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1
Aula 14 Reações pericíclicas
Livros: A) (revisão) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J. J.; Name Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Kürti, L.; Czakó; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z. Zard de "Fundamentos da Quimica Molecular", École Polytechnique: 2004. G) Ed. Sankararaman, S.; Pericyclic Reactions - a Textbook: Reactions, Applications and Theory. Wiley: 2005.
Química Orgânica Avançada (QP-021), Unicamp Igor D. Jurberg
Reações Pericíclicas
1) Eletrociclizações e aberturas eletrocíclicas
2) Ciclo-adições e retro-cicloadições
3) Sigmatrópicas 4) Enes e retro-enes
ou h
ou h ou h
ou h
R
ou h
R
ou h
H
ou h
H
2
Regras de Seleção de Woodward-Hoffmann
h
(4n + 2)e p Supra-Supra
Supra-Antara
(4n)e p Supra-Antara
Supra-Supra
h
(4n + 2)e p Disrotatoria Conrotatoria
(4n)e p Conrotatoria Disrotatoria
Review: R. B. Woodward, R. Hoffmann, Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 781. 3
Disrotatoria Conrotatoria
Eletrociclicas:
Suprafacial (Supra) Antarafacial (Antara)
Ciclo-Adições/ Sigmatropicas
Diels-Alder [4+2](Supra-Supra)
H
Sigmatropica [1,5](Supra-Supra)
Sigmatropica [3,3] (Supra-Supra)
H
Sigmatropica [1,7](Supra-Antara)
Eletrociclizações e aberturas eletrociclicas
D. F. Taber et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 28. 4
OMe
HMeO
4e p
(Conrotatoria)OMe
H
MeO
Diels-Alder(Supra-Supra)
OMe
H
MeO
H
H
PhCl, 180oC
Éter de metila da (+)-Estrona
41% rend. (2 etapas),91% ee
OMe
HMeO
OMe
O
NaCl, H2O,
DMSO,165oC
Decarbometoxilaçãode Krapcho
O
O
O
MeCl
via: condição:necessita de um EWG em
Eletrociclizações e aberturas eletrociclicas
A. J. Frontier et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 1891. 5
Nazarov:
O
OO
OMe
Me
Sc(OTf)3 (5 mol%)
LiClO4, DCE, 80oC
66% O
O O
OMe
Me
O
OO
OMe
Me
LA
O
OO
OMe
Me
LA
O
O O
OMe
Me
LA
H
O
O O
OMe
Me
LA
Cicloadições e Retro-cicloadições
6
+
190°C
H H
HH
+
45 : 55
15 °C
H H
HH
+
5 : 95OO O
(+ enantiômeros)
(+ enantiômeros)
Efeito do ângulo de aproximação da olefina, segundo a hibridização do carbono vizinho:
sp3
sp2
Dimerização pode ser evitada na versão intramolecular
Cicloadições e Retro-cicloadições
O uso de uma ponte transiente dá origem à uma D.-A. intramolecular e melhora a reatividade:
K. C. Nicolaou et al. Nature 1994, 367, 670. 7
MeOEt
O
OH
O
O
OH
PhB(OH)2
benzeno, 80°C+ OO
BPhO
EtO2CMe
O
OO
BPhO
EtO2CMe
O
OHHOMeMe
t.a.
clivagem do boronato
O
EtO2C Me
OHO
OH
O
MeOH
EtO2C
OH
H
O
Me
Me
OAcOMe
H O
AcO
O
OH
O
O
OH
Ph
NH MeOH
Ph
O
Taxol
Ph
O
C
[4+2]
62%, 2 etapas
Cicloadições e Retro-cicloadições
A) W. G. Dauben et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 2576. Veja também B) P. A. Grieco et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4595.
