1

BCM3-Naturstoffchemie

Gliederung

• Einleitung

• Literatur

• Geschichte

• Polyketide

• Isoprenoide

• Shikimisäure-Derivate

• Alkaloide

Literatur

• Nuhn, P.; Naturstoffchemie; Springer, 1997

• McMurry, J.; Begley, T.; The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts and Company

Publishers, 2005, ISBN 097407716

• Breitmaier, E.; Terpene, Wiley-VCH, 2005, ISBN 3527314989

• Breitmaier, E.; Alkaloide, Teubner, 2002, ISBN 3519135426

• Schäfer, B.; Naturstoffe der chemischen Industrie, Elsevier Spektrum akademischer Verlag, 2007,

ISBN-13: 97838274-16148

• Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Molecules that Changed the World, Wiley-VCH, Weinheim, 2008,

ISBN: 978-3-527-30983-2

Literatur zur Strukturaufklärung und Synthese

• Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A.: Chasing Molecules That Were Never There: Misassigned Natural

Products and the Role of Chemical Synthesis in Modern Structure Elucidation. Angew. Chem. 2005, 117,

1036-1069; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1012-1044

• Nicolaou, K. C.: Joys of Molecules. 1. Campaigns in Total Synthesis. J. Org. Chem. 2005, 70, 7007-7027

• Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.: Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, 1996

• Maier, M. E.: Structural revisions of natural products by total synthesis. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1105-

1124 Sommersemester 2019

Niedermolekulare Stoffe aus Tieren,

Pflanzen und Mikroorganismen

Natural Products and Drug Discovery

Naturstoffe bzw. Naturstoff-Derivate als Pharmazeutika (Drugs)

• Nach wie vor von Bedeutung

• Grund: neue Leitstrukturen, Entdeckung neuer Wirkmechanismen

Lit.:

• Feher, M.; Schmidt, J. M.: Property Distributions: Differences between Drugs, Natural Products, and

Molecules from Combinatorial Chemistry. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 218-227

• Newman, D. J.; Cragg, G. M.: Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981

to 2010 J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335

• Butler, M. S.: Natural products to drugs: natural product derived compounds in clinical trials. Nat. Prod.

Rep. 2005, 22, 162-195

• Butler, M. S.: A snapshot of natural product-derived compounds in late stage clinical development at

the end of 2008. Nat. Prod. Chem. Drug Discovery 2010, 321-354

Nachteil

• alles ist sehr aufwendig (Isolierung,

Strukturaufklärung, Synthese)

2

Naturstoffe als Pharmazeutika und Leitverbindungen

Bsp.: Statine

• Vereinfachung der Leitstruktur ist oft möglich

O

O

H

O

HO O

N

O

H

F

N

O

O

OH

OH

CO2HHO

N

MeO

F

Mevastatin (Compactin)

• Screen für HMG-Reduktase-

Inhibitoren

• aus einem Pilz

Atorvastatin (Lipitor)

• Pfizer

• Jahresumsatz 10 Milliarden $

Cerivastatin (Baycol)

• Bayer

• wurde vom Markt genommen

CO2H

OH

S

O

CoA CO2H

OH

HO

Statine

chemoselektive Reduktion

Geschichte

Traditionelle Medizin und Gifte

• Oft aus Pflanzen

• Vor allem die frühen Medikamente

• Farben, Heilmittel, Stimulantien

Bsp.: Morphin

• 1806, Reindarstellung von Morphin aus Rohopium durch Sertürner

• 1820, Vertrieb von Morphin durch E. Merck mit Reinheitsgarantie

• 1926, Strukturaufklärung durch Robinson und SchöpfO

HNCH3

HO

HO

Bsp.: Penicillin

• 1928, Fleming findet antibiotische Wirkung von Penicillin (Stoff ist aus einem Pilz)

• 1945, Struktur von Penicillin G durch Crowfoot-Hodgkin (X-ray)

• Produktion durch Fermentation

• früher 6-12 mg/L, heutzutage 50 g/L

N

S

CO2HO

N

H

O

H H

Penicillin G

3

Einteilung der Naturstoffe

Primärmetabolite (Domäne der Biochemie)

