento IVa artefactado sin presencia de infiltración neoplásica.
pT3, N0, M1
30/04/2007 – Sigmoidectomía
30/04/2007 – Sigmoidectomía
30/04/2007: Hígado
Evolución
La paciente continuó tratamiento de quimioterapia con el esquema FOLFOX asociado a bevacizumab, llegando a completar 8 ciclos más hasta Diciembre de 2007.
La TAC demuestra lesiones quísticas hepáticas y una lesión subcapsular S-IV sugerente de metástasis. Sin cambios respecto al estudio postquirúrgico.
Hepatectomía en 2 tiempos SEGUNDO
TIEMPO-LHD 16/1/08
Técnica: Hepatectomía derecha +metastasectomía SIVb. Transfusión 2 UCH.
A-P: la pieza de hepatectomía y metastasectomía muestran nódulos necróticos sin elementos neoplásicos.
Angioesclerosis
Zonas cicatriciales de aspecto isquémico evolucionado
Cicatriz
metastasectomias
SIII-SII
LESIONES UMBILICADAS CICATRICES RESIDUALES
OLIVIA study design
Criteria for unresectability
Patients had to meet at least one of the following criteria:
no upfront R0/R1 resection of all hepatic lesions possible
less than 30% estimated residual liver after resection
disease in contact with major vessels of the remnant liver
FDG-PET was performed to exclude extrahepatic metastases
Primary endpoint: overall resection rate (R0/R1/R2)
Previously untreated,
unresectable colorectal
cancer with metastases
confined to the liver
N=80 Bevacizumab + mFOLFOX6
Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin 85 mg/m2, folinic acid 400 mg/m2, bolus 5-FU 400 mg/m2 then 5-FU 2400 mg/m2
46-hr infusion on day 1 q2w
Bevacizumab + FOLFOXIRI Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin
85 mg/m2, irinotecan 165 mg/m2, folinic acid 200 mg/m2 and 5-FU 3200 mg/m2
46-hr infusion on day 1 q2w
Stratification factors:
• Centre
• ECOG performance status
• No. of metastatic lesions
Randomization 1:1
Gruenberger, et al. Annals of Oncology 2014
Resection and response rates
% (95% CI)
Bev + FOLFOXIRI (n=41)
Bev + mFOLFOX6 (n=39)
Difference
p-value
Resection rate
R0/R1/R2a 61.0 (44.5–75.8) 48.7 (32.4–65.2) 12.3 (–11.0–35.5) 0.271
R0/R1 51.2 (35.1–67.1) 33.3 (19.1–50.2) 17.9 (–5.0–40.7) 0.106
R0 48.8 (32.9–64.9) 23.1 (11.1–39.3) 25.7 (3.9–47.5) 0.017
Overall response rate 80.5 (65.1–91.2) 61.5 (44.6–76.6) 18.9 (–2.1–40.0) 0.061
Intent to treat population. aOnly two-stage hepatectomy
Bridgewater, et al. ECC 2013. Abstract 2159
Progression-free survival: all pts
ITT population; analysis performed 15 March 2013
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Time (months)
Su
rviv
al
pro
bab
ilit
y (
%)
Bev + FOLFOXIRI
Bev + mFOLFOX-6
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
No. at risk: 39
41
37
38
16
27
24
31
8
22
2
19
1
4
33
37
2
9
0
2
0
1
12.0 18.8
0
0
Median (95% CI)
18.8 mo (12.4–21.0)
12.0 mo (9.5–14.1)
log-rank test p=0.0009
Bevacizumab en Neoadyuvancia y Conversión de Metástasis heáticas
- No incrementa la tasa de complicaciones quirúrgicas ni la afecta a la regeneración
hepática
- Incremento en tasa de respuestas patológicas
- Disminuye la toxicidad sinusoidal del oxaliplatino
Masi, et al. Lancet Oncol 2010; Gruenberger, et al. JCO 2008; Wong, et al. Ann Oncol2011
Ribero et al. Cancer 2007; Kinger et al. Ann Surg Oncol 2010; Adams et al. ASCO 2013
