8/7/2019 Asthma atopy

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D e v e l o p m e n t o f A t o p y a n d A s t h m a : C a n d i d a t e E n v i r o n m e n t a l I n f l u e n c e s a n dI m p o r t a n t P e r i o d s o f E x p o s u r eD a v i d B . P e d e nD e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s a n d T h e C e n t e r f o r E n v i r o n m e n t a l M e d i c i n e a n d L u n g B i o l o g y , T h e S c h o o l o f M e d i c i n e , T h e U n i v e r s i t y o f N o r t hC a r o l i n a a t C h a p e l H i l l , C h a p e l H i l l , N o r t h C a r o l i n a , USAA t o p y i s a m a j o r r i s k f a c t o r f o r t h e d e v e l o p m e n t o f a s t h m a . I m m u n e p r o c e s s e s t h a t l e a d t o t h ed e v e l o p m e n t o f a n t i g e n - s p e c i f i c I g E a r e e s s e n t i a l t o t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p y . T h i s r e v i e we x a m i n e s t h e i m m u n e p r o c e s s e s t h a t a r e c a n d i d a t e t a r g e t s f o r m o d u l a t i o n b y e n v i r o n m e n t a la g e n t s ; e n v i r o n m e n t a l a n d l i f e s t y l e f a c t o r s t h a t h av e b e e n s u g g e s t e d a s m o d u l a t o r s o f t h ed e v e l o p m e n t o f a t o p y ; a n d t h e i m p a c t o f k n o w n e n v i r o n m e n t a l a g e n t s o n a t o p i c p r o c e s s e s i n t h ea i r w a y . T h e m o s t i m p o r t a n t p e r i o d s o f i m m u n e d e v e l o p m e n t w i t h r e g a r d t o e x p r e s s i o n o f a t o p y a r el i k e l y d u r i n g g e s t a t i o n a n d e a r l y c h i l d h o o d . A b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f w h i c h e n v i r o n m e n t a l a g e n t sa r e i m p o r t a n t , a s w e l l a s t h e p e r i o d o f l i f e d u r i n g w h i c h t h e s e a g e n t s m a y e x e r t a n i m p o r t a n t e f f e c t ,i s e s s e n t i a l t o d e v i s i n g r a t i o n a l e n v i r o n m e n t a l a v o i d a n c e s t r a t e g i e s f o r a t - r i s k p o p u l a t i o n s . K e yw o r d s : a s t h m a , a t o p y , i m m u n o g l o b u l i n E ( I l g E ) , i m m u n o g l o b u l i n G ( I g G ) , T - h e l p e r c e l l t y p e 1 ( T h l ) ,T - h e l p e r c e l l t y p e 2 ( T h 2 ) . - E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 0 8 ( s u p p l 3 ) : 4 7 5 - 4 8 2 ( 2 0 0 0 ) .h t t p . / / e h p n e t l . n i e h s . n i h . g o v / d o c s / 2 0 0 0 / s u p p l - 3 / 4 7 5 - 4 8 2 p e d e n / a b s t r a c t . h t m l

A s t h m a i s o n e o f t h e m o s t c o m m o n d i s e a s e si n b o t h a d u l t s a n d c h i l d r e n i n t h e U n i t e dS t a t e s . A m a j o r r i s k f a c t o r f o r t h e d e v e l o p -m e n t o f a s t h m a i s a t o p y . A t o p y g e n e r a l l yr e f e r s t o t h e d e v e l o p m e n t o f immuner e s p o n s e s t o f o r e i g n a n t i g e n s t h a t a r e c h a r a c -t e r i z e d b y t h e p r o d u c t i o n o f a n t i g e n - s p e c i f i cI g E . D e v e l o p m e n t o f a t o p i c r e s p o n s e s h a sb e e n l i n k e d t o s e v e r a l g e n e s a n d g e n e p r o d -u c t s . T h u s , a t o p i c d i s e a s e s r e p r e s e n t a c o m -p l e x g e n e - e n v i r o n m e n t i n t e r a c t i o n i n w h i c he n v i r o n m e n t a l a n t i g e n s i n t e r a c t w i t h t h eimmune s y s t e m , p r o d u c i n g a t o p i c ( I g E )r e s p o n s e s . F u r t h e r m o r e , o t h e r g e n e s a r e l i k e l yi m p o r t a n t f o r f u l l e x p r e s s i o n o f a s t h m a i ni n d i v i d u a l s . I n a d d i t i o n t o i n t e r a c t i o nb e t w e e n a n t i g e n s a n d t h e h o s t i m m u n e s y s -t e m , o t h e r e n v i r o n m e n t a l a n d l i f e s t y l e f a c t o r sm a y i m p a c t i m m u n e r e s p o n s i v e n e s s s u c h t h a tI g E - t y p e i m m u n e r e s p o n s e s a r e f a v o r e d o v e rn o n a l l e r g i c r e s p o n s e s .T h e p r o c e s s e s t h a t m e d i a t e immuner e s p o n s e s t o a n t i g e n s a r e r e v i e w e d i n t h i sp a p e r , a l o n g w i t h e x a m p l e s o f h o w s u c hp r o c e s s e s a r e a l t e r e d b y g e n e t i c d e f e c t s a n de n v i r o n m e n t a l a n d l i f e s t y l e i n f l u e n c e s t h a tm a y s u p p o r t t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p i cr e s p o n s e s . O f s p e c i a l i n t e r e s t a r e e n v i r o n -m e n t a l a n d l i f e s t y l e f a c t o r s t h a t m a y a c tb e f o r e c o n c e p t i o n , d u r i n g g e s t a t i o n , o r d u r -i n g e a r l y c h i l d h o o d s u c h t h a t a n a t o p i c o ra s t h m a t i c p h e n o t y p e i s f o u n d w i t h i n a g i v e ni n d i v i d u a l . I d e n t i f i c a t i o n o f e n v i r o n m e n t a lf a c t o r s p r e s e n t d u r i n g t h e s e c r i t i c a l w i n d o w so f e x p o s u r e m a y a l l o w f o r i n t e r v e n t i o n f r o mb o t h a p e r s o n a l a n d a p u b l i c h e a l t h p e r s p e c -t i v e . A v o i d a n c e o f t h e s e a g e n t s d u r i n gi m p o r t a n t p e r i o d s i n immune d e v e l o p m e n tc o u l d r e s u l t i n d e c r e a s e d e x p r e s s i o n o fa t o p i c / a s t h m a t i c p h e n o t y p e s i n g e n e t i c a l l ys u s c e p t i b l e i n d i v i d u a l s .

A s t h m a a n d A t o p yA s t h m a i s a c o m p l e x m u l t i f a c t o r i a l d i s e a s et h a t i s c h a r a c t e r i z e d b y r e v e r s i b l e a i r w a yo b s t r u c t i o n , a i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s s , a n de o s i n o p h i l i c a i r w a y i n f l a m m a t i o n ( 1 ) . A t o p yi s t h e m o s t s i g n i f i c a n t r i s k f a c t o r f o r a s t h m ad e v e l o p m e n t , w i t h a p p r o x i m a t e l y 85% o fc h i l d r e n w h o d e v e l o p a s t h m a a n d 4 0 - 5 0 % o fa d u l t s w i t h n e w - o n s e t a s t h m a h a v i n g a n a l l e r -g i c r e s p o n s e t o a e r o a l l e r g e n s ( 1 - 4 ) . S e v e r a ls t u d i e s r e v e a l a l i n k b e t w e e n I g E a n d a s t h m a( 2 , 4 - 8 ) . E v e n i n n o n a t o p i c a s t h m a , t h e p r e s -e n c e o f e o s i n o p h i l i c a i r w a y i n f l a m m a t i o n s u g -g e s t s t h a t s i m i l a r a t o p i c - l i k e immunep r o c e s s e s a r e i m p o r t a n t i n t h e d e v e l o p m e n to f t h i s d i s e a s e ( 1 , 9 ) .H o w e v e r , a t o p y a l o n e d o e s n o t a c c o u n tf o r a s t h m a : m a n y p e r s o n s a r e a t o p i c b u t n o ta s t h m a t i c . G i v e n t h e m u l t i p l e p r o c e s s e si n v o l v e d i n a s t h m a p a t h o g e n e s i s , i t s e e m sl i k e l y t h a t s e v e r a l g e n e s p l a y a r o l e i n a s t h m ad e v e l o p m e n t . O n e e x a m p l e i s a i r w a y h y p e r -r e s p o n s i v e n e s s , a n i m p o r t a n t d e f i n i n g f e a t u r eo f a s t h m a . A p o l y m o r p h i s m o f t h e g e n e t h a tc o d e s f o r t h e 3 2 r e c e p t o r i s a s s o c i a t e d w i t ha i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s s a n d m a y m e d i a t et h i s p h e n o m e n o n i n a s t h m a ( 1 0 ) . T h e l o c a -t i o n o f t h i s g e n e i s o f i n t e r e s t - i t i s l o c a t e dn e a r a c l u s t e r o f g e n e s o n c h r o m o s o m e 5 q ,w h i c h p l a y s a k e y r o l e i n m e d i a t i n g a t o p i ci n f l a m m a t i o n . A l t h o u g h i t h a s b e e n t h o u g h tt h a t a t o p i c i n f l a m m a t i o n c a u s e s a i r w a yh y p e r r e s p o n s i v e n e s s , t h e c l u s t e r i n g o f t h e s eg e n e s p r o v i d e s a n a l t e r n a t e e x p l a n a t i o n f o rt h e l i n k b e t w e e n a t o p y a n d a i r w a y h y p e r -r e p o n s i v e n e s s i n a s t h m a .E n v i r o n m e n t a l i n f l u e n c e s a r e a l s o a ni m p o r t a n t d e t e r m i n a n t i n t h e d e v e l o p m e n to f a n a t o p i c o r a s t h m a t i c p h e n o t y p e .P e r s o n s p r o n e f o r d e v e l o p m e n t o f a t o p y m a yo n l y d e v e l o p s u c h r e s p o n s e s i f l i v i n g i n

e n v i r o n m e n t s t h a t i n d u c e e x p r e s s i o n o fp r o a t o p y g e n e s . P r i m e e x a m p l e s o f s u c h e n v i -r o n m e n t s a r e t h o s e r i c h i n a i r b o r n e ( h o u s ed u s t m i t e a n d p o l l e n ) a n d o r a l l y e n c o u n t e r e da n t i g e n s ( 1 1 ) . L i k e w i s e , w i t h d e c r e a s e d e x p o -s u r e t o s u c h e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s , t h e r e i so f t e n a d e c r e a s e i n t h e s e v e r i t y o f a t o p i c d i s -e a s e i n a f f e c t e d i n d i v i d u a l s ( 3 , 1 2 ) . T h e e f f e c t so f a i r p o l l u t a n t s , l i f e s t y l e f a c t o r s , a n d u r b a n -i z a t i o n o n t h e d e v e l o p m e n t o f a to p y a n da s t h m a a r e m o r e c o n t r o v e r s i a l .A l o g i c a l t a r g e t f o r e x a m i n a t i o n o f t h ee f f e c t o f e n v i r o n m e n t a n d l i f e s t y l e o n d e v e l o p -m e n t o f a s t h m a i s t h e e f f e c t o f e n v i r o n m e n t a li n f l u e n c e s o n t h e i m m u n e r e s p o n s e t o a n t i -g e n s , w i t h e m p h a s i s o n d e v e l o p m e n t o f a t o p y .A n t i g e n P r e s e n t a t i o nD e v e l o p m e n t o f immune r e s p o n s e s t os p e c i f i c a n t i g e n s i s a c o m p l e x p r o c e s s , a n d i th a s b e e n r e v i e w e d e l s e w h e r e ( 1 3 , 1 4 ) . I n i t i a l l y ,a n t i g e n s a r e t a k e n u p b y a n u m b e r o f c e l l st h a t c a n a c t a s a n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l s ,w h i c h , a s t h e i r n a m e i m p l i e s , p r o c e s s a n t i g e n sa n d t h e n p r e s e n t t h e m t o e i t h e r CD8+ o rCD4+ T l y m p h o c y t e s . T h e s e l y m p h o c y t e st h e n d i r e c t s p e c i f i c i m m u n e r e s p o n s e s a g a i n s tp r o c e s s e d s p e c i f i c a n t i g e n s . C D 8 + l y m p h o -c y t e s d i r e c t r e s p o n s e s a g a i n s t d e r i v e d a n t i g e n sp r o d u c e d w i t h i n h o s t c e l l s , w h e r e a s CD4+l y m p h o c y t e s d i r e c t r e s p o n s e s a g a i n s t a n t i g e n se n c o u n t e r e d o u t s i d e o f t h e h o s t c e l l ( 1 3 , 1 4 ) .A n t i g e n p r e s e n t a t i o n t o C D 8 + c y t o t o x i cc e l l s r e q u i r e s m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m -p l e x ( M H C ) c l a s s I m o l e c u l e e x p r e s s i o n o nt h e s u r f a c e o f t h e c e l l t h a t i s p r e s e n t i n g t h ea n t i g e n . A l l b o d y c e l l s e x p r e s s MHC c l a s s Im o l e c u l e s a n d t h e a n t i g e n s t y p i c a l l y p r e -s e n t e d t o C D 8 + l y m p h o c y t e s a r e n e o a n t i g e n sp r o d u c e d w i t h i n t h e h o s t c e l l i t s e l f . T h e s ea n t i g e n s u s u a l l y i n c l u d e t u m o r a n t i g e n s o rv i r a l p r o t e i n s g e n e r a t e d d u r i n g t h e v i r a l l i f ec y c l e i n w h i c h v i r a l DNA o r RNA u s e s t h ep r o t e i n - g e n e r a t i n g c a p a b i l i t y o f t h e h o s t c e l l .