• aus Photosyntheseprozessen

• relativ einfache, niedermolekulare Moleküle

• Bausteine, Vorläufer der Sekundärmetabolite

• werden oft polymerisiert

Sekundärmetabolite (Domäne der Naturstoffchemie)

• umfassen alle Stoffklassen

• MW 50 - 20000

Aminosäuren, Nucleotide,

Kohlenhydrate, Fettsäuren

Proteine, Enzyme, DNA,

RNA, Cellulose, Stärke,

Fette, Lipide

MW 50 - 350

MW 104 - 106

Naturstoffchemie

• Isolierung/Entdeckung

• Strukturaufklärung (Spektroskopie, Abbau-

Reaktionen

• Eigenschaften

• Biosynthese

• Synthesen

N CO2H

H

N

H

CO2H

Prolin (Primärmetabolit) Pipecolinsäure

(Sekundärmetabolit, Alkaloid)

scharfe Trennung gibt es allerdings nicht

Produzenten der Naturstoffe

Primärmet. Sekundärmet.

Bakterien

Pilze

Pflanzen

Tiere

Summe

Masse

+ +

+

+

+

500

95%

+

++

+/-

40000

< 5%

Viren - -

Hinweis: Pflanzen scheiden ihre Substanzen

nicht aus (Extraktion notwendig)

4

Funktionen der Sekundärmetabolite

• Sexuallockstoffe (hauptsächlich bei Insekten)

• Fraßschutz (Pflanzen-Tiere)

• Steuerung der Entwicklung

• Verteidigung (insbesondere bei Bakterien)

• Soziales Verhalten

Wichtig für die Koexistenz verschiedener Spezies

Bombykol (Pheromon aus dem Seidenspinner),

Grenzkonzentration: 10-15 mg/mL

OH

OAc (Z)-dodec-7-en-1-yl acetat im Urin des

Elefantenweibchens, Signal zur

Paarungsbereitschaft

Pheromone: Stoffe, die von einem Individuum

abgegeben werden und das Verhalten, die

Physiologie oder die Emotionen eines anderen

Individuums der selben Art verändern

Fettsäuren vs. Polyketide

• Fettsäuren

• bestehen aus Acetat-Bausteinen

• pro Runde werden alle 4 Schritte (Claisen-Kondensation, Reduktion des Ketons, Eliminierung

von H2O und Reduktion der Enoat-Doppelbindung) durchlaufen

• Polyketide

• unterschiedliche Starteinheiten

• Kettenverlängerung mit Acetat- oder Propionat-Bausteinen

• neben der Claisen-Kondensation sind die anderen Schritte optional (erkennbar an OH-

Funktionen, Ketogruppen, Doppelbindungen) im Molekül

5

Wichtige Unterscheidungen/Klassifizierung

Fettsäuresynthese

• Typ 1 Fettsäure-Synthase (FAS 1)

• großes, Multienzym-Protein

• in Tieren und Pilzen

• ähnlich wie ein Fließband

• ca. 270 kDa schwer

• Typ 2 Fettsäure-Synthase (FAS 2)

• in den meisten Bakterien

• Verwendung von diskreten, monofunktionalen Enyzmen

• Mechanismen von FAS I und FAS II sind vom Prinzip her recht ähnlich, Unterschiede könnten

evtl. für Antibiotika genutzt werden

Polyketidsynthese

• Typ 1 Polyketid-Synthase

• großes, Multienzym-Protein

• weitere Unterteilung in

• iterative PKS: mehrere Cyclen, Domänen werden wiederholt genutzt

• z.B. in Pilzen

• modulare PKS: Sequenz separater Module, keine Wiederholung (bei Bakterien)

• Typ 2 Polyketid-Synthase

• Multienzym-Komplexe monofunktionaler Proteine (dissoziierbar, im Genom nicht

zusammenhängend codiert)

• bei Gram-positiven Actinomyceten (Bakterien)