Study Experimental arm n
R0 resection
rate (%)
BOXER3 Bevacizumab + XELOX 45 20
GONO4 Bevacizumab + FOLFOXIRI 30 40
Tumour Regression Grade
FOLFOXIRI + bevacizumab
(n=24) FOLFOXIRI
(n=18) p-value
TRG 1–3 63% 28% p=0.033*
TRG 4–5 37% 72%
1. Loupakis, et al. BJC 2013; 2. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007
3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010
Pathological response is clinically relevant in resected patients
measurement of remaining viable tumour cells
correlates with survival outcomes2–4
Sinusoidal dilatation
1. Ribero, et al. Cancer 2007; 2. Klinger, et al. EJSO 2009
p=0.006
60
50
40
30
20
10
0 Any grade Grade 2/3
Pati
en
ts (
%)
p=0.006
5-FU/oxaliplatin (n=43)
5-FU/oxaliplatin + bevacizumab
(n=62)
Bevacizumab en combinación con la quimioterapia: potencial efecto protector
de los daños hepáticos relacionados con la QT en pacientes con CRCm
Addition of bevacizumab to chemotherapy appears to provide
a protective effect on sinusoidal injury2
Respuesta Morfológica como predictor de Supervivencia
Shin Chun et al. Jama 2009
¿En esta paciente tratada con FOLFOX/Bevacizumab: ¿Cúal
sería en su opinión el tratamiento idóneo y la duración
adecuada si no se puede conseguir la resección de las
metástasis?
1. FOLFOX/Bevacizumab hasta la progresión o toxicidad
inaceptable
2. Suspensión total del tratamiento a los 6 meses de duración
3. Si no hay progresión a los 4 meses de tratamiento
continuar con 5FU ó capecitabina más bevacizumab
4. A los 4 meses de quimioterapia continuar con bevacizumab
de mantenimiento en monoterapia
CAIRO3: maintenance Avastin + capecitabine versus observation
Koopman, et al. ASCO 2013
• Phase III trial
• Primary endpoint: PFS after re-introduction = PFS2
• Secondary endpoints: PFS1, OS, TTP2, ORR, safety
• PFS2 was considered to be equal to PFS1 for patients in whom Avastin + XELOX was not reintroduced after PFS1 for any reason
• Upon PD1, 75% of patients received Avastin + XELOX in arm A and 47% in arm B
Previously untreated
mCRC (n=558)
R Avastin +
XELOX (x6)
CR
PR
SD
Avastin + capecitabine
Observation Avastin + XELOX PD2 PD1
PFS2 PFS1
TTP2
Arm A
Arm B
Avastin + XELOX PD2 PD1
CAIRO3: resultados eficacia
Slide 17
Presented By Miriam Koopman at 2014 ASCO Annual Meeting
Tratamiento de Mantenimiento con Bevacizumab
Trial 1L 2L SLP1 SLP2 OS
MACRO XELOX - Beva XELOX - Beva NA 10.4 NA 21.1
XELOX - Beva Beva NA 9.6 NA 20.4
CAIRO-3 XELOX - Beva XEL - Beva
XELOX - Beva 8.5 19.8 21.7
XELOX - Beva Observ 4.1 15 18.2
SAKK Quimio- Beva Beva NA 9.5 NA 25.1
Quimio- Beva Observ NA 8.5 NA 22.8
AIO Quimio-Beva 5FU-Beva NA 6.4 6.8* NA
Quimio-Beva Beva NA 4.8 6.5* NA
Qimio-Beva No TTO NA 3.6 6.1* NA
TML Quimio- Beva Quimio- Beva 5.7 NA 9.8
Quimio- Beva Quimio 4.1 NA 11.2
Está indicado el tratamiento de mantenimiento hasta la
progresión. El estándar es bevacizumab más capecitabina
*TFS: Tiempo a fracaso de tratamiento
Evolución: 2009
- A los dos años de la cirugía hepática la paciente permanece asintomática y en la TAC (29-1-09): recidiva hepática aislada, una en segmento IV-A de 1cm y otra de 7mm en segmento III
- Voluminosa adenopatía retroperitoneal de 3.3 x 2.5cm de reciente aparición.