T h i s a r t i c l e i s b a s e d o n a p r e s e n t a t i o n a t t h e W o r k s h o pt o I d e n t i f y C r i t i c a l W i n d o w s o f E x p o s u r e f o r C h i l d r e n ' sH e a l t h h e l d 1 4 - 1 6 S e p t e m b e r 1 9 9 9 i n R i c h m o n d , V i r g i n i a .A d d r e s s c o r r e s p o n d e n c e t o D . B . P e d e n , T h eC e n t e r f o r E n v i r o n m e n t a l M e d i c i n e a n d L u n g B i o l o g y ,1 0 4 Mason F a r m R o a d , C B # 7 3 1 0 , UNC S c h o o l o fM e d i c i n e , T h e U n i v e r s i t y o f N o r t h C a r o l i n a a t C h a p e lH i l l , C h a p e l H i l l , NC 2 7 5 9 9 - 7 3 1 0 U S A . T e l e p h o n e : ( 9 1 9 )9 6 6 - 0 7 6 8 . F a x : ( 9 1 9 ) 9 6 6 - 9 8 6 3 . E - m a i l : p e d e n @m e d . u n c . e d uR e c ei v ed 1 0 J a n u a r y 2 0 0 0 ; a c c e p t e d 2 9 M a r c h 2 0 0 0 .

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 2 0 0 0 4 7 5

8/7/2019 Asthma atopy

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D . B . P E D E NA n t i g e n i c p r o t e i n s a r e p r o c e s s e d i n t h e h o s tc e l l c y t o p l a s m b y p r o t e o s o m e s , w h i c h r e s u l t si n t h e p r o d u c t i o n o f d e r i v a t i v e a n t i g e n i c p e p -t i d e s . T h e s e p e p t i d e s a r e t h e n t r a n s p o r t e d t ot h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m i n t h e G o l g i a p p a -r a t u s . MHC p r o t e i n s a n d 1 2 m a c r o g l o b u l i na r e p r o d u c e d i n t h e G o l g i a p p a r a t u s a n d t h ea n t i g e n i c p e p t i d e i s c o m p l e x e d w i t h t h e s em o l e c u l e s a n d t r a n s p o r t e d t o t h e h o s t c e l lm e m b r a n e . T h i s c o m p l e x i n t e r a c t s w i t h t h eC D 8 + l y m p h o c y t e v i a t h e T - c e l l r e c e p t o r , t h eC D 8 m o l e c u l e , a n d t h e C D3 r e c e p t o r t h a ta r e c l u s t e r e d o n t h e s u r f a c e o n t h e CD 8 c e l l .T h e s e a c t i v a t e d C D 8 + c e l l s t h e n a t t a c k t h eh o s t c e l l b e a r i n g t h e a n t i g e n i c p e p t i d e s ,d e s t r o y i n g t h a t c e l l a n d , w h e n e f f e c t i v e , t h es o u r c e o f t h e a n t i g e n i c p e p t i d e s ( 1 3 , 1 4 ) .Immune r e s p o n s e s d i r e c t e d a g a i n s tp r o t e i n s p r o d u c e d o u t s i d e o f h o s t c e l l s a r ed i r e c t e d b y C D 4 + T l y m p h o c y t e s . T h e s e a n t i -g e n s , w h i c h u s u a l l y d e r i v e f r o m b a c t e r i a ,e x t r a c e l l u l a r v i r a l p a r t i d e s , u n i - o r m u l t i c e l l u -l a r p a r a s i t e s , o r m o l e c u l e s p r o d u c e d b y p l a n t so r a n i m a l s , a r e p r o c e s s e d b y s p e c i a l i z e d o rp r o f e s s i o n a l a n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l s ( A P C s ) .A n u m b e r o f c e l l s c a n a c t a s A P C s , i n c l u d i n gd e n d r i t i c c e l l s i n t h e s k i n , a l v e o l a r m a c r o -p h a g e s , B l y m p h o c y t e s , a n d v e n u l a r e n d o t h e -l i a l c e l l s . T h e u n i q u e a n t i g e n p r e s e n t a t i o nf u n c t i o n o f t h e s e c e l l s i s m e d i a t e d b y e x p r e s -s i o n o f MHC c l a s s I I m o l e c u l e s ( 1 3 , 1 4 ) .A P C s t a k e u p a n t i g e n v i a p h a g o c y t o s i s a n dd i g e s t t h e s e e x t r a c e l l u l a r l y d e r i v e d m o l e c u l e s i na l y s o s o m e o r e n d o s o m e . I n d e p e n d e n t l y ,MHC I I m o l e c u l e s a r e g e n e r a t e d i n t h e G o l g ia p p a r a t u s . V e s i d e s c o n t a i n i n g MHC I I m o l e -c u l e s t h e n f u s e w i t h t h e e n d o s o m e s c o n t a i n i n gd i g e s t e d f o r e i g n a n t i g e n s a n d t h e a n t i g e n i sb o u n d t o t h e MHC I I m o l e c u l e . T h i s c o m p l e xi s t h e n t r a n s p o r t e d t o t h e s u r f a c e o f t h e AP Ca n d i n t e r a c t s w i t h c l u s t e r e d r e c e p t o r s o n t h es u r f a c e o f t h e C D 4 + T l y m p h o c y t e .T h e s e c e l l m o l e c u l e s i n c l u d e t h e C D 4 +r e c e p t o r , t h e T - c e l l r e c e p t o r , a n d t h e C D 3m o l e c u l e . A f t e r t h e MHC I I - a n t i g e n c o m -p l e x i n t e r a c t s w i t h t h e s u r f a c e m o l e c u l e s o ft h e C D 4 + T c e l l , t h e T c e l l i s a c t i v a t e d . T h er e s u l t i n g i m m u n e r e s p o n s e u l t i m a t e l y r e s u l t si n p r o d u c t i o n o f i m m u n o g l o b u l i n s d i r e c t e da g a i n s t s p e c i f i c a n t i g e n s ( o r a n t i b o d i e s ) a sw e l l a s s e c r e t i o n o f a n u m b e r o f c y t o k i n e st h a t p r o m o t e g r o w t h a n d d i f f e r e n t i a t i o n o fe f f e c t o r c e l l s i n b o n e m a r r o w a n d o t h e r t i s -s u e s w h i c h c o m p l e t e t h e i m m u n e r e s p o n s ed i r e c t e d a g a i n s t t h e s p e c i f i c a n t i g e n ( 1 3 , 1 4 ) .A n u m b e r o f i n h e r i t e d i m m u n e d e f e c t sd e m o n s t r a t e h o w e s s e n t i a l t h e s e p r o c e s s e s a r ei n d i r e c t i n g i m m u n e r e s p o n s e s ( 1 5 ) . D e f e c t si n e x p r e s s i o n o f CD3 a n d t h e T - c e l l r e c e p t o rb y l y m p h o c y t e s a r e a c a u s e o f o n e v a r i a n t o fs e v e r e c o m b i n e d i m m u n e d e f i c i e n c y ( S C I D ) .D e f e c t s i n t y r o s i n e k i n a s e a c t i v i t y , s u c h a s al a c k o f Z A P - 7 0 , a l s o r e s u l t i n S C I D .L y m p h o c y t e s a r e a l s o s u s c e p t i b l e t o b u i l d - u p

o f p r o d u c t s o f p u r i n e m e t a b o l i s m . I f t h e y a r el a c k i n g i n e n z y m e s t h a t a l l o w m e t a b o l i s m o fp u r i n e s t o n o n t o x i c p r o d u c t s , l y m p h o c y t ec y t o t o x i c i t y o c c u r s , r e s u l t i n g i n o t h e r v a r i a n t so f S C I D . T h e s e s y n d r o m e s e x e m p l i f y h o wa l t e r a t i o n s i n A P C / T - c e l l i n t e r a c t i o n o r T - c e l lp h y s i o l o g y a l t e r i m m u n e r e s p o n s e s . A l t h o u g ht h e s e c i t e d a l t e r a t i o n s a r e d u e t o g e n e t i cd e f e c t s , e n v i r o n m e n t a l a g e n t s t h a t t a r g e tt h e s e p r o c e s s e s c o u l d a l s o i m p a c t t h e u l t i m a t en a t u r e o f t h e i m m u n e r e s p o n s e t o i n h a l e da n t i g e n s .A t o p i c T H e l p e r ( T h ) - 2V e r s u s N o n a t o p i c T h iImmune R e s p o n s e sT h e r e i s n o f o r m a l o r s t a n d a r d i z e d d e f i n i t i o nf o r a t o p y . P e r s o n s a r e t h o u g h t t o b e a t o p i c i ft h e y h a v e o n e o f a n u m b e r o f t y p i c a l a l l e r g i cc l i n i c a l s y n d r o m e s , i n d u d i n g a t o p i c d e r m a t i -t i s , f o o d a l l e r g y , a l l e r g i c r h i n i t i s , a n d a t l e a s tc e r t a i n f o r m s o f a s t h m a , s u c h a s t h a t w h i c ht y p i c a l l y e x i s t s i n e a r l y c h i l d h o o d . A t o p i cr e s p o n s e s a r e o f t e n s e e n i n r e s p o n s e t o a n u m -b e r o f a l l e r g e n s ( s u c h a s a n i m a l , p l a n t , o r f u n -g a l a n t i g e n s ) , w h i c h m a y b e e n c o u n t e r e d b yo r a l o r i n h a l a n t r o u t e s o r v e n o m s f r o m s t i n g -i n g i n s e c t s . O n e d i f f i c u l t y i n d e f i n i n g a t o p y i st h a t m a n y p e r s o n s m a y d e v e l o p s e v e r a l a l l e r g i cd i s e a s e s o r t h e y m a y o n l y m a n i f e s t w i t h o n ed i s e a s e . L i k e w i s e , p e r s o n s w h o a r e o t h e r w i s et h o u g h t t o b e n o n a t o p i c m a y m o u n t a n a t o p i cr e s p o n s e t o a n i s o l a t e d a n t i g e n , s u c h a s av e n o m f r o m a s t i n g i n g i n s e c t , o r a p r o t e c t i v ee o s i n o p h i l i c r e s p o n s e t o m u l t i c e l l u l a r p a r a -s i t e s . N o n e t h e l e s s , a k e y f e a t u r e i n a n y f u n c -t i o n a l d e f i n i t i o n o f a t o p y i s t h e d e v e l o p m e n to f I g E a n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s t s p e c i f i c a n t i -g e n s , w h i c h i s o f t e n a s s o c i a t e d w i t h e o s i n o p h i la n d m a s t c e l l a c t i v i t y ( 1 3 , 1 4 ) .C o n v e r s e l y , C D 4 + - m e d i a t e d r e s p o n s e st h a t r e s u l t i n I g G p r o d u c t i o n a n d n e u t r o p h i l i ci n f l a m m a t i o n a r e t h o u g h t t o b e n o n a t o p i c .N o n a t o p i c r e s p o n s e s a r e t y p i c a l l y e l i c i t e d b yb a c t e r i a a n d v i r u s e s t h a t a r e e n c o u n t e r e d a st h e r e s u l t o f t h e i n f e c t i o n o f t i s s u e s . A t o p i ca n d n o n a t o p i c i m m u n e r e s p o n s e s o c c u r i np e r s o n s w h o h a v e a n a t o p i c d i s e a s e . H o w e v e r ,i t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t m a n y i m m u n ed e f i c i e n c y d i s e a s e s w i t h b l u n t e d n o n a l l e r g i cr e s p o n s e s a r e a s s o c i a t e d w i t h p h e n o t y p i c f e a -t u r e s o f a t o p y , s u c h a s e c z e m a a n d i n c r e a s e dI g E p r o d u c t i o n ( 1 3 , 1 4 ) .C D 4 + l y m p h o c y t e s d i r e c t B c e l l s t op r o d u c e i m m u n o g l o b u l i n d i r e c t e d a g a i n s ts p e c i f i c a n t i g e n s . B c e l l s r e q u i r e a n t i g e n - b i n d -i n g a n d T - c e l l h e l p t o p r o c e e d w i t h t h e i n i t i a lf o r m a t i o n o f I g M . A c t i v a t i o n o f C D 40 b yC D 4 0 l i g a n d [ a m e m b e r o f t h e t u m o r n e c r o -s i s f a c t o r ( T N F ) - a f a m i l y ] i s n e c e s s a r y f o rt h i s r e s p o n s e . T h i s a c t i v a t i o n i s e x p r e s s e d o nT l y m p h o c y t e s . I g M i s t h e i n i t i a l i m m u n o -g l o b u l i n r e s p o n s e t o a n y a n t i g e n b y B c e l l s ,a n d i n c r e a s e s i n c i r c u l a t i n g I g M c o r r e l a t e