• Synthese von polycyclischen aromatischen Naturstoffen (Claisen-Kondensationen/IM

Knoevenagel)

• Typ 3 Polyketid-Synthase

• kleine, homodimere Proteine

• besitzen kein ACP (Malonyl-CoA wird direkt auf die wachsende Kette übertragen)

1. Fettsäuren/Polyketide

1.1 Fettsäuren

• wichtige Ausprägung von Polyketiden

• zentraler Baustein: Essigsäure

• Biosynthese-Äquivalent = Acetyl-CoA

H3C SN N

OP

OP

O H

O

H

O

OH OO OO

elektrophiles C

Peptidbindung

-Alanin Panthothensäure

N

N

N

NH2

O

OHO

NO

Ribose

Adenin

P

O

O

O

Wichtiges Modul der Polyketid-Synthase

HSN N

OP

H

O

H

O

OH OO

O ACP

ACP = acyl carrier protein

Serin

Fischbach, M. A.; Walsh, C. T.: Assembly-line enzymology for polyketide and nonribosomal peptide

antibiotics: Logic, machinery, and mechanisms. Chem. Rev. 2006, 106, 3468-3496

Hertweck, C.: The Biosynthetic Logic of Polyketide Diversity. Angew. Chem. 2009, 121, 4782-4811;

Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4688-4716

6

Fettsäurebiosynthese - 1

Acetyl CoA

SCoA

O

O

O

SACP

O

O

O

SACP

OO

SCoA

O

SACP

O

S-Synthase

O

Malonyl CoA Malonyl ACP

Acetoacetyl ACP

Acetyl synthaseAcetyl ACP

SACP

O

O

O

S-Synthase

O

ADP, Pi, H+

HCO3-, ATP

HSACP HSCoA

HSACP

HSCoA HSACP

HS-Synthase

-S-Synthase, CO2

Claisenkondensation

ACP = acyl carrier protein

Synthase complex (Acetyl an Cystein

gebunden, oft als S-KS abgekürzt)

wie man sieht, werden mehrere priming Schritte

benutzt (Übertragund der Acetyl-Gruppe auf

verschiedene HSR-Reste)

Wenn überhaupt, nur sehr

kurz auftretendes Enolat

Fettsäurebiosynthese - 2

SACP

OO

Acetoacetyl ACP

obige Reaktionen finden an einem multifunktionellen

Enzymkomplex statt

(bei Tieren)

NADPH, H+

- NADP+ SACP

OOH - H2O

SACP

O

NADPH, H+

- NADP+ SACP

O

3-Hydroxybutyryl ACP Crotonyl ACP

Butyryl ACP

Wiederholung der Sequenz

C6, C8, C10 etc.

(Michael-Addition)

KR

DH

ER

KR

DH

ER

Enzyme:

Ketoreduktase

Dehydratase

Enoylreduktase

7

Fettsäurebiosynthese - 3

NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (Coenzym)

N

R

NH2

OHH

N

R

NH2

O

aromatisches Systemvinyloger Harnstoff

Resonanzstabilisierung

bei Beiden

Fettsäurebiosynthese - 4

Polyketid-Synthasen bei Bakterien bestehen aus Modulen (Bsp.: Extension Modul)

• AT, acyl transfer domain: fängt ein Acyl CoA ein, katalysiert dessen Transfer zum acyl carrier protein (ACP) (i)

• ACP katalysiert nun die Übertragung der Acyl-(bzw. Propionyl)-Gruppe auf KS (ii)

• Gleichzeitig, AT und ACP des Moduls laden ein Methylmalonyl CoA auf das rechte ACP (iii)

• Nun findet die Claisen-Kondensation statt (iv)

ACP: hält Nucleophil

KS: hält Elektrophil

8

Fettsäurebiosynthese - 5

Andere Darstellung des Kondensationprozesses (bei Bakterien)

T = Thiolation oder Carrier Protein Domäne (entspricht ACP der vorigen Folie, hält Nucleophil)

KS = Ketosynthase (hält Elektrophil)

