Basi fisiopatologiche comuni di Disfunzione Erettile (DE) e

Sintomi del Basso Tratto Urinario correlati a Iperplasia Prostatica Benigna

(IPB-LUTS)

Razionale all’impiego di Cialis 5 mg in terapia giornaliera

nell’indicazione IPB-LUTS

ITCLS00802b – Data di Deposito AIFA 11/07/2017

Epidemiologia

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Braun M.H. et al, Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: Co-

Qual è la prevalenza tra DE e LUTS-IPB?

La relazione tra i sintomi del basso tratto urinario (LUTS) e la disfunzioneerettile (DE) è stata approfonditamente studiata per l’elevata prevalenzadi entrambe le condizioni in uomini adulti.1

Morbidity or Typical “Aging Male” Symptoms? Results of the Cologne male Survey”. European Urology 44 8 (2003) 588-594

La prevalenza dei LUTS in uomini che soffrono di DE è pari al 72% rispetto ad un 37.7% di uomini con normale erezione 2

ED LUTS

/IPB

1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).

Dati epidemiologici di questa correlazione

Tra i partecipanti all’indagine che soffrono di problemi urinari correlati a IPB, almeno il 43% soffre di disfunzione erettile1

Europ Urol. 2003;44:637-649.

1

La prevalenza dei disturbi erettili aumenta con la gravità

dei LUTS negli uomini di età superiore a 50 anni 1

PREVALENZA DI DE NEGLI UOMINI DI ETÀ SUPERIORE A 50 ANNI CON LUTS *1

Due patologie correlate che richiedono una valutazione clinica globale deidisturbi sessuali e urinari, indipendentemente dal disturbo iniziale indicato

dal paziente 1, 2, 3

* Prevalenza generale negli uomini di età superiore a 50 anni nell’ indagine MSAM-7, basata sulle risposte al questionario DAN-PSS-Sex (p <0,001)

1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Europ Urol. 2003;44:637-649 2) Gratzke S et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur Urol. 2015 Jun;67(6):1099-109. 3) AIHUS. Recommendations forgeneral practitioners on first-line treatment of erectile dysfunction. Updated in 2010.

Basi fisiopatologichee ipotesi di meccanismo d'azione

degli inibitori della PDE5

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening

Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825

Diverse teorie fisiopatologiche sono attualmenteproposte in letteratura come link fra IPB-LUTS e DE1

Meccanismo patogenetico comune

1

La riduzione in N OS/N O risulta anche nella proliferazione delle cellule muscolari lisce prostatiche e aumenta la resistenza allo svuotamento della vescica.Entrambe le forze portano ad un peggioramento dei LUTS 1

Riduzione del segnale NO-cGMP

SCM: cellule muscolari lisce

1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,

supplement 2, 23-28. del segnale NO-cGMP

La riduzione in N OS/N O causata da varie condizioni sistemiche che sono conosciute come fattori di rischio per la DE portano ad un aumento della forza contrattile delle cellule muscolari lisce del collo della vescica e dell’ uretra prostatica 1

Diabete - Fumo - Dislipidemia - Iperinsulinemia

1

Incremento del segnale RhoA-ROCK

Un aumento della sensibiltà intracellulare ai livelli di calcio tramite la via RhoA/Rho kinasi può provocare ridotto rilassamento dei muscoli lisci di prostata, uretra, collo della vescica e pene determinando aumento alla resistenza allo svuotamento, nonchè problemi di erezione. Il sistema RhoA/RhoKinasi media la contrazionedel muscolo liscio modulando l'attività della miosina fosfatasi 1

SCM: catena leggera della miosina

1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301 2) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms

2

and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97, supplement 2, 23-28.

1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,

L’ aumento dell’indice di massa corporea, l’iperinsulinemia, l’aumento dell’età e l’inattività fisica portano ad un iperattività del sistema nervoso autonomo, tutti aspetti che portano allo sviluppo dell’IPB, dei LUTS e della DE 1

Iperattività del SN autonomo

supplement 2, 23-28.

L’ aterosclerosi della prostata, pene, e vescica è considerata come il meccanismo che connette tutte le teorie precedentemente descritte perchè l’ aterosclerosi pelvica riduce il segnale dell’ NO, up regola la via della RhoA/Rock,ed è un componente della sindrome metabolica e dell’iperattività autonomica.