w i t h i n i t i a l e x p o s u r e t o a p a r t i c u l a r a n t i g e n .A f t e r p r o d u c i n g I g M , B l y m p h o c y t e s e v e n t u -a l l y m a t u r e i n t o p l a s m a c e l l s t h a t s e c r e t e I g A ,I g G , o r I g E . T h e p r o c e s s o f s w i t c h i n g f r o mI g M t o p r o d u c t i o n o f o n e o f t h e f i n a li m m u n o g l o b u l i n c l a s s e s a l s o r e q u i r e s a c t i v a -t i o n o f C D 4 0 ( 1 3 , 1 4 ) .I g A i s p r o d u c e d i n t h e m u c o s a a n d i ss e c r e t e d b y m u c o s a l c e l l s o n t o t h e l u m e n o ft h e a i r w a y a n d g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t s . I g A i sa l s o s e c r e t e d i n t o b r e a s t m i l k , w h e r e i t i s p a s -s i v e l y c o n s u m e d b y i n f a n t s . I g A e x i s t s a s ad i m e r a n d b i n d s t o a n t i g e n s , k e e p i n g t h e mf r o m a d h e r i n g t o m u c o s a l s u r f a c e s a n d g a i n -i n g e n t r y i n t o t h e b o d y p r o p e r . I g G e x i s t s i nt h e b l o o d s t r e a m a s m o n o m e r s ; f o u r s u b c l a s s e so f I g G h a v e b e e n i d e n t i f i e d . I g G I a n d I g G 3a r e t h o u g h t t o b i n d p r o t e i n a n t i g e n s a n dI g G 2 a n d I g G 4 r e c o g n i z e p o l y s a c c h a r i d e s .R e c e p t o r s f o r I g G ( F c Y R I , - I I , a n d - I I I ) a r ef o u n d o n a n u m b e r o f e f f e c t o r c e l l s , i n c l u d i n gp o l y m o r p h o n u c l e a r n e u t r o p h i l s ( P M N s ) .I g G b i n d s t o b a c t e r i a a n d c a n a l s o a c t i v a t ec o m p l e m e n t ( v i a d o m a i n s o n t h e C H3 r e g i o no f t h e m o l e c u l e ) . I g G c a n c o n f e r p r o t e c t i o na g a i n s t f o r e i g n a n t i g e n s b y f a c i l i t a t i n g p h a g o -c y t o s i s o f a n t i g e n s b y PMNs v i a F c y R s o r b ya c t i v a t i o n o f c o m p l e m e n t , w h i c h d i r e c t l yc a u s e s f o r e i g n c e l l l y s i s o r a l l o w s f o r i n t e r a c -t i o n o f t h e f o r e i g n a n t i g e n w i t h p h a g o c y t e sv i a c o m p l e m e n t r e c e p t o r s . I n t e r e s t i n g l y ,I g G 4 i s a s s o c i a t e d w i t h I g E a n d t h e t r u ef u n c t i o n o f I g G 4 i s n o t d e a r l y u n d e r s t o o d .I g E i s p r i m a r i l y p r o d u c e d i n l o c a l t i s s u e s( s u c h a s t h e g u t o r a i r w a y ) a n d , a f t e r b e i n gs e c r e t e d b y I g E - p r o d u c i n g p l a s m a c e l l s , b i n d st o c e l l s t h a t b e a r e i t h e r h i g h - a f f i n i t y ( F c E R I )o r l o w - a f f i n i t y ( F c E R I I o r C D 2 3 ) r e c e p t o r s .F c E R I r e c e p t o r s a r e e x p r e s s e d b y m a s t c e l l sa n d b a s o p h i l s a n d c r o s s - l i n k i n g o f I g E o nt h e s e c e l l s l e a d s t o t h e r e l e a s e o f h i s t a m i n ea n d p r o d u c t i o n o f a n u m b e r o f c y t o k i n e s .C D 2 3 - b e a r i n g c e l l s i n c l u d e e o s i n o p h i l s a n dp l a t e l e t s . I n g e n e r a l , I g A i m pe d e s a n t i g e nb i n d i n g t o m u c o s a l s u r f a c e s , I g G f a c i l i t a t e sn e u t r a l i z a t i o n o r p h a g o c y t o s i s o f f o r e i g n a n t i -g e n s , a n d I g E i n d u c e s h i s t a m i n e r e l e a s e a n do t h e r p h e n o m e n a a s s o c i a t e d w i t h a t o p y o rr e s p o n s e t o p a r a s i t e s ( 1 3 , 1 4 ) .C y t o k i n e M e d i a t i o n o f T h ia n d T h 2 R e s p o n s e s b yC D 4 + L y m p h o c y t e sT h e r e i s a d i f f e r e n c e i n c y t o k i n e s e c r e t i o np r o f i l e s o f CD4 + T c e l l s r e c o v e r e d f r o ma t o p i c a n d n o n a t o p i c s u b j e c t s ( 1 6 , 1 7 ) . T h e s ec y t o k i n e s m e d i a t e s p e c i f i c r e s p o n s e s i ni m m u n e c e l l s a n d o t h e r t i s s u e s t h a t r e s u l t i nt h e T h l a n d T h 2 c h a r a c t e r i s t i c s o u t l i n e d i n" A t o p i c T H e l p e r ( T h ) - 2 V e r s u s N o n a t o p i cT h l I m m u n e R e s p o n s e s " ( 1 1 ) . A s u m m a r yo f t h e s e c y t o k i n e a c t i o n s f o l l o w s [ r e v i e w e db y B l u m e n t h a l ( 3 ) a n d B o r i s h a n dR o s e n w a s s e r ( 1 6 ) ] .

E n v i r o n me n t al H e a l th P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 20004 7 6

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ENVIRONMENTAL FACTORS I N DEVELOPMENT OF ATOPY

C y t o k i n e s a s s o c i a t e d w i t h T h l r e s p o n s e si n c l u d e i n t e r l e u k i n ( I L ) - 2 , i n t e r f e r o n - y , a n dI L - 1 2 . I L - 2 i s s e c r e t e d b y T h l c e l l s a n d s t i m -u l a t e s c l o n a l e x p a n s i o n o f a n t i g e n - s p e c i f i cT c e l l s , CD8 c e l l m a t u r a t i o n , a n d i s a s w i t c hf a c t o r f o r B l y m p h o c y t e s , i n d u c i n g t h e m t om a t u r e f r o m I g M - s e c r e t i n g c e l l s t o I g G I -s e c r e t i n g c e l l s . I L - 2 i s t h o u g h t o f a s a T h lc y t o k i n e , a n d i s e s s e n t i a l f o r a l l i m m u n ef u n c t i o n d e f e c t s i n t h e I L - 2 r e c e p t o r i n l y m -p h o c y t e s . I L - 2 r e c e p t o r d e f e c t s a l s o a c c o u n tf o r o n e o f t h e m o s t c o m m o n f o r m s o f S C I D .I n t e r f e r o n - y i n d u c e s e x p r e s s i o n o f F c 7 R s ,MHC c l a s s I , a n d MHC c l a s s I I m o l e c u l e s o nt h e s u r f a c e o f m a c r o p h a g e s ( f a c i l i t a t i n g t h e i ra c t i o n s a s a n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l s ) , p r o m o t e sB c e l l s t o s w i t c h f r o m s e c r e t i o n o f I g M t oI g G 2 , i n h i b i t s B c e l l s w i t c h t o I g E s e c r e t i o n ,a n d i n d u c e s o t h e r T c e l l s t o e x p r e s s a T h lr a t h e r t h a n T h 2 c y t o k i n e p h e n o t y p e . I L - 1 2 i sp r i m a r i l y s e c r e t e d b y m a c r o p h a g e s ( a na n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l ) a n d a c t s o n T l y m -p h o c y t e s t o i n d u c e s e c r e t i o n o f a T h l r a t h e rt h a n T h 2 c y t o k i n e p r o f i l e .C y t o k i n e s a s s o c i a t e d w i t h T h 2 r e s p o n s e si n c l u d e I L - 4 , I L - 5 , I L - 1 0 , a n d I L - 1 3 ( T a b l e 1 ) .I L - 4 a c t s o n B l y m p h o c y t e s t o i n d u c e t h es w i t c h f r o m I g M s e c r e t i o n t o I g E a n d I g G 4s e c r e t i o n a n d a l s o c o n t r i b u t e s t o t h e e x p r e s -s i o n o f V C A M - 1 o n e n d o t h e l i a l c e l l s i n p o s t -c a p i l l a r y v e n u l e s . VCAM-1 i s a l i g a n d f o rV L A - 4 , a m o l e c u l e e x p r e s s e d o n e o s i n o p h i lm e m b r a n e s . I n t e r a c t i o n o f t h e s e m o l e c u l e s i se s s e n t i a l f o r m i g r a t i o n o f e o s i n o p h i l s f r o m t h eb l o o d s t r e a m t o e n d - o r g a n t i s s u e s . I L - 5 p r o -m o t e s e o s i n o p h i l m a t u r a t i o n a n d s u r v i v a l .I L - 1 0 a c t s o n m a c r o p h a g e s t o i n h i b i t e x p r e s -s i o n o f MHC c l a s s I I m o l e c u l e s a n d i n h i b i t sT h l r e s p o n s e s b y b l u n t i n g p r o d u c t i o n o fi n t e r f e r o n - y . T h i s c y t o k i n e a l s o p r o m o t e s Tc e l l s t o e x h i b i t a T h 2 p h e n o t y p e b y e n h a n c i n gT a b l e 1 . S u m m a r y o f s o m e k e y c y t o k i n e s i n a t o p y .C y t o k i n e D e s c r i p t i o nG M - C S F A n i m p o r t a n t g r o w t h f a c t o r f o r n e u t r o p h i l s ,e o s i n o p h i l s , a n d m a c r o p h a g e sI L - 1 A n i m p o r t a n t T - l y m p h o c y t e a c t i v a t o rI L - 3 A h e m a t o p o e i t i c c e l l g r o w t h f a c t o r i m p o r -t a n t i n m a s t c e l l a n d e o s i n o p h i l g r o w t h[ l - 4 M e d i a t e s i m m u n o g l o b u l i n c l a s s s w i t c h i n go f B l y m p h o c y t e s f r o m I g M t o I g E ;c o n t r i b u t e s t o t h e e x p r e s s i o n o f V C A M - 1 ,w h i c h a l l o w s f o r e o s i n o p h i l a d h e s i o nt o e n d o t h e l i a l c e l l sI L - 5 A n i m p o r t a n t g r o w t h f a c t o r f o r e o s i n o p h i l s[ l - 8 A p o t e n t n e u t r o p h i l c h e m o a t t r a c t a n t , a l s op r i m e s e o s i n o p h i l r e s p o n s e sI L - 1 D A c t s a s a n a n t i - i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e ;b l u n t s e x p r e s s i o n o f M H C c l a s s 1 1m o l e c u l e s o n a n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l s ;b l u n t s s e c r e t i o n o f i n t e r f e r o n - y b yT l y m p h o c y t e sI L - 1 3 M e d i a t e s i m m u n o g l o b u l i n c l a s s s w i t c h i n go f B l y m p h o c y t e s f r o m I g M t o I g E ; s h a r e s

t h e a c t i o n o f I L - 4 . I L - 1 3 i s h o m o l o g o u s w i t hI L - 4 a n d , l i k e I L - 4 , i n d u c e s B c e l l s w i t c h i n gf r o m I g M t o I g E .M a n y o t h e r c y t o k i n e s pro mote b o t h T h la n d T h 2 r e s p o n s e s , i n c l u d i n g I L - 1 , I L - 3 ,I L - 8 , g r a n u l o c y t e m a c r o p h a g e c o l o n y - f o r m -i n g u n i t ( G M - C S F ) , a n d T N F - a . I L - 1 i si m p o r t a n t i n g e n e r a l T - c e l l a c t i v a t i o n . I L - 3 i sa n e s s e n t i a l g r o w t h f a c t o r f o r h e m a t o p o e i t i cc e l l s , a n d i s e s s e n t i a l f o r m a s t c e l l a n de o s i n o p h i l p r o l i f e r a t i o n . I L - 8 i s p r i m a r i l yk n o w n a s a c h e m o t a c t i c a n d p r i m i n g agentf o r P M N s , b u t a l s o h a s a c t i o n s on b a s o p h i l sa n d e o s i n o p h i l s . GM-CSF i s a n i m p o r t a n tg r o w t h f a c t o r f o r n e u t r o p h i l s , e o s i n o p h i l s ,a n d m a c r o p h a g e s . T N F - a h a s a b r o a d spec-trum o f a c t i o n , i n c l u d i n g u p r e g u l a t i o n o fMHC c l a s s I a n d I I m o l e c u l e s a n d a c t i v a t i o no f v i r t u a l l y every c e l l i n t h e i m m u n e s y s t e m .O f i n t e r e s t a r e g e n e r a l o b s e r v a t i o n s e x a m -i n i n g t h e T h l v e r s u s T h 2 response i nh u m a n s ( 1 5 ) . A l l h e a l t h y h u m a n s , w h e t h e rt h o u g h t t o b e a t o p i c o r n o t , h a v e a r o b u s tT h l response. D e f e c t s i n T h l r e s p o n s i v e n e s sare a s s o c i a t e d w i t h s i g n i f i c a n t m o r b i d i t i e sl i n k e d t o d e c r e a s e d immune f u n c t i o n( i n c r e a s e d i n f e c t i o n a n d i n c r e a s e d i n c i d e n c eo f t u m o r s ) . C o n v e r s e l y , t h e m a j o r i t y o fh u m a n s d o n o t m a n i f e s t s i g n i f i c a n t s i g n s o fT h 2 i m m u n e a c t i v a t i o n ( a t o p i c d i s e a s e s ) a n da n a p p a r e n t l a c k o f T h 2 responses i s not rou-t i n e l y l i n k e d t o po o r h e a l t h . M a n y c o n g e n i t a li m m u n o d e f i c i e n c y s t a t e s , i n c l u d i n g s e v e r a lv a r i e t i e s o f S C I D , h y p e r I g E s y n d r o m e , a n dW i s k o t t - A l d r i c h s y n d r o m e , are t y p i f i e d b yd i m i n i s h e d T h l a n d e x a g g e r a t e d Th 2respons es . L i k e w i s e , e x a g g e r a t i o n o f a t o p i cc h a r a c t e r i s t i c s h a s b e e n r e p o r t e d i n somea cquired i m m u n o d e f i c i e n c y virus p a t i e n t s .T h e r e appears t o b e a r e l a t i o n s h i p b e t w e e nd e c r e a s e d T h l f u n c t i o n a n d i n c r e a s e d T h 2f u n c t i o n . U n c o v e r i n g t h e b a s i s f o r T h l a n dT h 2 b a l a n c e may u n c o v e r p o t e n t i a l t a r g e t sf o r s t u d y o f t h e e f f e c t o f e n v i r o n m e n t a l expo-s u r e s o n t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p i c d i s e a s e s .Genes A s s o c i a t e d w i t h A t o p ya n d AsthmaA p p r o x i m a t e l y 10% o f t h e U . S . p o p u l a t i o nh a s a n a t o p i c d i s o r d e r ( w i t h r e p o r t s o f a s h i g ha s 30% h a v i n g a t l e a s t o n e p o s i t i v e s k i n t e s tr e s p o n s e ) . An e s t i m a t e d 5 - 7 % o f t h e U . S .p o p u l a t i o n h a s a s t h m a . A common f e a t u r e o fa t o p i c d i s e a s e i s t h a t i t d e v e l o p s i n s u s c e p t i b l ei n d i v i d u a l s w h o e x p e r i e n c e exposure t o s i g -n i f i c a n t e n v i r o n m e n t a l o r l i f e s t y l e - r e l a t e ds t i m u l i . S u s c e p t i b i l i t y f o r d e v e l o p m e n t o fa t o p i c d i s e a s e a p p e a r s t o h a v e f a m i l i a l a s s o c i a -t i o n s a n d g e n e t i c components.E v i d e n c e f o r a g e n e t i c c o m p o n e n t f o ra s t h m a i s f o u n d i n s t u d i e s o f d i s e a s e p h e n o -t y p e s on t w i n p a i r s ( 3 , 1 8 , 1 9 ) . T h e r e i s s i g -n i f i c a n t l y greater c o n c o r d a n c e amongm o n o z y g o t i c ( M Z ) t w i n s t h a n d i z y g o t i c