AT = Acyltransferase

Fettsäurebiosynthese - 6

Aus der Reihenfolge der Domänen kann man im Prinzip auf die Produkte schließen:

Bsp.: die ersten 6 Module der Nystatin-Biosynthese (Antibiotikum)

Es sind immer nur die

Produkte nach jeder „Runde“

gezeigt

9

Modifikationen der Fettsäuren

Einführung von Doppelbindungen an nicht aktivierten Positionen

• oft cis-Doppelbindungen

• denkbar: Reduktion eines Disulfids

• Alternative: über Peroxid-Radikal, Alkohol und Eliminierung von H2O

CO2HH

S S

H

Enzym

Stearinsäure C18

Ölsäure C18CO2H

SH HS

Enzym

Kurzschreibweise der Fettsäuren

Angabe der Kettenlänge und Position der Doppelbindungen

• mit den DB ergibt sich eine enorme Vielfalt der Sekundärmetabolite

BirnenaromaCO2Me

12 : 2 (2t, 6c)-Säure

26

12

# der C-Atome

# der DB

Konfiguration

10

Wichtige Fettsäuren

Man unterscheidet gesättigte und ungesättigte FS

• ungesättigte FS haben relativ niedrige Schmelzpunkte, schlechte Packung und niedrige London‘sche

Dispersionskräfte bei den ungesättigten FS (Fett vs. Öl)

Name # der C-Atome Schmp. [°C] Struktur

Lauric 12 43.2 CH3(CH2)10CO2H

Myristin 14 53.9 CH3(CH2)12CO2H

Palmitin 16 63.1 CH3(CH2)14CO2H

Name # d. C-Atome Schmp. [°C] Struktur

Stearin 18 68.8 CH3(CH2)16CO2H

Palmitolein 16 -0.1 (Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO2H

Öl 18 13.4 (Z)-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO2H

Linol 18 -12 (Z,Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6CO2H

Arachidon 20 -49.5 (all Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2CO2H

gesättigt

Prostaglandine

Familie von C20-ungesättigten FS

• aus Arachidonsäure

• relativ kurzlebige Vbg.

• anders als Hormone zirkulieren PG‘s nicht im Körper

• PG‘s werden auf Bedarf produziert

• Viele physiologische Effekte

• senken Blutdruck

• beeinflussen Blutgerinnung

• kontrollieren Entzündungen

• treten bei Asthma auf

• stimulieren Gebärmutterkontraktion bei der Geburt

CO2H

20:4 (5c, 8c, 11c, 14c)

5

Arachidonsäure

Ölsäure Linolensäure

Arachidonsäure

Linolsäure

18:1 (9c) 18:3 (6c, 9c, 12c)18:2 (9c, 12c)

Oxidat. Oxidat.

1. Malonyl CoA

2. Oxidat.

CO2H

(DB an C5)

11

Prostaglandine

Diese Lipide werden auch als Eicosanoide bezeichnet (von griechisch "zwanzig")

• 3 Strukturtypen

• Prostaglandine (PG): Cyclopentanring mit 2 langen Seitenketten

• Thromboxane (TX): Pyranring mit 2 Seitenketten

• Leukotriene (LT): acyclisch

Beispiele

CO2H

HO

O

OHH

H

OHH

H

O

OH

HO

CO2H

OH

S Cys

CO2H

HO OHH

O

HO2C

Prostaglandin E1 (PGE1) Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin)

Thromboxan B2 (TXB2) Leukotrien E4 (LTE4)

9

Prostaglandine

Zur Nomenklatur

• Buchstaben A, B, E, F geben Funktionalisierung am Cyclopentan an

• 1-3: # der DB

• Zusatz a,: Stereochemie der OH-Gruppe an C-9

Beispiele

A

R1

R2

OR

1

R2

HO

O

R1

R2

HO

HO9a

E F

Enon Hydroxyketon 1,3-Diol

12

HO

HO

OHH

H

CO2H

Prostaglandine - Biosynthese

Schlüsselreaktion = Reaktion mit O2 zum Endoperoxid

• Beteiligung resonanzstabilisierter Radikale

CO2H

H

13

Arachidonsäure

resonanzstabilisiertes

Pentadienyl-Radikal

O O

CO2H

O

OAryl O

O

O CO2HH

14O

O CO2H

O

O

O O

[H] (Reduktion)