O impedimento estérico pode impedir certas D.-A., mas problemas como este podem ser contornados:
8
O OO
O
MeMe
+
O
O
O
O
MeMe
O OO
O
S
+ 15 kBar O
O
O
O
S85:15 (exo)
63%, Cantharidina
Ni de Raney
Cicloadições e Retro-cicloadições
O
O
O
O
O
O
Estado de TransiçãoENDO
Estado de TransiçãoEXO
O
O
O
+
OO
OO
O
O
Produto endo Produto exo
H
H
HH
O O
O
O
+
O
OO
O
O
O
O
O
H
H
HH
Produto Cinético (endo)
Produto Termodinâmico (exo)
A B C
DC
ETendo
ETexo
A + B
D
9
Cicloadições dipolares B
A
C
X
Y
A
BC
+
X
Y
, 6ep
OO
O
Ozônio
RN
O
Nitrona
N N
H
H
R N O
oxido de nitriladiazometano
N N N
R
NR1 R4
R5
R3
R2
ileto de azometino
azida
P.A. Wender et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12976. 10
O
Me
OH
OBn
H
OTBSOTMS
Ph
H
Me
Me1) O3, DCM/ MeOH
-78°C2) tiouréia, -78°C
O
OH
OBn
H
OTBSOTMS
HMe
Me
OO
O
Ph
OO
OMe
O
O Me
OH
OBn
H
OTBSOTMSO
H
Me
Me
Exemplo:
Tradicionalmente: [3+2] Woodward-Hoffmann: [4+2]
Transposições Sigmatrópicas
11
ou h
H [1,5] H
1,5:
ou h
[1,2]
Wagner-Meerwein:
HO
R R
R
R
O
R
R
R
R ou h
[2,3]
Wittig:
O
RO R
ou h
Cope:
[3,3]
ou h
Oxa-Cope:
HO HO O
[3,3]
Claisen:
O ou h O
[3,3]
Aza-Claisen:
HN ou h HN
[3,3]
Derivações da Claisen [3,3]
Me OMe
MeO OMe+
R2O
OMe
H+, JohnsonO
OMe
R1
OH
R2R1 R1 R2
Me
O
O
O
Me
O
O
OH
CarrollMe
O
-CO2
R2R1 R1 R2 R1 R2
OH
R2+Cl3C CN
baseO
R2
CCl3
N O
R2
CCl3
HN
R1R1
R1
Overman
O
NMe2
O
NMe2
R2R1 R1 R2
NMe2
MeO OMe+
Eschenmoser
R2R1
OH H+,
12
Derivações da Claisen [3,3]
Me O
O
Base, R3SiClO
OSiR3
IrelandO
OH
-SiR3R1 R2
R1 R2 R1 R2
O
ClCl
+Cl
ClO
O
R ClOR
O
Cl
BellušOR
R2R1
R1R2 R1 R2
OH
R2R1O
NEt2
+R NEt2ac. de Lewis
ou O
NEt2
R Ficini R
R1 R2R1 R2
13
Sigmatrópicas [3,3]: Aspectos Termodinâmicos
A
T
B
A
T
B
A'
estadoinicial
estadofinal
energiade ativação
destabilização do estado inicial A A'
Efeitos de tensão de ciclo:
14
> 200 °C
120 °C
< 20 °C
Sigmatrópicas [3,3]
S. J. Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8231.
O
Me
OTMS
Me
Me
TMSO
H
H
Me
Me
TMSO
H
H
O
OTMS
Me [3,3]-Ireland Claisen
via:O
MeOTMS
Me
H
H
Me
Me
H
H
Me
HON
O
O
Me
HO
Equisetina
15
Exemplo em síntese:
Sigmatrópicas [1,2] (Wagner-Meerwein)
Rearranjo de Pinacol
HO OH
R1
R2 R3R4
H ou ac. de Lewis
HO
R1
R2 R3R4
R1
O
R4
R2
R3
[1,2]
Oxidação de Baeyer-Villiger
O
(mCPBA)
O
OHO Cl
HO O OAr
O
+ H , -H - ArCO2H
O
O
Me[1,2]
rearranjo de Hock
Me Me
o carbono mais rico em elétrons migra
R3
R1 R2 [1,2] R1
R2
R3
R4
R4 retensão de configuração
Veja também: Semi-Pinacol, Tiffeneau-Demjanov
16
O
Me MeO
HH
O
Me MeO
H
H
-H2OO
MeMe
H2O
O
OH2Me
Me-H , + HO
OHMe
Me
H
-H
Me
O
Me+
OH
Hidroperoxido de Cumila
Sintese Industrial da acetona e do fenol
rearranjo de Hock
[1,2]
(T. P.)
Sigmatrópicas [2,3]
A) Blechert et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2913. B) Fürstner et al., Org. Lett. 2000, 2, 2467.
SeO2 também oxida um a-CH2 de uma cetona à uma nova cetona (via um mecanismo similar à Pummerer)
17
A) Rearranjo de Wittig
N
OSnBu3
Boc
n-BuLi, THF-78°C à t.a.
N
OLi
Boc
[2,3]
NOH
Boc
69%
NH
N
H
H
O
Ph
Astrofilina
1'
2'
1 2
3
OSEMSEMO
Me
CO2Me
MeMe
SeO2 (cat)tBuOOH(aq), t.a.