( D Z ) t w i n s w i t h r e g a r d t o a s t h m a . MZ t w i n se x h i b i t e d a 1 9 . 8 % c o n c o r d a n c e f o r a s t h m aversus 4 . 8 % i n D Z t w i n s i n one s t u d y . A sec-o n d s t u d y i n v o l v i n g 2 , 9 0 2 t w i n p a i r sr e v e a l e d 3 0 versu s 12% c o n c o r d a n c e i n MZversus D Z t w i n s [ r e v i e w e d b y B l u me n th a l( 3 ) a n d E d fo r s - D u b s ( 1 9 ) ] . W i t h a t o p yr a t h e r t h a n a s t h m a a s a n e n d p o i n t , 5 0 - 6 0 %c o n c o r d a n c e h a s b e e n r e p o r t e d i n t w i n p a i r s .T h e s e s t u d i e s i n d i c a t e t h a t t h e r e i s a g e n e t i ccomponent f o r a s t h m a a n d / o r atopy.H o w e v e r , i t i s c l e a r t h a t n o t a l l a t o p i c per-s o n s h a v e t h e same d i s e a s e s . E v e n monozy-g o t i c t w i n s , w h o h a v e i d e n t i c a l g e n o m e s , d onot h a v e 100% c o n c o r d a n c e w i t h r e g a r d t ot h e d e v e l o p m e n t o f a s t h m a o r a t o p i c d i s -e a s e s . T h e f a i l u r e t o o b s e r v e 100% c o n c o r -d a n c e ( o r e v e n l e v e l s a p p r o a c h i n g 1 0 0 % )s t r o n g l y s u g g e s t s t h a t e n v i r o n m e n t a l a s w e l la s g e n e t i c f a c t o r s i n f l u e n c e a t o p i c or a s t h m ap h e n o t y p e e x p r e s s i o n .T h e t e c h n i q u e o f m a p p i n g genes t h a t c o d ef o r m e d i a t o r s i m p o r t a n t i n a s t h m a a n d atopy( o r a t l e a s t p h e n o t y p e s or d i s e a s e c h a r a c t e r i s -t i c s i m p o r t a n t i n a s t h m a or a t o p y ) h a s b e e nu s e d t o e x p l o r e t h e g e n e t i c b a s i s o f a s t h m aa n d atopy ( t h e c a n d i d a t e g e n e a p p r o a c h ) .S u c h s t u d i e s c a r r i e d ou t i n a n u m b e r o f l a b o -r a t o r i e s s u g g e s t t h a t c h r o m o s o m e 5 q 3 1 - 3 3may b e i m p o r t a n t i n a s t h m a a n d a t o p y , w i t hg e n e s f o r I L - 3 , I L - 4 , I L - 5 , I L - 1 3 , a n d GM -C S F c l u s t e r e d o n t h e 5 q l o c u s ( 3 , 2 0 - 2 2 ) . T h i st e c h n i q u e a l s o i n d i c a t e s t h a t t h e P s u b u n i t o ft h e h i g h a f f i n i t y I g E receptor i s l o c a t e d onc h r o m o s o m e 1 1 q . A l l - i n - a l l , c a n d i d a t e g e n es t u d i e s h a v e s u g g e s t e d l i n k a g e s o f p o t e n t i a l l yi m p o r t a n t genes w i t h r e g i o n s 5 q ( 1 2 AR a n dt h o s e l i s t e d a b o v e ) , 6 p ( H L A - D R ) , 1 l q , 1 2 q( i n t e r f e r o n - Y ) , 1 3 q , a n d 1 4 q ( T C R ) .P o s i t i o n a l c l o n i n g t e c h n i q u e s ( 3 ) a l l o wf o r e x a m i n a t i o n o f t h e g e n o m e f o r l o c i a s s o c i -a t i o n s w i t h p h e n o t y p i c f e a t u r e s o f a s t h m a t i ca n d a t o p i c s u b j e c t s w i t h o u t a p r i o r i k n o w l -e d g e o f t h e i n f l a m m a t o r y o r i m m u n e f u n c -t i o n o f a n y s u b s e q u e n t l y i d e n t i f i e d DNAsequences. S u c h s t u d i e s s u g g e s t l i n k a g e s o fa s t h m a o r atopy w i t h r e g i o n s 2 q , 5 p , 1 Ip,1 7 p , 1 9 q , a n d 2 1 q ( 1 8 - 2 2 ) .D e v e l o p m e n t o f A t o p ya n d AsthmaP r e n a t a l a n d P r e c o n c e p i i o n a l I n f l u e n c e s( P a r e n t a l I n f l u e n c e s and E x p o s u r e s )A s i d e f r o m h a v i n g a g e n e t i c p r e d i s p o s i t i o nf o r a t o p y , no s p e c i f i c p r e c o n c e p t i o n a l i n f l u -e n c e s t h a t ar e s t r o n g l y l i n k e d t o d e v e l o p m e n to f a t o p y h a v e b e e n i d e n t i f i e d i n h u m a n s . T h 2responses c a n c l e a r l y o c c u r i n f e t a l l i f e , a sd e m o n s t r a t e d b y a n t i g e n - s p e c i f i c I g E a n d t h epresence o f a l l e r g e n - r e s p o n s i v e l y m p h o c y t ea n d m o n o n u c l e a r c e l l s i n c o r d b l o o d(5,7,11,232). Furthermore, infants canh a v e p o s i t i v e s k i n t e s t s to f o o d a l l e r g e n s ,

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 2000

s o m e h o m o l o g y w i t h I L - 4

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8/7/2019 Asthma atopy

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D . B . P E D E Np r e s u m a b l y d u e t o m a t e r n a l i n g e s t i o n o f f o o da l l e r g e n s . H o w e v e r , a t t e m p t s a t d e c r e a s i n gm a t e r n a l e x p o s u r e t o f o o d a l l e r g e n s h a v e n o tb e e n s h o w n t o d e c r e a s e f e t a l l e v e l s o f I g E o rt h e l i k e l i h o o d o f t h e c h i l d h a v i n g a t o p i c d i s -e a s e ( 1 1 ) . N o n e t h e l e s s , s e v e r a l s t u d i e s h a v es h o w n t h a t m a t e r n a l f a c t o r s o u t w e i g h p a t e r -n a l f a c t o r s i n t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p y o ra s t h m a i n c h i l d r e n ( 1 1 , 2 8 ) . T h e s e o b s e r v a -t i o n s s u p p o r t t h e h y p o t h e s i s t h a t m a t e r n a li n f l u e n c e s , w h e t h e r g e n e t i c , t r a n s p l a c e n t a l , o re n v i r o n m e n t a l , m a y p l a y a r o l e i n t h e d e v e l -o p m e n t o f a t o p y o r a s t h m a .R e c e n t s t u d i e s h a v e f o c u s e d o n i m m u n ef u n c t i o n o f n e o n a t e s a s i t r e l a t e s t o a t o p yd e v e l o p m e n t . S e v e r a l s t u d i e s s h o w e d t h a tm o n o n u c l e a r c e l l s r e c o v e r e d f r o m c o r d b l o o dh a v e r o b u s t p r o l i f e r a t i v e r e s p o n s e s t o s t i m u -l a t i o n w i t h a l l e r g e n s [ i n c l u d i n g h o u s e d u s tm i t e a n t i g e n , r y e g r a s s p o l l e n e x t r a c t , F e l d I( c a t a l l e r g e n ) , o v a l b u m i n , a n d , - l a c t o g l o b u -l i n ] . S i m i l a r l y , s t i m u l a t e d c o r d b l o o dm o n o n u c l e a r c e l l s s e c r e t e d T h 2 c y t o k i n e s ,i n c l u d i n g I L - 4 , I L - 5 , I L - 9 , I L - 1 0 a n d I L - 1 3 .I t i s n o t e w o r t h y t h a t t h e T h 2 - t y p e c o r db l o o d m o n o n u c l e a r c e l l ( C B M C ) r e s p o n s e so c c u r b o t h i n i n f a n t s w h o w e r e t h o u g h t t ob e a t l o w r i s k f o r d e v e l o p m e n t o f a t o p y( b a s e d o n f a m i l y h i s t o r y ) a s w e l l a s t h o s et h o u g h t t o b e a t h i g h e r r i s k f o r a t o p y( 1 1 , 2 4 , 2 9 - 3 5 ) . I n t e r f e r o n - y a l s o a p p e a r s t ob e i m p o r t a n t i n t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p y a ta y o u n g a g e ( 3 0 , 3 1 , 3 6 - 3 8 ) . I n t e r f e r o n - y i sa s s o c i a t e d w i t h T h l r e s p o n s e s , a n t a g o n i z e st h e a c t i o n o f I L - 4 , a n d b l u n t s p r o d u c t i o n o fI L - 4 ( 1 6 ) . S t u d i e s i n m a n y l a b o r a t o r i e sd e m o n s t r a t e t h a t CB M C s o r p e r i p h e r a lb l o o d m o n o n u c l e a r c e l l s f r o m n e o n a t e s h a v ed i m i n i s h e d a b i l i t y t o p r o d u c e i n t e r f e r o n - - yc o m p a r e d t o c e l l s f r o m n o r m a l a d u l t s a f t e rs t i m u l a t i o n w i t h m i t o g e n s . T h i s b l u n t i n gg e n e r a l l y r e s o l v e s b y 5 y e a r s o f a g e . H o w e v e r ,t h e r e a p p e a r s t o b e a t r e n d i n w h i c h i n t e r -f e r o n - ~ y r e s p o n s e s i n c e l l s o b t a i n e d f r o m c h i l -d r e n w h o d e v e l o p a t o p i c d i s e a s e a r e e v e nm o r e b l u n t e d t h a n t h o s e f r o m n o n a t o p i cc h i l d r e n . S o m e h a v e a r g u e d t h a t p r o d u c t i o no f a d u l t l e v e l s o f i n t e r f e r o n - y b y m o n o -n u c l e a r c e l l s o c c u r s l a t e r i n a t o p i c c h i l d r e nt h a n i n n o n a t o p i c c h i l d r e n . T h u s , b l u n t i n go f T h l r e s p o n s e s m a y b e i m p o r t a n t i n m a i n -t a i n i n g T h 2 r e s p o n s e s .T h e s e r e s u l t s , a n d o t h e r s , h a v e l e d t o t h ea r g u m e n t t h a t a T h 2 p h e n o t y p e i s r e l a t i v e l yu n i v e r s a l i n a l l n e o n a t e s a n d t h a t s u b s e q u e n tp o s t n a t a l d e v e l o p m e n t o f a t o p y m a y b e d u et o t h e f a i l u r e o f T h l r e s p o n s e s t o a d e q u a t e l yd e v e l o p . T h i s n o t i o n i s s u p p o r t e d b y a n i m a lo b s e r v a t i o n s t h a t d e n d r i t i c c e l l f u n c t i o n i sd a m p e n e d i n n e o n a t a l r o d e n t s . T h i s p r e v e n t sr o b u s t T h l r e s p o n s e s f r o m o c c u r r i n g d u r i n gf e t a l l i f e . I t h a s b e e n s p e c u l a t e d t h a t d a m p e n -i n g T h l r e s p o n s e s i s i m p o r t a n t f o r f e t a l s u r -v i v a l a n d t h a t a l l i n f a n t s a r e p r e d i s p o s e d f o r