PGF2a

Cyclooxygenase (man kennt COX-1

und COX-2)

(Tyrosin-Radikal)

OH

H

OH

O

O

CO2H

Prostaglandine - Laborsynthese

Problem: Synthese des hochfunktionalisierten Fünfringes unter Stereokontrolle

• Strategie: Synthese eines Bicyclus (Brücke ist cis), dann Öffnung des Bicyclus

• wichtiges Intermediat: Corey-Lacton (Nobelpreis 1990)

pKa = 16

Tl2SO4

KOH, H2O

OBnOBn

Cl

Cl CN

Tl(Diels-Alder)

H

BnO

CN

Cl

Salz ist luftstabil

KOH, H2O

DMSO

H

BnO

O

H

BnO

OO

OH Ar

OmCPBA

(Baeyer-Villiger)

H

BnO

O O

1. NaOH

Lacton HO

HO2C

OBn2. Racematspaltung

I2, KI

NaHCO3

HO

OBn

O

O

I

Iodlacton

trans-Anordnung

(Ketenequivalent)

13

Prostaglandine - Laborsynthese

Optimierte Route

• Ziel: möglichst viele kristalline Produkte, Vermeidung von Chromatographie

Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1491-1493

HO

OBn

O

O

I

Ph COCl

1.

2. Bu3SnH, AIBN

Pyridin

PBO

OBn

O

O

PBO

OH

O

O

H2, Pd/C

Alternative (eine von vielen)

• Anbringen der Seitenketten direkt am Fünfring-Baustein

• Noyori, R. Science 1993, 259, 44-45

O

TBSO

R1-Met

(Cuprat) O

TBSO R1

Met

R2 X

(Alkylierung)

O

TBSO

R2

R1

Corey-Lacton

Prostaglandine - Organokatalyse

Dimerisierung von Succinaldehyd

• durch Aldoladdition, vermittelt durch Aminosäure Prolin

14

Prostaglandine - Organokatalyse

dritter Substituent durch Cuprat-Addition an Enal, Abfangen des Enolats

• Abbau des exocyclischen Enolethers durch Ozonolyse, danach stereoselektive Reduktion des Ketons

Aggarwal, V. K. et al. Nature 2012, 489, 278-281

Einschub – Bicyclen

Sind oft Intermediate bei der Synthese von Monocyclen mit definierter Stereochemie

• Vorteil: gut durch Cycloadditionen zugänglich

X

X = CH2, NR, O

Faustregel: Schnitt am Brückenkopf

X Z

YX

Z

Y

IM SN2 kann nur cis

ergebenidentisch mit

X

zwei Schnitte gleichzeitig:Cycloaddition

X +

Bsp.:

+C

C

O

Cl Cl

Toluol, 23 °C

24 h (65%)

OCl

Cl1. Zn, AcOH

2. H2O2, AcOH

(80%)

O

O

[2+2] CA

O

Cl

Cl

LUMO

HOMO Cp

15

Fettsäuren mit Dreifachbindungen

Bekannt sind ca. 1000

• oft instabil (thermisch, gegen Licht und O2)

• Vorkommen: z.B. in Compositen (Kamille) und Umbelliferen (Doldengewächse, wie Petersilie)

• Charakterisierung: IR-Bande bei 2100-2250 cm–1, Hydrierung (wie viel Mol H2 werden aufgenommen)

• Ebenfalls bekannt: Verbindungen mit Allen-Einheit

H

S S

H

Enzym

SH HS

Enzym

Me

CO2H

Dehydromatricariasäure (geruchlose

Kamille), C10-Körper

Entsteht durch Abbau aus C18

Endiin-Antibiotika

Aus polyungesättigten Fettsäuren

• Nach Aktivierung bildet sich ein aromatisches Diradikal, welches Doppelstrangbrüche auslöst

