Upload
votu
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BASES GENÉTICAS DAS DCNTs DE INTERESSE NUTRICIONAL
José Francisco Diogo da Silva Junior – Mestrando CMANS/UECE
Direct-to-Consumer genomics landscape
Single/few condition Multiple condition Whole genome
Cost
1Whole genome: $68,500; exome: $24,500
Offering
Breadth
Public studies
(specific diseases or traits) (common diseases)
MatchmakingScientificMatch $1,995GenePartner $10-$99
PaternityGenelex $200-$475Identigene $149-$399
Pregnancy ScreeningCounsyl $349
NutrigenomicsAPO E Gene Diet $389Inherent Health $99
Coriell15 conditions
Scripps (Navigenics)28 conditions
Pers. Genome Proj.Conditions undisclosed
Harvard Med. Sch.
Genetic disorders,
PredispositionDNA Direct $200-$3,500Matrix Genomics $199-$799
Drug sensitivity,
Knome
Illumina
$48,000
$350,000
$99,500
$68,5001
23andme141 conditions
Navigenics28 conditions
Gene Essence84 conditions
$1,000
$429
Genome-wide health offerings
$2,000
$1,195
$299
Genomics71 conditions
Pathway
$
deCODEme49 conditions
$985
$2,500
$999
Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas
HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498–505. 2010
Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade
LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012
FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014
Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS
Diabetes tipo 2
▪ Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo
lipídico e na sensibilidade à insulina.
▪ Proteínas produzidas por estes genes possuem funções
relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e
resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao
metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E.
SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005
Resistência à insulina
Predisposição ao Diabetes tipo 2
Redução da secreção de insulina
CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B
Redução da massa das células β
Disfunção das células β
MTNR1B, TCF7L2,KCNJ11
FTO
Obesidade Resistência à insulina não devida à obesidade
IRS1, PPARG
Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes
Comuns.
Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339–2350, 2010.
BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013
Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica
GWAS – hipertensão (p< 5x10-8)
MTHFRNPPACLCN6NPPBAGTRAPCASZ1
1
ULK4
MDS1
3
FGF5PRDM8c4orf22
4 10
CACNB2
c10orf107TMEM26 RTKN2 RHOBTB1 ARID5B
CYP17A1AS3MTCNNM2NT5C2
11
PLEKHA7
12
ATP2B1
SH2B3ATXN2TBX3TBX5
15
CSKULK3CYP1A1CYP1A2CSKLMAN1LARID3B
CDH1316
3
PLCD3ACBD4HEX1M1HEX1M2ZNF652PHB
17
Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17)Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)
Gene SNPFígado
gordurosoInflamação
e fibroseResistência à insulina
Adiposidade Lipídios
PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3
rs738409 ↑↑ ∅ (↑ n=1) ∅ ↑
FDFT1, Farnesyl Diphosphate FarnesylTransferase 1
rs2645424 ↑
COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 ↑
PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha Polypeptide
rs343064 ↑
LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 3
rs1227756 ↑
EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 ↑
NCAN, Neurocan rs2228603 ↑ (↑n=2)
LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ↑ (↑ n=4)
GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ↑ (↑ n=6) (↑n=6)
PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 3b
rs4240624 ↑ (↑ n=1) (↑n=2)
Genes relacionados com a DHGNA e traços metabólicos associados
FTO – Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade
Localização 16q12.2
Tamanho 505 AA. PM: 58.282 Da
SNPrelacionados
rs16952624rs8050136
Função metabólica
Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa.Contribui para a regulação da taxa de metabolismo global, gasto energético e homeostase energética.Contribui também para a regulação do acúmulo de gordura visceral.
PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3
Localização 22q13.31
Tamanho 481 AA. PM: 52.865 Da
SNPrelacionados
rs2076212 rs2076213rs738409 rs2294918rs6006460
Função metabólica
A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase que media a hidrólise tanto de triglicérides como de acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos. Essa proteína pode ter um papel no metabolismo energético.
SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol
Localização 17p11.2
Tamanho 1147 AA. PM: 121.675 Da
SNPrelacionados
rs2228314 rs17855793rs17855792 rs1042017
Função metabólica
Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos, bem como regula a transcrição de alguns genes envolvidos na via de biossíntese do colesterol. É um ativador transcricional necessário para a homeostase lipídica.
LYPLA1 - Lisofosfolipase I
Localização 8q11.23
Tamanho 230 AA. PM: 24.670 Da
SNPrelacionados
rs11549448
Função metabólica
Esse gene codifica um membro da superfamília α/β hidrolase. A proteína codificada tem atividade de lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de resíduos de cisteína S-acetilados.
PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ
Localização 3p25.1
Tamanho 505 AA. PM: 57.620 Da
SNPrelacionados
rs1801282 rs1800571rs28936407
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene é um regulador chave na diferenciação do adipócito e na homeostase da glicose.Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos.
PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α
Localização 22q13.31
Tamanho 468 AA. PM: 52.225 Da
SNPrelacionados
rs1800206 rs1800234rs1042311
Função metabólica
Regulador chave do metabolismo dos lipídios no fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos. Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, cetogênese e montagem de lipoproteínas.
TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2
Localização 10q25.3
Tamanho 619 AA. PM: 67.919 Da
SNPrelacionados
rs2757884
Função metabólica
O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na estimulação da proliferação das células-β pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a secreção de insulina.
MC4R – Receptor 4 da Melanocortina
Localização 18q22
Tamanho 332 AA. PM: 36.943 Da
SNP relacionadosrs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene tem um papel central no controle do apetite. Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a adenilato ciclase (cAMP). As melanocortinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulaçãoe inflamação.
TFAP2B – Fator de transcrição AP-2 β
Localização 6p12
Tamanho 460 AA. PM: 50.474 Da
SNPrelacionados
rs58323213 rs2744476rs373769210
Função metabólica
A proteína codificada por esse gene é expressa no tecido adiposo e está envolvida no transporte de glicose e acúmulo de lipídeos. Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos neste gene alteram a resposta celular à insulina, particularmente nos adipócitos.