a t o p y u n t i l T h i s t r e s s e s ( a n d r e s p o n s e t ot h o s e s t r e s s e s ) o c c u r ( 2 4 , 2 5 , 3 1 , 3 ! ) .P o s t n a t a l I n f l u e n c e s a n d t h eD e v e l o p m e n t o f A t o p y a n dA t o p y i n C h i l d r e nE a r l y e x p o s u r e t o a l l e r g e n s i n s u s c e p t i b l ei n d i v i d u a l s h a s b e e n p o s t u l a t e d a s a n i m p o r -t a n t f a c t o r i n d e v e l o p m e n t o f a n a t o p i c p h e -n o t y p e ( e c z e m a , r h i n i t i s , o r a s t h m a ) d u r i n gc h i l d h o o d . C o r r e l a t i o n s b e t w e e n e a r l y e x p o -s u r e t o s e a s o n a l a i r b o r n e a l l e r g e n s a n d d e v e l -o p m e n t o f a t o p i c r e s p o n s e s t o t h o s e a l l e r g e n sh a v e b e e n r e p o r t e d . S p e c i f i c a l l y , s e a s o n a la l l e r g e n s p r e v a l e n t d u r i n g t h e f i r s t m o n t h o fl i f e s e e m t o p r e d i c t e v e n t u a l d e v e l o p m e n t o fa t o p i c a i r w a y d i s e a s e r e l a t e d t o t h a t a l l e r g e ni n l a t e r c h i l d h o o d . S i m i l a r a r g u m e n t s h a v eb e e n m a d e r e g a r d i n g h o u s e d u s t m i t e e x p o -s u r e , w i t h c h i l d r e n l i v i n g i n e n v i r o n m e n t sw i t h i n c r e a s e d l e v e l s o f m i t e a l l e r g e n i n c o l -l e c t e d h o u s e d u s t d u r i n g t h e f i r s t y e a r o f l i f eb e i n g m o r e l i k e l y t o d e v e l o p a s t h m a . S t u d i e st h a t e x a m i n e d e f f o r t s t o r e d u c e t h e i n c i d e n c eo f a t o p i c a i r w a y d i s e a s e b y d e c r e a s i n g a l l e r g e ne x p o s u r e d u r i n g t h e f i r s t y e a r o f l i f e a r e i n t h ev e r y e a r l y s t a g e s . O n e s u c h s t u d y r e p o r t e dt h a t t h e c o m b i n a t i o n o f d e c r e a s e d a i r w a y a n do r a l a l l e r g e n e x p o s u r e s e e m s t o d e c r e a s e i n c i -d e n c e o f a t o p i c d i s e a s e s a t 2 a n d 4 y e a r s o fa g e ( 5 , 1 1 , 3 1 ) .P e r h a p s b e t t e r u n d e r s t o o d i s t h e r e l a t i o n -s h i p b e t w e e n f o o d a l l e r g e n e x p o s u r e a n d t h ed e v e l o p m e n t o f a t o p i c r e s p o n s e s [ r e v i e w e d b yt h e E a r l y T r e a t m e n t o f t h e A t o p i c C h i l ds t u d y g r o u p ( 5 ) , B j o r k s t e n e t a l . ( 1 1 ) , a n dP l a t t s - M i l l s e t a l . ( 3 7 ) ] . P o s i t i v e a l l e r g y s k i nt e s t s h a v e b e e n r e p o r t e d w i t h i n t h e f i r s t 3m o n t h s o f l i f e i n n e a r l y 3 0 % o f c h i l d r e n b o r nt o a t o p i c p a r e n t s . T h e d i s e a s e s t a t e m o s t c o m -m o n l y a s s o c i a t e d w i t h f o o d a l l e r g y i n i n f a n t si s e c z e m a , a n d 8 0 - 9 0 % o f i n f a n t s w i t he c z e m a w i l l d e v e l o p a p o s i t i v e s k i n t e s t t o a i r -b o r n e a l l e r g e n s . I t h a s b e e n a r g u e d t h a t b o t hm a t e r n a l a n d n e o n a t a l e x p o s u r e t o f o o d a l l e r -g e n s c o n t r i b u t e s t o t h e d e v e l o p m e n t o f s p e -c i f i c a l l e r g e n r e s p o n s e s . A m i l k a n d e g ga l l e r g y i s p e r h a p s t h e m o s t common o f t h ef o o d a l l e r g y s t a t e s i n i n f a n t s ( 5 , 1 1 ) .I n f a n t s w h o a r e e x c l u s i v e l y b r e a s t - f e da p p e a r t o h a v e d e c r e a s e d r i s k f o r t h e d e v e l o p -m e n t o f f o o d a l l e r g y t h a n i n f a n t s w h o a r e n o tb r e a s t - f e d o r w h o a r e h a v e o t h e r f o o d e x p o -s u r e s . I t h a s a l s o b e e n s u g g e s t e d t h a t f o o da l l e r g e n s t h a t m a y b e s e c r e t e d i n t o b r e a s t m i l km a y p o s e a r i s k f o r s e n s i t i z a t i o n i n t h o s ee x p o s e d i n f a n t s . A l t h o u g h d e c r e a s e d f o r e i g nf o o d e x p o s u r e i s o n e m e c h a n i s m b y w h i c hb r e a s t - f e e d i n g o f i n f a n t s m a y b e p r o t e c t i v e ,t h e p r e s e n c e o f m a t e r n a l I g A i n b r e a s t m i l km a y a l s o b e i m p o r t a n t . A l t h o u g h d a t a c a n b ec i t e d o n e i t h e r s i d e o f t h e b r e a s t - f e e d i n g a r g u -m e n t r e g a r d i n g i t s r o l e i n p r o t e c t i o n a g a i n s tf o o d a l l e r g i e s , t h e w e i g h t o f e v i d e n c e i n d i c a t e s

t h a t f o o d a l l e r g e n a v o i d a n c e i n a t - r i s k i n f a n t si s p r o t e c t i v e a g a i n s t t h e d e v e l o p m e n t o fa t o p y ( 1 1 ) .I n a d d i t i o n t o a l l e r g e n e x p o s u r e , m a t e r n a lt o b a c c o s m o k i n g h a s a l s o b e e n l i n k e d t oi n c r e a s e d r a t e s o f w h e e z i n g a n d a s t h m a i ne x p o s e d c h i l d r e n , i n c r e a s e d b r o n c h i a l r e a c -t i v i t y , a n d i n c r e a s e d t o t a l a n d a n t i g e n -s p e c i f i c I g E ( 1 1 , 3 9- 41 ). E x p o s u r e t oe n v i r o n m e n t a l t o b a c c o s m o k e ( E T S ) m a ye n h a n c e a t o p y b y a n u m b e r o f m e c h a n i s m s .T h e s e i n c l u d e i n c r e a s e d a i r w a y m u c o s a l p e r -m e a b i l i t y o r d i r e c t e f f e c t o n i m m u n e f u n c -t i o n . T h e l i n k b e t w e e n E T S a n d a s t h m aa p p e a r s c l e a r w i t h r e g a r d t o e x a c e r b a t i o n o fp r e e x i s t i n g d i s e a s e . A l t h o u g h t h e r e i s s t i l ld e b a t e o n t h e e f f e c t o f E T S i n t h e d e v e l o p -m e n t o f a s t h m a o r a t o p y , t h e p r e p o n d e r a n c eo f t h e e v i d e n c e s u p p o r t s t h e h y p o t h e s i s t h a tE T S e n h a n c e s a t o p y d e v e l o p m e n t i n s u s c e p -t i b l e i n d i v i d u a l s .E n v i r o n m e n t a l I n f l u e n c e s i nt h e D e v e l o p m e n t o f A t o p ya n d A s t h m aI h a v e o u t l i n e d " n o r m a l " f a c t o r s t h a t m a yi n f l u e n c e t h e d e v e l o p m e n t o f a s t h m a a n da t o p y i n f e t a l l i f e a n d i n e a r l y a n d l a t e r c h i l d -h o o d . T h e s e f a c t o r s p r i m a r i l y d e a l t w i t h a l l e r -g e n e x p o s u r e , m a t e r n a l d i e t a r y e x p o s u r e , a n dp a t t e r n s o f i m m u n e e x p r e s s i o n i n f e t a l a n de a r l y l i f e . I n o w e x p a n d o n t h e i n i t i a l r e v i e wa n d e x a m i n e a n u m b e r o f p o t e n t i a l l i f e s t y l ea n d e n v i r o n m e n t a l i n f l u e n c e s t h a t h a v e b e e np r o p o s e d a s m o d u l a t i n g f a c t o r s i n t h e d e v e l -o p m e n t o f a t o p y . T h e s e i n c l u d e l i v i n g i nu r b a n v e r s u s r u r a l s e t t i n g s , d i e t a r y f a c t o r s ,e x e r c i s e p a t t e r n s , h a v i n g e x p e r i e n c e d i n f e c -t i o n s , o r t h e u s e o f a n t i b i o t i c s ( w h i c h m i g h ti n f l u e n c e d e v i a t i o n o f t h e i m m u n e s y s t e ma w a y f r o m T h 2 r e s p o n s e s a n d t o w a r d T h lr e s p o n s e s ) .A d d i t i o n a l l y , t h e r e a r e s o m e d a t a e x a m i n -i n g t h e r o l e o f s p e c i f i c e n v i r o n m e n t a l i n f l u -e n c e s ( i n c l u d i n g E T S , d i e s e l e x h a u s t ,e n d o t o x i n e x p o s u r e , a n d c r i t e r i a a i r p o l l u -t a n t s ) h a v i n g a n e f f e c t o n d e v e l o p i n g c e r t a i np a t t e r n s o f i m m u n e e x p r e s s i o n . I r e v i e w w h a ti s k n o w n o r c o m m o n l y h y p o t h e s i z e d a b o u tt h e r o l e o f t h e s e i n f l u e n c e s o n t h e d e v e l o p -m e n t o f a t o p y a n d a s t h m a a n d h i g h l i g h t t h ek n o w n i n f l u e n c e o f s p e c i f i c p o l l u t a n t s o ni m m u n e r e s p o n s e s .L i f e s t y l e I n f l u e n c e s on t h eD e v e l o p m e n t o f A t o p yA n u m b e r o f e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s h a v ep o i n t e d t o t h e p o t e n t i a l r o l e o f l i f e s t y l e a s af a c t o r t h a t m o d u l a t e s t h e e x p r e s s i o n o f a t o p yi n s u s c e p t i b l e i n d i v i d u a l s [ r e v i e w e d b y P l a t t s -M i l l s e t a l . ( 3 2 7 ] . O n e o f t h e m o s t i n t r i g u i n ge x a m p l e s o f t h e e f f e c t o f l i f e s t y l e i s t h e e x a m i -n a t i o n o f t h e p r e v a l e n c e o f a s t h m a a n d a t o p yi n c h i l d r e n f r o m e a s t e r n a n d w e s t e r n G e r m a n y

E n v i r o nm e n ta l H e a l th P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 20004 7 8

8/7/2019 Asthma atopy

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ENVIRONMENTAL FACTORS I N DEVELOPMENT OF ATOPY

a t t i m e s a f t e r t h e p o l i t i c a l r e u n i f i c a t i o n o f t h a ts t a t e . S h o r t l y a f t e r r e u n i f i c a t i o n i n 1 9 9 0 ,s t u d i e s o f t h e p r e v a l e n c e o f a t o p y a n d a s t h m ai n c h i l d r e n f r o m E a s t a n d W e s t G e r m a n yr e v e a l e d t h a t c h i l d r e n f r o m t h e e a s t , a l b e i tm o r e l i k e l y t o b e d i a g n o s e d w i t h b r o n c h i t i s ,w e r e l e s s l i k e l y t o h a v e a t o p y , h a d f e w e r p o s i -t i v e s k i n t e s t s , a n d w e r e l e s s l i k e l y t o h a v ea s t h m a t h a n t h e i r w e s t e r n c o u n t e r p a r t s ( 4 2 ) .A l t h o u g h i t w a s u n c l e a r w h i c h l i f e s t y l e f a c -t o r s w e r e i n f l u e n c i n g a t o p y d e v e l o p m e n t ,t h e r e w e r e s o m e c a n d i d a t e i n f l u e n c e s .C h i l d r e n i n t h e e a s t w e r e m o r e l i k e l y t o b ep l a c e d i n d a y c a r e t h a n t h o s e i n t h e w e s t .A l s o , p o t e n t i a l d i f f e r e n c e s i n d i e t , e s p e c i a l l yf a t i n t a k e , w e r e s u g g e s t e d a s p o s s i b l e i n f l u -e n c e s . I n t h e e a r l y 1 9 9 0 s , p a r t i c u l a t e p o l l u -t i o n w a s h i g h e r i n t h e e a s t , w h e r e a s p r i v a t ea u t o m o b i l e u s e a n d o z o n e e x p o s u r e w e r em o r e c o m m o n i n t h e w e s t . A l l e r g e n e x p o s u r ew a s n o t t h o u g h t t o b e s u b s t a n t i a l l y d i f f e r e n ti n t h e e a s t t h a n i n t h e w e s t .I t i s n o w a f e w y e a r s l a t e r , a n d r a t e s o fa t o p y i n e a s t e r n G e r m a n y h a v e i n c r e a s e d a n da r e a p p r o a c h i n g t h o s e f o u n d i n w e s t e r nG e r m a n y . T h i s h a s b e e n a s s o c i a t e d w i t h t h ed e v e l o p m e n t o f a m o r e w e s t e r n i z e d l i f e s t y l ei n t h e e a s t , i n c l u d i n g d e c r e a s e d u s e o f c o a l i ni n d u s t r y , i n c r e a s e d a u t o m o b i l e u s e , a n di n c r e a s e d a v a i l a b i l i t y o f h i g h - f a t f o o d s .D e c r e a s e d e x e r c i s e a n d c h a n g e s i n a r c h i t e c -t u r a l s t y l e h a v e a l s o b e e n a s s o c i a t e d w i t h t h ed e v e l o p m e n t o f a t o p y a n d a s t h m a . A c o m p a r -i s o n o f h e a t i n g s t y l e s i n r u r a l v e r s u s u r b a nw e s t e r n G e r m a n y s h o w s d e c r e a s e d a s t h m aa n d a t o p y i n t h e r u r a l s e t t i n g , i n w h i c h

w o o d - a n d c o a l - b u r n i n g f u r n a c e s a r e u s e d t oh e a t h o m e s . I t w a s t h o u g h t t h a t b e d r o o m a n di n d o o r t e m p e r a t u r e s w e r e l e s s i n t h e s e h o m e st h a n i n u r b a n h o m e s , w h i c h m i g h t c o n t r i b u t et o d e c r e a s e d e x p r e s s i o n o f a t o p y . D a m p n e s sa n d w a t e r d a m a g e h a v e a l s o b e e n a s s o c i a t e dw i t h i n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f a l l e r g i c d i s e a s e .S i m i l a r o b s e r v a t i o n s h a v e b e e n m a d eb e t w e e n o t h e r p r e v i o u s l y E a s t e r n B l o c a n dw e s t e r n c o u n t r i e s , a s w e l l a s c o m p a r i s o n s o fa s t h m a i n r u r a l v e r s u s u r b a n A f r i c a , E u r o p e ,a n d t h e P a c i f i c ( N e w Z e a l a n d a n d A u s t r a l i a ) .T h i s e f f e c t o f m o r e r e c e n t w e s t e r n i z a t i o n o fl i f e s t y l e i n t h e s e l o c a t i o n s m i r r o r s t h e d e v e l -o p m e n t o f a s t h m a i n p r e v i o u s l y w e s t e r n i z e dc o u n t r i e s . L i k e w i s e , t h e p r o b l e m o f a s t h m a i ni n n e r - c i t y m i n o r i t y p o p u l a t i o n s s u g g e s t s ar o l e f o r u r b a n i z a t i o n i n t h e e x p r e s s i o n o fa t o p y ( 3 7 ) .A l l i n a l l , i t s e e m s q u i t e l i k e l y t h a t u r b a n -i z a t i o n i s a k e y f e a t u r e i n t h e d e v e l o p m e n t o fa s t h m a a n d a t o p y . T h i s l i k e l y r e p r e s e n t sa l t e r a t i o n s i n t h e e n v i r o n m e n t , w h i c h a l l o wf o r t h e e x p r e s s i o n o f i m p o r t a n t g e n e s t h a tr e s u l t i n a n a t o p i c p h e n o t y p e . D e l i n e a t i o n o ft h e s p e c i f i c f e a t u r e s o f u r b a n l i f e s t y l e t h a ta l l o w t h e a t o p i c p h e n o t y p e t o b e e x p r e s s e di s i n c o m p l e t e .