61%OSEMSEMO
Me
CO2Me
MeOH
B) Oxidação de Riley
OHHO
Me
CO2H
Me
O Me
Me
Acido Cristatico
Se
O tBuOOHSe
O
O
Regeneração do oxido de Selênio(IV)1'
2'1
2
3
Me
OSe
O
MeH
SeO
Oene [2,3]
Me
H2O
O
SeO
Alder-Ene H
R R
H
Reação de Ene:
A) W. Oppolzer et al., Helv. Chim. Acta 1979, 62, 1493. B) Q. Xia, B. Ganem, Org. Lett. 2001, 3, 485.
OMe
Me
280 °C
MeO
Me
Me
17%
OMe
Me
Hvia:
MeMe
Me
Me
(+)- Isocomeno
9 etapas
A)
B)
18
NH
O
Me
Me
NH
Me
HO2C
HO2C
(+)-Acido Cainico
NH
Me
EtO2C
O
CO2Et Mg(ClO4)2 (1 eq.)
110oC, tolueno 4 etapas
50%
19
Reações ene
Processo envolvendo 6 elétrons suprafavial para todos os componentes envolvidos
- 4 elétrons p, o ene (tipicamente alila) - 2 elétrons p, o enófilo (a ligação p)
H H
H O
R
O
R
H
Prins-Ene
OH
R
O
R
H
Conia-Ene
MgCl
RR
ClMg
Metala-Ene
Hetero-ene
H
Se
O
OSe
OH
O
Retro-Ene
H
OR
O
OR
OH
Alder-Ene
A1) A. Li et al., Nature Chem. 2013, 5, 679. Veja também: A2) D. Toste et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5991. B) S. Hatakeyama et al., J. Org. Chem. 2013, 78, 3847.
A)
B)
20
O
CO2Me
CO2Me
BnO
OBn
O CO2Me
CO2Me
BnO
BnOO
O
CO2H
OHCO2H
HOMe
(-)-Cinatrina C1
In(OTf)3(5.5 mol%)
DBU(5 mol%)
tolueno, 110 oC
97%
20 etapas
Me
O
No-Ns
1) TBDPSOTf,
2,6-lutidina, -78oC
2) PPh3AuCl (cat)
AgOTf (cat), MeOH
N
O
Me
o-Ns
70% + 29%SM,2 etapas
N
Me
Me
H
H
Dafenilina
O
HO
RR
RO
H
Reação de Conia:
Alder-Ene H
R1
O
R1
OH
Reação de Prins:
R3
R2 R2
R3
E. Lee et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1733.
Observe: a ativação da carbonila não precisa ser realizada somente por sua protonação (intra- ou intermolecular).
21
MeO
O
O O
Me
O
TFA, DCM0°C à t.a.,
depois H2O
MeO
O
O O
Me
O
HO
Me
MeO2C
O
Me
Me
OO
O
MeO2C
(+)-Exiguolida
via:MeO
O
O
R
MeO
O
O
R
H2O
Retro-ene
A) Y. Yamamoto et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6597. 22
Estas eliminações também podem ser efetuadas utilisando sulfóxidos (no lugar de selenóxidos). Mesmo mecanismo: eliminação sin
O
O
O
O
H
O
TIPSO
H H
MeOTBS
MeHH H
H
TIPSO
Ph3P SePh
n-BuLi, HMPA
72%, 2 etapas
O
O
MeOTBS
H H
H
SePh
cis
H2O2, NaHCO3
O
O
MeOTBS
H H
HO
O
O
O
HO
H H
MeOH
MeHH H
H
H
O
Hemibrevetoxina B
A) Eliminação de Grieco
4 etapas
O
O
MeOTBS
H H
H
PhSeO
Hvia:
eliminação sin
A reação de Wittig com Ph3P fornecemajoritariamente a olefina trans
Retro-ene
B) S. J. Danishefsky et al., Tetrahedron Lett. 2001, 41, 6789. 23
Este mesmo protocolo de metilenação pode ser realizado utilizando [H2C=NMe2] I , seguido de MeI (exc.) e Et3N.
Mesmo mecanismo: elim. de sulfóxidos, elim. de Chugaev, decarboxilação de -ceto-ésteres
O
MeMe
Me
1) LiHMDS, depois [H2C=NMe2] I
2) mCPBA
O
MeMe
MeMe
MeMe
AcO
O
OHC OH
Me
Guanacastepeno
B) Metenilação de Eschenmoser (elimin. de Cope):
70%
O
MeMe
Me
NMe2
via:
eliminação syn
O
H
![ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · As reações adversas medicamentosas (RAM) frequentemente notificadas foram reações locais no local de injeção (dor [24%],](https://img.pdfslide.us/doc/110x75/6116f0f77e582754ef3e75a8/anexo-i-resumo-das-caractersticas-do-medicamento-as-reaes-adversas-medicamentosas.jpg)