Riconosciuti fattori di rischio per la DE e l'aterosclerosi, come

l'ipertensione e il diabete, impattano anche sull'IPB e i LUTS. 1

Studi clinici e preclinici hanno dimostrato che l’ischemia/ipossia

della vescica sono strettamente correlate con alterazioni del tessuto erettile e dei LUTS attraverso l’induzione di fibrosi e la riduzione della NOS. 1

Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms

Aterosclerosi pelvica

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and

Gli isoenzimi della PDE5 si trovano nelle 2 :

Cellule muscolari lisce

• Vasi ematici

• Vescica

• Uretra

• Prostata

• Corpi cavernosi

Cellule muscolari striate

• Sfintere uretrale esterno

Urodynamics 30:292-301

Alcune evidenze da studi preclinici e clinici mostrano

che i PDE5 inibitori utilizzati comunemente per la DE

possono migliorare anche i LUTS 1

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms

Benché il sito d’azione è ad oggi parzialmente

conosciuto, i PDE5 inibitori sembrano agire su

differenti vie coinvolte nei LUTS 1

Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301

1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic

Aumento della perfusione pelvica e riduzione

dell’ischemia del LUT

1

Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008

Un meccanismo riguarda l’insufficienza delle arterie pelviche e l’ischemia che possono compromettere la normale funzione del detrusore vescicale e causare alterazioni nella struttura prostatica.

Un aumento della perfusione vascolare del basso tratto urinario in particolare a carico della prostata o del collo vescicale potrebbe determinare benefici effetti terapeutici e ridurre i LUTS. 1

Modulazione dell’iperattività del SNA

e dell’attività dei nervi afferenti

Ulteriori teorie circa l’inibizione della PDE5 a livello del basso tratto urinario suggeriscono che la riduzione dei LUTS

possa avvenire tramite

modificazioni della

trasmissione nervosadelle fibre afferenti vescicali uretrali e prostatiche.1

2

1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn

Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008

Down regulation dell'attività della Rho-kinase

Il tono del muscolo liscio è regolato non solo attraverso un meccanismo calcio-dipendente ma anche tramite un pathway di sensibilizzazione al calcio mediato dall’attività RhoA - R O C K . Una up regolazione di tale pathway può limitare il rilasciamento del muscolo liscio determinando DE e LUTS.In particolare l’effetto dei PDE5i sui LUTS da riempimento sembrerebbeessere parzialmente mediato dall’inibizione del segnale RhoA- ROCK

cGMP dipendente. 1

3

1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic

Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn

Up regulation

dell'attività NO/cGMP

Un meccanismo si concentra sull’accumulo intracellulare di guanosina monofosfato ciclico, a seguito dell’ inibizione delle PDE5, nelle cellule muscolari lisce della prostata e della vescica, il quale può diminuire la tensione muscolare dello stroma prostatico e della capsula.Questo rilassamento muscolare risulta in un‘ apertura del collo della vescica, e in un miglioramento della funzionalità della minzione, riducendo l’iperattività del muscolo detrusore nel corpo della vescica e del collo.1

4

Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008

1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic

5

Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301

Riduzione

dell’infiammazione

Data la significativa espressione della PDE5 a livello dell’endotelio vascolare del basso tratto urinario, si può prevedere un ruolo dei PDE5i nel limitare sia il danno aterosclerotico sia il livello di infiammazione complessiva, come risultato di un ridotto reclutamento dei leucociti.1

Farmacocinetica

1) Gupta et al The Clinical Pharmacokinetic-5 Inhibitors for Erectile Dynsfunction J Clin Pharmacol 2005;45:987-1003 2) Avanafil CHMP assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002581/0000. 25 aprile 2013 3) Katz E G et al. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10:701-11. 4) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and

Struttura chimica dei diversi PDE5 inibitori 1,2

Tadalafil

VardenafilSildenafil

In particolare, le 17,5h di emivita di Tadalafil, circa quattro volte maggiore rispetto agli altri inibitori delle PDE5 attualmente disponibili, hanno consentito lo sviluppo dell’indicazione nella terapia giornaliera della DE e dei LUTS-IPB 4

Avanafil

3 3

Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med 2009;6:2039–2048.