I n f e c t i o n s a n d A n t i b i o t i c s : E f f e c t o nT h i v e r s u s T h 2 C y t o k i n e E x p r e s s i o nT h e r e i s e v i d e n c e t o s u g g e s t t h a t f e t a l i m m u n ef u n c t i o n i s p r i m a r i l y o f t h e T h 2 t y p e ( 2 3 - 2 5 ,3 0 , 3 1 , 3 3 , 3 4 , 3 7 , 4 3 ) . I t h a s b e e n f u r t h e r s u g -g e s t e d t h a t e n v i r o n m e n t a l s t r e s s e s w h i c h s u p -p r e s s T h l r e s p o n s e s o f t h e i n f a n t m a y a l l o wf o r t h e p e r s i s t e n c e o f T h 2 i m m u n e f u n c t i o n ,t h u s i n c r e a s i n g t h e p o t e n t i a l f o r d e v e l o p m e n to f a t o p i c d i s e a s e s s u c h a s a s t h m a ( 3 1 , 3 7 , 4 4 ) .A m o n g t h e m o s t f r e q u e n t l y r e p o r t e d i m m u n o -l o g i c a l f e a t u r e s m a n i f e s t i n g i n c h i l d r e n w i t ha t o p i c d i s e a s e s i s d e c r e a s e d a b i l i t y o f c i r c u l a t -i n g m o n o n u c l e a r c e l l s t o p r o d u c e i n t e r f e r o n - ya f t e r i n v i t r o s t i m u l a t i o n w i t h e i t h e r m i t o g e n so r s p e c i f i c a l l e r g e n s ( 2 4 , 3 0 , 3 6 , 3 1 , 4 5 ) .I n t e r f e r o n - y p l a y s a k e y r o l e i n e x p r e s s i o n o f aT h l p h e n o t y p e a n d a n t a g o n i z e s t h e a c t i o n o fI L - 4 , w h i c h a l l o w s f o r t h e d e v e l o p m e n t o f I g E .A g a i n s t t h i s b a c k d r o p , t h e r o l e o f i n t e r v e n -t i o n a l m o d i f i e r s o f T h l r e s p o n s i v e n e s s ( v a c -c i n e s , i n f e c t i o n s , a n d a n t i b i o t i c s ) o n a t o p y w i l lb e r e v i e w e d .P e r h a p s o n e o f t h e m o s t i n t e r e s t i n g a n dc o n t r o v e r s i a l o b s e r v a t i o n s o n t h e r o l e o f T h ls t i m u l i o n T h 2 e x p r e s s i o n i s f o u n d w h e ne x a m i n i n g t h e e f f e c t o f t h e a n t i t u b e r c u l o s i s v a c -c i n e B a c i l l u s C a l m e t t e - G u e r i n ( B C G ) o n t h ed e v e l o p m e n t o f a t o p y . J a p a n e s e s c h o o l c h i l d r e n ,w h o r o u t i n e l y u n d e r g o BCG v a c c i n a t i o n , h a d as i g n i f i c a n t i n v e r s e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d e l a y e dh y p e r s e n s i t i v i t y t o M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i sa n d i n c i d e n c e o f a s t h m a a n d e l e v a t i o n o f I g E( 4 6 ) . A s w i t h m a n y s t u d i e s o f e n v i r o n m e n t a li n f l u e n c e s o n a t o p i c d i s e a s e , t h e r e a r e c o n -f o u n d i n g d a t a . S t u d i e s i n B r i t a i n f a i l t o s h o w ar e l a t i o n s h i p b e t w e e n r e s p o n s e t o BC G v a c c i n a -t i o n a n d a t o p y ( 4 6 ) . F u r t h e r m o r e , w h e t h e r t h eo b s e r v a t i o n s b y S h i r a k a w a e t a l . ( 4 5 ) r e s u l tf r o m t h e e f f e c t o f t h e v a c c i n e i t s e l f o r t h e i n n a t ea b i l i t y o f t h a t c h i l d t o r e s p o n d t o t h a t v a c c i n e i so p e n t o d e b a t e ( 4 6 ) . H o w e v e r , e x p e r i m e n t s i nm i c e , w h i c h d e m o n s t r a t e t h a t i m m u n i z a t i o nw i t h BC G b l u n t s d e v e l o p m e n t o f a l l e r g e n - s p e -c i f i c I g E a n d e o s i n o p h i l i c r e s p o n s e s t o a l l e r g e na f t e r a l l e r g e n c h a l l e n g e , s u p p o r t t h e i d e a t h a tBC G v a c c i n e i s a p o t e n t T h l s t i m u l u s ( 4 7 ) .T a k e n t o g e t h e r , t h e s e o b s e r v a t i o n s s u p p o r t t h en o t i o n t h a t BC G s t i m u l a t e s i n c r e a s e d T h lf u n c t i o n a n d i s a s s o c i a t e d w i t h d e c r e a s e d T h 2i m m u n e r e s p o n s i v e n e s s .I t h a s a l s o b e e n a r g u e d t h a t d e c r e a s e di n c i d e n c e o f i n f e c t i o n a n d f r e q u e n t u s e o fa n t i b i o t i c s m a y a l s o b e c o n t r i b u t i n g t o t h ed e v e l o p m e n t o f a t o p y . T h e h y p o t h e s i s i s t h a tb y d e c r e a s i n g e x p o s u r e t o T h l s t i m u l i ( e i t h e rb y a c t i v e i n f e c t i o n o r b y a l t e r a t i o n o f b a c t e r i a lc o l o n i z a t i o n , w h i c h m a y s t i m u l a t e T h li m m u n e r e s p o n s e s ) , t h e T h 2 i m m u n e r e s p o n -s i v e n e s s e x p r e s s e d b y t h e f e t u s h a s a b e t t e rc h a n c e o f b e i n g m a i n t a i n e d , t h u s a l l o w i n g f o re x p r e s s i o n o f t h e i m m u n e p h e n o t y p e . T h eu s e o f a n t i b i o t i c s i n t h e e a r l y y e a r s o f l i f e

c o r r e l a t e s w i t h t h e s u b s e q u e n t d e v e l o p m e n to f a t o p y . S i m i l a r l y , i n s o c i e t i e s i n w h i c h a n t i -b i o t i c u s e i s d e c r e a s e d a n d n a t u r a l i n f e c t i o n sa r e m o r e f r e q u e n t , a t o p y o c c u r s l e s s f r e q u e n t l y .H o w e v e r , d e s p i t e t h e s e d a t a , i t s e e m s u n l i k e l yt h a t c h i l d r e n a t v e r y h i g h r i s k f o r a s t h m a( i n n e r - c i t y A f r i c a n A m e r i c a n s ) h a v e i n c r e a s e de x p o s u r e t o a n t i b i o t i c s c o m p a r e d t o m o r ea f f l u e n t p o p u l a t i o n s a t l e s s e r r i s k ( 3 1 , 3 2 ) .I n a d d i t i o n t o a n t i g e n - s p e c i f i c i m m u n er e s p o n s e s , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t a c c e s s o r ym o l e c u l e s e x p r e s s e d b y b a c t e r i a ( c l a s s i c T h ls t i m u l i ) m a y c o n t r i b u t e t o i m m u n e m a t u r a -t i o n s u c h t h a t T h l r e s p o n s e s a r e e m p h a s i z e d( 3 1 , 4 8 ) . L i p o p o l y s a c c h a r i d e ( L P S ) i s a m o l e -c u l e e x p r e s s e d o n a l l g r a m - n e g a t i v e b a c t e r i at h a t i n t e r a c t s w i t h a n t i g e n - p r e s e n t i n g c e l l sa n d o t h e r i m m u n e e f f e c t o r c e l l s v i a t h eC D14 r e c e p t o r . T r e a t m e n t o f A P C s w i t hL P S r e s u l t s i n s e c r e t i o n o f I L - 1 2 , w h i c h i nt u r n b l u n t s T h 2 r e s p o n s e s a n d s t i m u l a t e si n t e r f e r o n - y s e c r e t i o n . I t h a s b e e n a r g u e d t h a tm u c o s a l c o l o n i z a t i o n w i t h b a c t e r i a , i n c l u d i n gL P S - b e a r i n g o r g a n i s m s , a l l o w s f o r n o n s p e c i f i cd e v i a t i o n t o w a r d t h e T h l p h e n o t y p e .R e c e n t l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e g e n e f o rCD14 c o l o c a l i z e s w i t h g e n e s f o r I L - 3 , I L - 4 ,a n d GM-CSF o n t h e c h r o m o s o m e r e g i o n5 q 3 1 . 1 . F u r t h e r m o r e , a s p e c i f i c p o l y m o r -p h i s m h a s b e e n i d e n t i f i e d ( a C - t o - T t r a n s i -t i o n a t b a s e p a i r - 1 5 9 ) i n w h i c h t h o s ec h i l d r e n h o m o z y g o u s f o r t h e T a l l e l e h a v es i g n i f i c a n t l y h i g h e r l e v e l s o f s o l u b l e CD14t h a n d o h e t e r o z y g o t e s o r t h o s e w h o a r eh o m o z y g o u s f o r t h e C a l l e l e ( 4 8 ) . I n t u r n ,s e r u m l e v e l s o f CD14 ( w h i c h c o u l d m e d i a t eL P S i n t e r a c t i o n w i t h A P C s ) h a v e a s i g n i f i c a n tp o s i t i v e c o r r e l a t i o n w i t h i n t e r f e r o n - y a n d an e g a t i v e c o r r e l a t i o n w i t h I L - 4 ( 4 8 ) . T h i so b s e r v a t i o n s u p p o r t s t h e h y p o t h e s i s t h a t a ni m b a l a n c e b e t w e e n T h l a n d T h 2 i n f l u e n c e st h e d e v e l o p m e n t o f a t o p i c d i s e a s e .S p e d f i c P o l l u t a n t s a n d T h e i r E f f e c t so n T h 2 I n f l a m m a t i o nA n u m b e r o f a m b i e n t a i r p o l l u t a n t s a r et h o u g h t t o c o n t r i b u t e t o t h e e x a c e r b a t i o n o fa s t h m a . I n d e e d , c r i t e r i a p o l l u t a n t s s u c h a sNO 2 a n d O 3 h a v e b e e n a s s o c i a t e d w i t ha s t h m a e x a c e r b a t i o n i n e p i d e m i o l o g i c a ls t u d i e s a n d , i n c h a l l e n g e a n d a n i m a l s t u d i e s ,c a n e n h a n c e i m m e d i a t e a n d l a t e - p h a s er e s p o n s e s t o i n h a l e d a l l e r g e n s i n a l r e a d y s e n s i -t i z e d i n d i v i d u a l s ( 4 9 - 5 1 ) . H o w e v e r , w i t hp e r h a p s s o m e a n i m a l d a t a t o t h e c o n t r a r y ,t h e s e p o l l u t a n t s d o n o t a p p e a r t o p l a y a s i g -n i f i c a n t r o l e i n t h e a c t u a l d e v e l o p m e n t o f t h eT h 2 p h e n o t y p e . I n c o n t r a s t , d i e s e l e x h a u s tp a r t i c l e s ( D E P s ) s h i f t t h e i m m u n e p h e n o t y p et o w a r d a T h 2 p a t t e r n ( 5 1 ) .D E P s . N u m e r o u s a n i m a l ( m u r i n e ) a n d i nv i t r o s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t DEPse n h a n c e a l l e r g e n - i n d u c e d i m m u n e r e s p o n s e s ,i n c l u d i n g i n c r e a s i n g I g E p r o d u c t i o n a n d

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 2000 4 7 9

8/7/2019 Asthma atopy

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ENVIRONMENTAL FACTORS I N DEVELOPMENT OF ATOPYT a b l e 2 . P r o b a b l e i m p o r t a n c e o f t i m i n g o f e x p o s u r e t o e n v i r o n m e n t a l a g e n t s i n d e v e l o p m e n t o f p o s t n a t a l a s t h m a o ra t o p y .E x p o s u r e p e r i o d M a t e r n a l e x p o s u r e P a t e r n a l e x p o s u r e E n v i r o n m e n t a l e x p o s u r e o f c h i l dP r e c o n c e p t i o n V e r y l i t t l e t o n o n e V e r y l i t t l e t o n o n e N o t a p p l i c a b l eP r e n a t a l M o d e r a t e V e r y l i t t l e t o n o n e N o t a p p l i c a b l eF i r s t 2 y e a r s o f l i f e S m a l l V e r y l i t t l e V e r y i m p o r t a n tA f t e r 2 y e a r s o f a g e S m a l l V e r y l i t t l e M o d e r a t e l y i m p o r t a n t