29/01/09
Después de la progresión a una primera línea de tratamiento
con FOLFOX/Bevacizumab, la combinación más eficaz en
2º línea con FOLFIRI, que recomendaría a esta paciente
sería:
1. Anti-EGFR
2. Antiangiogénicos
3. Anti-EGFR más antiangiogénicos
4. Ningún biológico ha demostrado eficacia en combinación
en 2º línea
Anti-EGFR en 2º línea
Folfox/beva:7.3 meses
Folfox: 4.7 meses
Beva: 2.7 meses
FOLFOX/beva12.9 meses
FOLOX: 10.8 meses
Beva; 10.2 meses
P=0.0011 P< 0.0001
E3200: Añadir Bevacizumab a FOLFOX en 2ª línea incrementa la eficacia
Giantonio et al. J Clin Oncol 2007; 25(12):1539-44
ML18147 (TML): phase III trial comparing bevacizumab +
chemotherapy beyond first progression vs chemotherapy
Bev + 1L doublet CT
(n=820)
Bev + 2L doublet CT
(n=409)
2L doublet CT
(n=411)
R
• Primary endpoint: OS from randomisation
• Secondary endpoints: PFS from randomisation, best ORR, safety
PD
PD
Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
Median: BEV + CT 11.2 months, CT 9.8 months
Median: BEV + CT 5.7 months, CT 4.1 months
TML Study
Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.
BEBYP trial: Study Design
B. Second-line CT§+ BV
I-line CT * + BV Stratification
‐ Center
‐ PS 0/1-2
‐ CT-free interval
(> vs ≤ 3 mos)
‐ II-line CT
R A N D O M
• FOLFIRI • FOLFOX • FOLFOXIRI • Fluoropyrimidine mono-tx
* • FOLFIRI
• mFOLFOX-6
§
A. Second-line CT§
• Study conducted in 19 Italian centers
• Supported by AIFA
• Objetivo Principal: Progression Free Survival
At a median follow-up of 45.3 months, median progression-free survival was
5.0 months in the chemotherapy-group and 6.8 months in the bevacizumab-group
(adjusted HR=0.70; 95%CI 0.52-0.95; stratified log-rank p=0.010)
Masi et al. Annals of Oncology 2015
Antiangiogénicos en 2º línea asociados a FOLFIRI
Rationalising the complexity of treatment selection with TML
1st line
3rd line
FU FU + Bev Optional 1st line (group 3 only)
Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-
triplet
4th line
Regorafenib*
2nd line
FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox+Bev FOLFOX + Pan or Cet
FOLFIRI+ Pan/Cet
FU/Iri + Bev Fu/Iri
Pan/Cet ± Iri or FU/Bev
Pan/Cet ± Iri FU+Bev
FOLFIRI + Aflibercept
Regorafenib*
FU/Iri + Cet
FU/Iri FU/Iri + Bev
FU/Ox FOLFOX + Cet
(Pan)
Pan/Cet ± Iri FU + Bev
Regorafenib*
Regorafenib Regorafenib*
FU/Ox+ Bev
FU + Bev
FOLFIRI + Aflibercept
Regorafenib*
FOLFOX + Cet (Pan)
TML
Chemo A + Bev
PD
Chemo B* + Bev
PD
Anti-EGFR
PD
Regorafenib* Schmoll, et al. Ann Oncol 2012
FU/Ox+Bev
*Not approved by the EMA
or for use in the Czech Republic
Tratamiento
La paciente inicia una segunda línea
con FOLFIRI + bevacizumab el 25-02-
2009
Tratamiento
La paciente completa 4 meses de tratamiento
presentando como máxima toxicidad neutropenia
grado 3 que requieren la utilización G-CSF
profiláctico
TAC (18-5-09): Buena respuesta de las lesiones
focales hepáticas y la adenopatia retroperitoneal.
29/01/09 18/05/09
Tratamiento
- Se realizó nueva cirugía hepática y
radiofrecuencia en la adenopatía el 27/7/09 sin
complicaciones.
- El estudio histológico no encuentra datos de
infiltración tumoral.
- La paciente recibe con intención adyuvante
FOLFIRI-Bevacizumab
Tratamiento
- La paciente ha tenido 4 recaídas ganglionares
abdominales que se han tratado con
FOLFIRI/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizumab;
Irinotecan/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizmab y
tres cirugías de rescate.
- Actualmente presenta recaída ganglionar
abdominal y mediastínica, pendiente de nuevo
tratamiento.
Van Cutsem et al. Ann Oncol 2014
Slide 30
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
¡ Muchas Gracias!