3 3

1) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med

2009;6:2039–2048. 2) R C P Cialis 5 mg (UE Comm Dec 21.02.2011)

Profili farmacocinetici Cialis 5mg terapia giornaliera

Cialis 5mg è l’unico PDE5i indicato per una terapia giornaliera 2

In base ai dati farmacocinetici e farmacodinamici si può prevedere che il dosaggio

di Cialis 5mg in terapia giornaliera possa fornire concentrazioni terapeutiche che si

mantengono durante le 24 ore tra le somministrazioni. 1

A seguito di una somministrazione giornaliera lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 5 giorni, e l’accumulo (1,6 volte) era consistente con l’emivita. 1

Raggiungimento steady-state 1

Efficacia sul versante urinario e sessuale

Efficacia di Cialis 5mg terapia giornaliera nei LUTS

e nella DE in uomini con DE e IPB-LUTS

Cialis 5 mg ha migliorato significativamente i parametri di DE e IPB-LUTS ed è stato

ben tollerato nelle 12 settimane di trattamento 1

Complessivamente, Cialis è stato ben tollerato senza alcuna variazione clinica avversa relativamente ai segni vitali ortostatici ed ai paramentri uroflussometrici 1

La formulazione di Cialis 2,5 mg non è in commercio in Italia

1) Egerdie R. et al, Tadalafil 2,5 or 5mg Administered Once daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms

of Beningn Prostatic Hyperplasia: results of a Randomized, Placebo- Controlled, Double- Blind Study. J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-8

Cialis 5mg in terapia giornaliera per 12 settimane ha mostrato un significativo miglioramento rispetto al placebo in entrambi gli endpoint primari: Dominio IIEF-EF e I P S S : 1

IPSS: International Prostate Symptom Score IIEF: International Index of Erectile Function

1) Cialis RCP

Classe di rimborsabilità: C

RR: ricetta ripetibile

Cialis 5 mg

14 CPR

78,00 €

28 CPR

140,00 €

Per il tuo paziente con DE,

che soffre anche di sintomi IPB

Cialis 5mg Terapia giornaliera

Cialis 5 mg l’unico PDE5i indicato per:

•Una terapia giornaliera della DE

28 CPR

5,00 €

Costo terapia giornaliera

14 CPR

Singola pillola 5,57 €

Modalità assunzione giornaliera

Cialis® 5mg Terapia

Giornaliera 1

1

•Il trattamento dei segni e dei sintomi urinari associati a IPB 1

*Gravas S. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign

Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology 2015.

http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Non-Neurogenic-Male-LUTS-Guidelines-2015-v2.pdf

Il livello di evidenza (LE) e il grado di raccomandazione (GR) per ogni opzione terapeutica sono riportati di seguito

La collocazione di Cialis 5 mg Terapia Giornaliera nelle

Linee Guida dell'European Association of Urology 2015*

Raccomandazioni per il trattamento medico conservativo

e per il follow-up dei LUTS maschili

LE GR

Uomini con sintomi lievi sono candidati al «watchful waiting». 1b A

Uomini con LUTS dovrebbero sempre ricevere consigli relativi allo stile di vita prima di o in concomitanza con il trattamento.

1bA

Uomini con LUTS moderati-severi possono ricevere α-bloccanti. 1a A

Uomini con LUTS moderati-severi e prostata aumentata di volume (>40mL) possono ricevere 5-ARIs. 1b A

5-ARIs possono prevenire la progressione di malattia verso la ritenzione urinaria acuta e la necessità di intervento chirurgico.

1b A

Antagonisti del recettore muscarinico possono essere usati in uomini con LUTS moderati-severi che hanno principalmente sintomi da riempimento vescicale.Si consiglia cautela negli uomini con B O O (ostruzione del tratto di efflusso vescicale).

1b

4

B

C

I PDE5l riducono i LUTS moderati-severi (da riempimento e svuotamento) in uomini con e senza disfunzione erettile.Solo tadalafil (5 mg once daily) è stato approvato in Europa per il trattamento dei LUTS maschili.

1a

A

L’analogo della vasopressina può essere usato per il trattamento della nicturia dovuta poliruia notturna.

1b A