W i t h r e g a r d t o p r e n a t a l e x p o s u r e s , i ts e e m s r e a s o n a b l e t o f o c u s o n m a t e r n a l e x p o -s u r e s . T h i s e m p h a s i s i s j u s t i f i e d b y t h e o b s e r -v a t i o n s t h a t m a t e r n a l s m o k i n g i s m o r e l i k e l yt o b e a s s o c i a t e d w i t h a s t h m a a n d t h e f a c t t h a tt h e r e i s a t l e a s t s o m e p o t e n t i a l f o r t r a n s p l a -c e n t a l i n f l u e n c e s f r o m t h e m o t h e r t o h e rf e t u s . H o w e v e r , t h e r e i s l i t t l e s u p p o r t t h a t t h es e v e r i t y o f a l l e r g i c d i s e a s e i n t h e m o t h e r i n f l u -e n c e s e x p r e s s i o n o f a t o p y i n h e r o f f s p r i n g . I ti s r e a s o n a b l e t o h y p o t h e s i z e t h a t t r a n s p l a c e n -t a l t r a n s f e r o f T h 2 c y t o k i n e s , t r a n s p l a c e n t a le x p o s u r e t o a l l e r g e n s , o r f e t a l e x p o s u r e t ot o x i c i m m u n o m o d u l a t o r s ( s u c h a s P A H s )c o u l d i n f l u e n c e t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p y .T h u s , t h e e f f e c t o f e n v i r o n m e n t a l i n f l u e n c e sd u r i n g p r e g n a n c y a r e l i k e l y i m p o r t a n t .H o w e v e r , i t i s l i k e l y t h a t a n e v e n m o r ei m p o r t a n t w i n d o w o f e x p o s u r e f o r t h e i m p a c to f e n v i r o n m e n t a l a g e n t s i s d u r i n g t h e f i r s ty e a r o f l i f e . T h i s c o u l d i n c l u d e a l l e r g e n e x p o -s u r e ( f o o d a n d a i r b o r n e ) , n a t u r a l o r v a c c i n es t i m u l a t i o n o f T h l r e s p o n s e s , a n d t h e p o t e n -t i a l f o r a g e n t s s u c h a s PAH t o m o d i f y T h I o rT h 2 r e s p o n s e s d u r i n g t h i s p e r i o d . S e v e r a ls t u d i e s i n d i c a t e t h a t t h e r i s k o f d e v e l o p i n ga t o p i c d i s e a s e a n d m a i n t a i n i n g i t t h r o u g h o u tl i f e i s g r e a t e s t i f i t o c c u r s d u r i n g t h e f i r s t y e a ro f l i f e .Many a t o p i c i n f a n t s l o s e a s i g n i f i c a n td e g r e e o f a t o p i c e x p r e s s i o n f r o m 2 t o 5 y e a r so f a g e a n d i t i s a w e l l - r e c o g n i z e d p h e n o m e -n o n t h a t c h i l d r e n m a y g r o w o u t o f a s t h m a b yp u b e r t y . I t i s i n t e r e s t i n g t h a t o n e o f t h e h a l l -m a r k f e a t u r e s o f T h l i m m u n e m a t u r a t i o n i sa n a b i l i t y t o m o u n t a n a d e q u a t e I g G r e s p o n s et o p o l y s a c c h a r i d e a n t i g e n s , u s u a l l y o c c u r r i n gb y 2 y e a r s o f a g e . T h i s s u g g e s t s t h a t a v o i d -a n c e o f p r o - T h 2 e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r s( a l l e r g e n a v o i d a n c e a n d t h e a v o i d a n c e o fe n v i r o n m e n t a l a d j u v a n t s o f T h 2 r e s p o n s e ss u c h a s d i e s e l e x h a u s t a n d E T S ) d u r i n g t h et o d d l e r y e a r s i s i m p o r t a n t . A l s o , i t s u g g e s t st h a t p o t e n t i a l l y i n a p p r o p r i a t e r e m o v a l o f T h ls t i m u l i ( s u c h a s g u t f l o r a ) , p e r h a p s b y t h ei n a p p r o p r i a t e u s e o f a n t i b i o t i c s , m i g h t a l s op r o m o t e p e r s i s t e n c e o f a t o p y .A l t h o u g h u n i q u e a n d v e r y s t r o n g e n v i r o n -m e n t a l e x p o s u r e s m i g h t i n d u c e a l l e r g y d u r i n ga d u l t h o o d , t h i s i s r e l a t i v e l y r a r e . T h e b e s te x a m p l e s o f s u c h a d u l t - o n s e t a l l e r g i e s a r eo c c u p a t i o n a l d i s e a s e s , s o m e o f w h i c h a r e " t y p -i c a l " T h 2 - b a s e d I g E r e s p o n s e s t o n a t u r a l l yp r e s e n t e d a n t i g e n s , w h e r e a s o t h e r s a r e u n i q u es e n s i t i z i n g a g e n t s t h a t c a u s e i m m u n o l o g i c a l l y

u n i q u e d i s o r d e r s . T a k e n t o g e t h e r , i t s e e m st h a t t h e e x p o s u r e s t o e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r sd u r i n g t h e p e r i n a t a l , n e o n a t a l , a n d t o d d l e ry e a r s a r e o f t h e m o s t i m p o r t a n c e . L i k e w i s e ,m a t e r n a l r a t h e r t h a n p a t e r n a l i n f l u e n c e s d u r -i n g p e r i n a t a l l i f e c o u l d b e s i g n i f i c a n t .E n v i r o n m e n t a l s t r e s s e s t h a t s u p p o r t T h 2i n f l a m m a t i o n a r e o b v i o u s l y i m p o r t a n t .H o w e v e r , t h e i m p a c t o f s t r e s s e s t h a t d e c r e a s eT h l r e s p o n s e s ( i n c l u d i n g t h e p r o d u c t i o n o fi n t e r f e r o n - y a n d I L - 1 2 ) c a n n o t b e i g n o r e d .F i n a l l y , b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h em o l e c u l a r b a s i s f o r t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p y ,i n c l u d i n g p r o d u c t i o n o f r e l e v a n t c y t o k i n e sa n d t h e i r r e c e p t o r s , a n t i g e n p r e s e n t a t i o n ,T - c e l l i n f l u e n c e o n B - c e l l f u n c t i o n a n d d i r e c ta l t e r a t i o n o f B - c e l l f u n c t i o n , a r e e s s e n t i a l t oa p p r o p r i a t e l y i d e n t i f y i m m u n e p r o c e s s e s t h a tm a y b e t a r g e t s f o r t h e a c t i o n o f k n o w n a n d a sy e t u n a p p r e c i a t e d e n v i r o n m e n t a l a g e n t sw h i c h i n f l u e n c e t h e d e v e l o p m e n t o f a t o p ya n d a s t h m a i n s u s c e p t i b l e p e o p l e .R E F E R E N C E S AND N O T E S

1 . N H L B I . G u i d e l i n e s f o r t h e D i a g n o s i s a n d M a n a g e m e n t o fA s t h m a . E x p e r t P a n e l R e p o r t 2 . N I H P u b l i c a t i o n 9 7 - 4 0 5 1 .B e t h e s d a , M D : N a t i o n a l H e a r t , L u n g , a n d B l o o d I n s t i t u t e , 1 9 9 7 .2 . C o m m i t t e e o n t h e H e a l t h E f f e c t s o f I n d o o r A l l e r g e n s , I n s t i t u t eo f M e d i c i n e . M e c h a n i s m s o f i m m u n e r e s p o n s e . I n : I n d o o rA l l e r g e n s : A s s e s s i n g a n d C o n t r o l l i n g A d v e r s e H e a l t h E f f e c t s( P o p e A , P a t t e r s o n H , B u r g e H , e d s ) . W a s h i n g t o n , D C : N a t i o n a l

A c a d e m y P r e s s , 1 9 9 3 J 1 3 1 - 1 5 1 .3 . B l u m e n t h a l M N . P r i n c i p l e s o f g e n e t i c s . I n : A l l e r g y , P r i n c i p l e sa n d P r a c t i c e , V o l ( M i d d l e t o n E , R e e d C , E l l i s E F , A d k i n s o n N F ,Y u n g i n e r J W , B u s s e W W, e d s ) . S t . L o u i s , M O : M o s b y ,1 9 9 8 ; 2 8 - 3 9 .4 . D u f f A L , P l a t t s - M i l l s T A E . A l l e r g e n s a n d a s t h m a . P e d i a t r C l i nN o r t h Am 4 7 : 4 3 1 - 4 3 5 ( 1 9 9 2 ) .5 . D e t e r m i n a n t s o f t o t a l a n d s p e c i f i c I g E i n i n f a n t s w i t h a t o p i c d e r -m a t i t i s . E T A C S t u d y G r o u p . E a r l y T r e a t m e n t o f t h e A t o p i c C h i l d .P e d i a t r A l l e r g y I m m u n o l 8 ( 4 ) : 1 7 7 - 1 8 4 ( 1 9 9 7 ) .6 . B u r r o w s B , M a r t i n e z F D , H a l o n e n M , B a r b e e R A , C l i n e M G .A s s o c i a t i o n o f a s t h m a w i t h s e r u m I g E l e v e l s a n d s k i n t e s t r e a c -

t i v i t y t o a l l e r g e n s . N E n g I J M e d 3 2 0 : 2 7 1 - 2 7 7 ( 1 9 8 9 ) .7 . H a l o n e n M , S t e r n D , T a u s s i g L M , W r i g h t A , R a y C G , M a r t i n e zF D . T h e p r e d i c t i v e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s e r u m I g E l e v e l s a tb i r t h a n d s u b s e q u e n t i n c i d e n c e s o f l o w e r r e s p i r a t o r y i l l n e s s e sa n d e c z e m a i n i n f a n t s . A m R e v R e s p D i s 1 4 6 : 8 6 6 - 8 7 0 ( 1 9 9 2 ) .8 . S h e r i l l D L , S t e i n R , H a l o n e n M , H o l b e r g C J , W r i g h t A , M a r t i n e zF D . T o t a l s e r u m I g E a n d i t s a s s o c i a t i o n w i t h a s t h m a s y m p t o m s

a n d a l l e r g i c s e n s i t i z a t i o n a m o n g c h i l d r e n . J A l l e r g y C l i nI m m u n o l 1 0 4 : 2 8 - 3 6 ( 1 9 9 9 ) .9 . L e m a n s k e R F , B u s s e W W . A s t h m a . JAMA 2 7 8 : 1 8 5 5 - 1 8 7 3( 1 9 9 7 ) .1 0 . M a r t i n e z F D , G r a v e s P E , B a l d i n i M , S o l o m o n S , E r i c k s o n R .A s s o c i a t i o n b e t w e e n g e n e t i c p o l y m o r p h i s m s o f t h e b e t a 2 - a d r e n o -c e p t o r a n d r e s p o n s e t o a l b u t e r o l i n c h i l d r e n w i t h a n d w i t h o u t ah i s t o r y o f w h e e z i n g . J C l i n I n v e s t 1 0 0 ( 1 2 ) : 3 1 8 4 - 3 1 8 8 ( 1 9 9 7 ) .

1 1 . B j o r k s t e n B , K j e l l ma n N I M , Z e i g e r R S . D e v e l o p m e n t a n d p r e -v e n t i o n o f a l l e r g i c d i s e a s e i n c h i l d h o o d . I n : A l l e r g y , P r i n c i p l e sa n d P r a c t i c e , V o l ( M i d d l e t o n E , R e e d C , E l l i s E F , A d k i n s o nN F , Y u n g i n e r J W , B u s s e WW, e d s ) . S t . L o u i s , M O : M o s b y ,1 9 9 8 ; 2 8 - 3 9 .1 2 . P l a t t s - M i l l s T A E , T o v e y E R , M i t c h e l l E B , M o s b a r o H , N o c k P ,

W i l k i n s S R . R e d u c t i o n o f b r o n c h i a l r e a c t i v i t y d u r i n g p r o l o n g e da l l e r g e n a v o i d a nc e . L a n c e t 1 : 6 7 5 - 6 7 8 ( 1 9 8 2 ) .1 3 . H u s t o n D P . T h e b i o l o g y o f t h e i m m u n e s y s t e m . JAMA2 7 8 : 1 8 0 4 - 1 8 1 4 ( 1 9 9 7 ) .1 4 . S h e a r e r W T , F l e i s h e r T A . T h e i m m u n e s y s t e m , a n o v e r v i e w . I n :A l l e r g y , P r i n c i p l e s a n d P r a c t i c e , V o l ( M i d d l e t o n E , R e e d C , E l l i sE F , A d k i n s o n N F , Y u n g i n e r J W , B u s s e WW, e d s ) . S t . L o u i s ,M O : M o s b y , 1 9 9 8 j 1 - 1 3 .1 5 . P u c k J M . P r i m a r y i m m u n o d e f i c i e n c y d i s e a s e s . JAMA2 7 8 : 1 8 3 5 - 1 8 4 1 ( 1 9 9 7 ) .1 6 . B o r i s h L , R o s e n w a s s e r L J . C y t o k i n e s i n a l l e r g i c i n f l a m m a t i o n .

I n : A l l e r g y , P r i n c i p l e s a n d P r a c t i c e , V o l ( M i d d l e t o n E , R e e d C ,E l l i s E F , A d k i n s o n N F , Y u n g i n e r J W , B u s s e WW, e d s ) . S t . L o u i s ,M O : M o s b y , 1 9 9 8 ; 1 0 8 - 1 2 3 .