• Potentiell als Antitumorwirkstoffe interessant

• Substanzen sind quasi mit Sicherungsstift versehen („smart bombs“)

O NHCO2Me

MeSSS

HOH

OOO

OH

N

O

H

O

OOMe

NHR2

SR3

OH

H

O

OMeMe

I OMe

O

O

OH

OMe

HO

Calicheamicin 1I R

2 = Et, R

3 =

Dynemicin A

Bergmann-

Cyclisierung

H H H H

HN

OCH3

CO2HOH

OH

O

O OH

H

O

CH3

16

1.2 Verzweigte Fettsäuren

Am wichtigsten: Propionsäure

• aus Threonin (eine Möglichkeit)

• Umwandlung zu Methylmalonyl CoA ergibt Nucleophil für Claisen-Kondensation (Polypropionate)

CO2-

OH

NH3+

Threonin

- H2O

(Dehydratase)CO2H

NH2H3O

+

Enamin

CO2-

O

Ketobutyrat

TPP Ylid

- CO2, Oxidat.SCoA

O

Propionyl CoA

SCoA

O

O

O

(S)-Methylmalonyl CoA

HCO3-

Elektrophil

Nucleophil

SACP

O

O

O

R S-Synthase

O

Claisen-Kondensation:

SACP

O

R

O Folgereaktionen

• Reduktion

• Reduktion/Eliminierung

• weitere Kondensationen

Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 1

Pyruvat Dehydrogenase Komplex

• 3 Enzyme + Kofaktoren

• wichtiger Kofaktor: Thiamin diphosphat (TPP)

CO2-

ON

S

R1

R2

Me

N

S

R1

R2

Me

Ylid nucleophiles Carben

A H

HO S

N R2

Me

R1

O

O

HOS

NR

2

R1 Me

elektronenreiche DB!

- CO2

17

Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 2

Oxidation erfolgt durch Lipoamid

• wird zu Dihydrolipoamid

• ergibt Thioester

• Umesterung mit HSCoA

S

O

HOS

NR

2

R1 Me

H A

SS

R3

S

OH S

NR1

Me

R2

SH

R3

R3

SH

+ TPP Ylid

HSCoA

SCoA

O

+

SH SH

R3

Propionyl CoA

Dihydrolipoamid

NS

S

lipoic acid Lysin

O

H

NH

O

Strukturvielfalt der Polyketide

Amphotericin B

CO2H

Fett aus der Bürzeldrüse der

Hausgans (APPPP)

Propionat

AcetatO

O

OHHO

OH

OH

O

OH

Erythronolid A

• 14-gliedriges Lacton, Antibiotikum aus

Streptomyces erythreus

• Aglycon des Erythromycins

O

OCO2H

OH

OHOH

OH

OHOHOHO

OH

O

NH2

OHO

OH

D-Mycosamin

OH

CO2H

6-Methylsalicylsäure

• Polyen-Antibiotikum

• fungizid (gegen Pilze auf der Haut)

• im Körper toxisch

• Verbindung destabilisiert die Membran der

Pilze

• Verbindung ist gelb (lmax = 406 nm)

• Totalsynthese: Nicolaou, JACS 1988, 110,

4672 ff

Zucker im Erythromycin

18

Beispiel für die Biosynthese

Gene und Biosynthesewege sind im Wesentlichen bekannt

• Kombination aus Fütterungsexperimenten (Zufütterung von isotopenmarkierten Intermediaten) und

Spektroskopie (NMR, MS)

• Molekularbiologie (Genmanipulation)

• Lit.: Staunton, J.; Weissman, K. J. Polyketide biosynthesis: a millennium review, Nat. Prod. Rep. 2001,

18, 380-416

* OH

O

# *#

1-13

C-Acetat 2-13

C-Acetat

OH

O

OH

O

1,2-13

C2-Acetat

Verfügbare isotopenmarkierte Acetate:

EnzS R

OHOHOHOHO

steht für Acetat O

Bsp.: Ausschnitt aus dem Amphotericin B

Wichtig: Trend bei den pKa-Werten

O O O O

OMe

O O

OMeMeO

10 11 13

Riechstoffe

Muscon

• Parfüm-Zusatz

• Urinartiger-süßlicher Gestank

• Moschus = Duftdrüsen des hirschähnlichen Moschustieres (während der Brunft ca. Größe von

Hühnereiern)

• Markierung des Territoriums und Anlockung von Weibchen (Himalaya, Tibet)

• Isolierung: 1906 durch Heinrich Walbaum

• Struktur: 1926 Ruzicka (Muscon und Zibeton)

• Zibeton: aus der äthiopischen Zibetkatze; Zibet ist das gelbliche, viskose Sekret (2 Tonnen pro Jahr

aus Äthiopien)

O17

O

Zibeton Muscon

15

19

Riechstoffe – Biosynthese

Cyclisierte Fettsäuren

• Zibeton: aus Ölsäure

• Muscon: aus 14-(S)-Methylpalmitinsäure

O

Muscon

15

O

Methylpalmitinsäure

SR

14

Oxidat.

O

SR

CO2H14

O17

Zibeton

CO2H9

10 18

Oxidat.

CO2H

9

10

Dieckmann

O

SR– CO2

18

Riechstoffe – Synthesen

Problem: Makrocyclisierung

• Bsp.: Acyloin-Kondensation (Oberflächen- bzw. Templateffekt)

15CO2Me Aycloin-

CO2Me Kondensat.

Pentadecandisäureester

O

OH[4 Na]

Al2O3

OMeMgBr, CuCl

Et2OMuscon

Heutzutage

• Beste Option für Makrocyclen: Ringschluss-Metathese

Alternativen

• Ringerweiterung (z.B. 12 zu 15)

• IM Wittig-Horner

20

Riechstoffe – Synthesen

Muscon-Synthese durch Ringerweiterung

• Y.-Y. Yeung, Org. Lett. 2017, 19, 1422

• zwei Ringerweiterungen hintereinander (Semi-Pinakol, radikalische Dowd-Beckwith-Umlagerung)

1.3 Kondensation von Polyketiden zu Aromaten

Intermediate sind -Polyketoester

• Reduktion der Ketogruppe nach jedem Kondensationsschritt ergibt gesättigte Fettsäuren

• nur Kondensationen: -Polyketoester (in unterschiedlicher Kettenlänge möglich)

• Vbg. sind sehr reaktiv, gehen intramolekulare Claisen- und Aldolkondensationen ein

• in vivo: Vbg. werden temporär durch Chelatisierung am Enzym stabilisiert

• Selektivitäten bei alternativen Ringschlüssen werden vom Enzym kontrolliert

Bsp.: Tetraketide (4 Acetate)

SCoA

O O O OSCoA

O O

OO

HSCoA

O O

OHO

Säure = Orsellinsäure

• CH2 sind sehr acide (pKa = 9-11)

• bilden Enole oder Enolate (je nach pH) Aldoladdukt

- H2OSCoA

O O

O

SCoA

OH O

HO

• kann im Labor im Prinzip so gemacht werden

• Verwendung des Dianions von Acetessigester OEt

O O

21

Orsellinsäure als Vorstufe für andere Aromaten

Decarboxylierung, Oxidation

• ergibt Gallussäure

• Phytoalexin = Stoff, der von der Pflanze erst produziert wird, nachdem sie von Insekten angegriffen

wurde

• Gallussäure findet sich im Tee, in der Eichenrinde, außerdem als Glycosid in den Gerbstoffen der

Galläpfel (den Tanninen)

• Tannine: Kondensation der Gallussäure mit sich selbst (Polyester). Besitzen die Fähigkeit, Proteine zu

fällen

CO2H

OH

HO

- CO2

OH

HO

Oxidat.

OH

HO

HOOxidat.

OH

CO2HHO

HO

Orcin GallussäureOrsellinsäure

6-Methylsalicylsäure

Reduktion einer Ketogruppe am Triketid

• Eliminierung von H2O, dann Kettenverlängerung und Aldolkondensation

• wird z.B. von Pilz (Penicillum patulum) produziert

• Vorstufe des Antibiotikums Patulin (Mykotoxin, Schimmelpilzgift)

Hinweis: in der tautomeren

Form sieht man eher die

Vorstufen bzw. RingschlüsseCO2H

O

CO2H

O

O

22

Alternative Kondensation des Tetraketids

Acylphlorglycin

• Angriff an der Carboxylgruppe

• via Anion oder Enol

SCoA

O O O O

Orsellinsäure

O

O O

O

O

HO OH

OH

heute angenommene Biosynthese

Achkar, J.; Xian, M.; Zhao, H.; Frost, J. W.: Biosynthesis of

Phloroglucinol. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5332-5333

(http://dx.doi.org/10.1021/ja042340g).

Kondensationen höherer Ketide

Faltungsmöglichkeiten nehmen stark zu

• Hexaketide: Naphthylderivate

• Octaketide: Anthrachinone

SCoA

O O O O

O O O

O

SCoA

O O O O

O

CO2H

OH OH OH

HO

OH O OH

HO

O

CO2H

Oxidat.

Endocrocin (ein Anthrachinon)Anthron

• Anthrone sind sehr instabil, wenn sie aus der Zelle

herausgelöst werden

• dabei wird der mittlere Ring zum Chinon oxidiert

23

Tetracycline

Breitbandantibiotika

• werden klinisch eingesetzt, inhibieren die Ribosomen (keine Proteinbiosynthese)

• kommt bei Menschen nicht in die Zelle (wäre sonst giftig!)

• Amidomalonyl-CoA als Starter

O O O O

O O O

O SCoA

ONH2

O

O

NH2

O

CoAS

Starter

CO2NH2

OH OH OH

OHHO

OH

CONH2

O O O

OH

OH

Cl NH

HO

HHO

H

Me MeRed. CH3

Oxidat.

Oxidat.

NH3

CH3

Oxidat.

Cl

Tetracyclin

Laborsynthese aus Benzoesäure:

Myers, A. G. et al.: Synthesis of (-)-Tetracycline,

J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8292-8293

Science 2005, 308, 395

Benzolactone

Makrolide mit Benzoesäure-Untereinheit

• sehr häufig

• bekanntes Bsp.: Zearalenon [aus einem Pilz, kommt in Futtermitteln (Heu, Getreide) vor)]

• kann bei Weidetieren Fertilitätsstörungen auslösen

• der Alkohol Zearalenol wird als Futterzusatz (Anabolikum) eingesetzt

O

O

O

OO

O

O

O

OSCoA

Reduktionen

Dehydratisierungen

O

O

OO

O

SCoA

OH

IM Kondensation

Lactonisierung

O

OH

HO

O

O

AcetylCoA + 8 Malonyl CoA

(nur formal richtig)

diese Zwischenstufe ist nachgewiesen

Winssinger, N.; Barluenga, S.: Chemistry and

biology of resorcylic acid lactones. Chem.

Commun. 2007, 22-36.

24

Zusammenfassung / Lernziele

• Naturstoffchemie = Chemie und Biologie der Sekundärmetabolite

• Funktionen von Sekundärmetaboliten

• Pheromone

• Verteidigung

• Steuerung der Entwicklung

• Kommunikation

• Polyketide

• Polyketide aus gesättigten Fettsäuren

• Fettsäurebiosynthese: Malonyl CoA als Nucleophil (Enolat-Equivalent) für Claisen-

Kondensation

• Ungesättigte Fettsäuren

• Prostaglandine

• Biosynthese

• Laborsynthese

• Fettsäuren mit Dreifachbindungen

• Endiin-Antibiotika

• Verzweigte Fettsäuren

• Polypropionate

• Methylmalonyl CoA als Nucleophil

• Aromaten aus Polyketiden

• Orsellinsäure

• Tetracycline

• Benzolactone