1 7 . W i l l s - K a r p M . R o l e o f C D 4 + T c e l l s i n t h e d e v e l o p m e n t a e r o -a l l e r g e n - i n d u c e d a l l e r g i c i n f l a m m a t i o n . I n : A s t h m a : C a u s e s a n dM e c h a n i s m s o f a n E p i d e m i c I n f l a m m a t o r y D i s e a s e ( P l a t t s - M i l l sT A E , e d ) . B o c a R a t o n , F L : C R C P r e s s 1 9 9 9 ; 8 7 - 1 1 2 .1 8 . D u f f y D L . G e n e t i c s o f a s t h m a a n d h a y f e v e r i n A u s t r a li a n t w i n s .Am R e v R e s p D i s 1 4 2 : 1 3 5 1 - 1 3 5 8 ( 1 9 9 0 ) .

1 9 . E d f o r s - D u b s M . A l l e r g y i n 7 0 0 0 t w i n p a i r s . A c t a A l l e r g o l2 6 : 2 4 9 - 2 8 5 ( 1 9 7 1 ) .2 0 . A g e n o m e - w i d e s e a r c h f o r a s t h m a s u s c e p t i b i l i t y l o c i i n e t h n i -c a l l y d i v e r s e p o p u l a t i o n s . T h e C o l l a b o r a t i v e S t u d y o n t h eG e n e t i c s o f A s t h m a ( C S G A ) . N a t G e n e t 1 5 ( 4 ( : 3 8 9 - 3 9 2 ( 1 9 9 7 ) .2 1 . B a r n e s K C , L i u M C . T h e r o l e o f g e n e t i c s a n d i n d o o r a l l e r g e ne x p o s u r e i n a t o p i c a s t h m a . I n : A s t h m a : C a u s e s a n dM e c h a n i s m s o f a n E p i d e m i c I n f l a m m a t o r y D i s e a s e ( P l a t t s - M i l l sT A E , e d ) . B o c a R a t o n , F L : C R C P r e s s , 1 9 9 9 j 1 9 7 - 2 2 3 .2 2 . M a r s h D G , M e y e r s D A , B i a s W B . T h e e p i d e m i o l o g y a n d g e n e t -i c s o f a t o p i c a s t h m a . N E n g I J M e d 3 0 1 : 1 5 5 1 - 1 5 5 9 ( 1 9 8 1 ) .2 3 . E d e n h a r t e r G , B e r g m a n n R L , B e r g m a n n K E , W a h n V , F o r s t e r J ,Z e p p F , W a h n U . C o r d - b l o o d I g E a s a r i s k f a c t o r a n d p r e d i c t o rf o r a t o p i c d i s e a s e s . C l i n E x p A l l e r g y 2 8 : 6 7 1 - 6 7 8 ( 1 9 9 8 )2 4 . H o w a r t h P H . I s a l l e r g y i n c r e a s i n g ? E a r l y l i f e i n f l u e n c e s . C l i n E x pA l l e r g y 2 8 ( s u p p l 6 ) : 1 - 7 ( 1 9 9 8 ) .2 5 . J o n e s C A , K i l b u r n S A , W a r n e r J A , W a r n e r J O . I n t r a u t e r i n ee n v i r o n m e n t a n d f e t a l a l l e r g i c s e n s i t i z a t i o n ( E d i t o r i a l ] . C l i n E x pA l l e r g y 2 8 : 6 5 5 - 6 5 9 ( 1 9 9 8 ) .2 6 . P i c c i n n i M P , M e c a c c i F , S a m p o g r a n o S . A e r o a l l e r g e n s e n s i t i z a -t i o n c a n o c c u r d u r i n g f e t a l l i f e . I n t A r c h A l l e r g y I m m u n o l1 0 2 : 3 0 1 - 3 0 3 ( 1 9 9 3 ) .

2 7 . P r e s c o t t S L , M a c a u b a s C , H o l t B J , S m a l l a c o m b e T B , L o h R , S l yP D , H o l t P G . T r a n s p l a c e n t a l p r i m i n g o f t h e h u m a n i m m u n e s y s -t e m t o e n v i r o n m e n t a l a l l e r ge n s : u n i v e rs a l s k e w i n g o f i n i t i a l Tc e l l r e s p o n s e s t o w a r d t h e T h 2 c y t o k i n e p r o f i l e . J I m m u n o l1 6 0 ( 1 0 ( : 4 7 3 0 - 4 7 3 7 ( 1 9 9 8 ) .

2 8 . H o l b e r g C J , M o r g a n W J , W r i g h t A L , M a r t i n e z F D . D i f f e r e n c e si n f a m i l i a l s e g r e g a t i o n o f F E V 1 b e t w e e n a s t h m a t i c a n d n o n a s t h -m a t i c f a m i l i e s : r o l e o f a m a t e r n a l c o m p o n e n t . A m J R e s p ir C r i tC a r e M e d 1 5 8 : 1 6 2 - 1 6 9 ( 1 9 9 8 ) .2 9 . J o n e s C A , K i l b u r n S A , W a r n e r J A , W a r n e r J O . I n t r a u t e r i n ee n v i r o n m e n t a n d f e t a l a l l e r g i c s e n s i t i z a t i o n [ E d i t o r i a l ] . C l i n E x pA l l e r g y 2 8 : 6 5 5 - 6 5 9 ( 1 9 9 8 ) .3 0 . K o n d o N , K o b a y a s h i Y , S h i n o d a S , T a k e n a k a R , T e r a m o t o T ,

K a n e k o H , F u k a o T , M a t s u i E , K a s a h a r a K , Y o k o y a m a Y .R e d u c e d i n t e r f e r o n g a m m a p r o d u c t i o n b y a n t i g e n - s t i m u l a t e dc o r d b l o o d c e l l s i s a r i s k f a c t o r o f a l l e r g i c d i s o r d e r s - 6 y e a r f o l -l o w - u p s t u d y . C l i n E x p A l l e r g y 2 8 : 1 3 4 0 - 1 3 4 4 ) 1 9 9 8 ) .3 1 . M a r t i n e z F D . M a t u r a t i o n o f i m m u n e r e s p o n s e s a t t h e b e g i n n i n go f a s t h m a . J A l l e r g y C l i n I m m u n o l 1 0 3 : 3 5 5 - 3 6 1 ( 1 9 9 9 ) .3 2 . P r e s c o t t S L , M a c a u b a s C , S m a l l a c o m b e T , H o l t B J , S l y P D , H o l tP G . D e v e l o p m e n t o f a l l e r g e n - s p e c i f i c T - c e l l m e m o r y i n a t o p i ca n d n o r m a l c h i l d r e n . L a n c e t 3 5 3 ( 9 1 4 8 ) : 1 9 6 - 2 0 0 ( 1 9 9 9 ) .3 3 . P r e s c o t t S L , M a c a u b a s C , S m a l l a c o m b e T , H o l t B J , S l y P D , L o hR , H o l t P G . R e c i p r o c a l a g e - r e l a t e d p a t t e r n s o f a l l e r g e n - s p e c i f i cT - c e l l i m m u n i t y i n n o r m a l v s . a t o p i c i n f a n t s . C l i n E x p A l l e r g y2 8 ( s u p p l 5 ) : 3 9 - 4 4 ( 1 9 9 8 ) .3 4 . P r e s c o t t S L , M a c a u b a s C , H o l t B J , S m a l l a c o m b e T B , L o h R , S l yP D , H o l t P G . T r a n s p l a c e n ta l p r i m i n g o f t h e h u m an i m m un e s y s -t e m t o e n v i r o n m e n t a l a l l e r g e n s : u n i v e r s a l s k e w i n g o f i n i t i a l Tc e l l r e s p o n s e s t o w a r d t h e T h 2 c y t o k i n e p r o f i l e . J I m m u n o l1 6 0 ) 1 0 ) : 4 7 3 0 - 4 7 3 7 ( 1 9 9 8 ) .3 5 . W a r n e r J A , M i l e s E A , J o n e s A C , Q u i n t D J , C o l w e l l B M , W a r n e rJ O . I s d e f i c i e n c y o f i n t e r f e r o n g a m m a p r o d u c t i o n b y a l l e r g e n -t r i g g e r e d c o r d b l o o d c e l l s a p r e d i c t o r o f a t o p i c e c z e m a ? C l i n E x pA l l e r g y 2 4 : 4 2 3 - 4 3 0 ( 1 9 9 4 ) .3 6 . M a r t i n e z F D , S t e r n D A , W r i g h t A L , T a s s i g L M , H a l o n e n M ,D i f f e r e n t i a l i m m u n e r e s p o n s e s t o a c u t e l o w e r r e s p i r a t o r y i l l n e s si n e a r l y l i f e a n d s u b s e q u e n t d e v e l o p m e n t o f p e r s i s t e n t w h e e z i n ga n d a s t h m a . J A l l e r g y C l i n I m m u n o l 1 0 2 : 9 1 5 - 9 2 0 ( 1 9 9 8 ) .3 7 . P l a n t s - M i l l s T A F , P e r z a n o w s k i M , C a r t e r M C , W o o d f o l k J A .T h e r i s i n g p r e v a l e n c e a n d s e v e r i t y o f a s t h m a i n w e s t e r n s o c i -e t y : a r e t h e c a u s e s o f a s t h m a t h e c a u s e s o f t h e i n c r e a s e ? I n :

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s * V o l 1 0 8 , S u p p l e m e n t 3 * J u n e 2000 4 8 1

8/7/2019 Asthma atopy

8/8

D . B . P E D E NA s t h m a : C a u s e s a n d M e c h a n i s m s o f a n E p i d e m i c I n f l a m m a t o r yD i s e a s e ( P l a t t s - M i l l s T A E , e d ) . B o c a R a t o n , F L : C R C P r e s s ,1 9 9 9 ; 1 - 2 7 .

3 8 . W a n g C C . R o o k G A I n h i b i t i o n o f a n e s t a b l i s h e d a l l e r g i cr e s p o n s e t o o v a l b u m i n i n B A L B / c m i c e b y k i l l e d M y c o b a c t e r i u mv a c c a e . I m m u n o l o g y 9 3 ( 3 ) : 3 0 7 - 3 1 3 ( 1 9 9 8 ) .3 9 . E n v i r o n m e n t a l t o b a c c o s m o k e : a h a z a r d t o c h i l d r e n . A m e r i c a n

A c a d e m y o f P e d i a t r i c s C o m m i t t e e o n E n v i r o n m e n t a l H e a l t h .P e d i a t r i c s 9 9 ( 4 ) : 6 3 9 - 6 4 2 ( 1 9 9 7 ) .4 0 . B u r r M L . I n d o o r a i r p o l l u t i o n a n d t h e r e s p i r a t o r y h e a l t h o f c h i l -d r e n . P e d i a t r P u l m o n o l 1 8 ( s u p p l ) : 3 - 5 ( 1 9 9 9 ) .4 1 . G e r g e n P J , F o w l e r J A , M a u r e r K R , D a v i s WW. O v e r p e c k M D . T h eb u r d e n o f e n v i r o n m e n t a l t o b a c c o s m o k e e x p o s u r e o n t h e r e s p i r a -t o r y h e a l t h o f c h i l d r e n 2 m o n t h s t h r o u g h 5 y e a r s o f a g e i n t h eU n i t e d S t a t e s : T h i r d N a t i o n a l H e a l t h a n d N u t r i t i o n E x a m i n a t i o nS u r v e y , 1 9 8 8 t o 1 9 9 4 [ A b s t r a c t ] . P e d i a t r i c s 1 0 1 ( 2 ) : E 8 ( 1 9 9 8 ) .4 2 . v o n M u t i u s E , M a r t i n e z F D , F r i t z s c h C , N i c o l a i T , R o e l l G ,T h i e m a n n H H . P r e v a l e n c e o f a s t h m a a n d a t o p y i n t w o a r e a s o fW e s t a n d E a s t G e r m a n y . Am J R e s p i r C r i t C a r e M e d1 4 9 : 3 5 8 - 3 6 4 ( 1 9 9 4 ) .4 3 . H o l t P G . D e v e l o p m e n t o f T - c e l l m e m o r y a g a i n s t i n h a l a n t a l l e r -g e n s : r i s k s f o r t h e f u t u r e . C l i n E x p A l l e r g y 2 9 ( s u p p l 2 ) : 8 - 1 3( 1 9 9 9 ) .4 4 . H o l t P G , M a c a u b a s C , P r e s c o t t S L , S l y P D . M i c r o b i a l s t i m u l a t i o na s a n a e t i o l o g i c f a c t o r i n a t o p i c d i s e a s e . A l l e r g y 5 4 ( s u p p l4 9 ) : 1 2 - 1 6 ( 1 9 9 9 ) .4 5 . S h i r a k a w a T , E n o m o t o T , S h i m a z u S , H o p k i n J M . T h e i n v e r s ea s s o c i a t i o n b e t w e e n t u b e r c u l i n r e s p o n s e s a n d a t o p i c d i s o r d e r .S c i e n c e 2 7 5 ( 5 2 9 6 ( : 7 7 - 7 9 ( 1 9 9 7 ) .4 6 . E r b K J , H o l l o w a y J W , S o b e c k A , M o l l H , L e G r o s G . I n f e c t i o n o fm i c e w i t h M y c o b a c t e r i u m b o v i s - B a c i l l u s C a l m e t t e - G u e r i n ( B C G )

s u p p r e s s e s a l l e r g e n - i n d u c e d a i r w a y e o s i n o p h i l i a . J E x p M e d1 8 7 ( 4 ) : 5 6 1 - 5 6 9 ( 1 9 9 8 ) .4 7 . B a l d i n i M , L oh m a n C , H a l o n e n M , E r i c k s o n R P , H o l t P G ,M a r t i n e z F D . A p o l y m o r p h i s m i n t h e 5 ' f l a n k i ng r e g i o n o f t h eC D 1 4 g e n e i s a s s o c i a t e d w i t h c i r c u l a t i n g s o l u b l e C D 1 4 l e v e l sa n d w i t h t o t a l s e r u m I m m u n o g l o b u l i n E . A m J R e s p i r C e l l M o lB i o l 2 0 : 9 7 6 - 9 8 3 ( 1 9 9 9 ) .

4 8 . H e a l t h e f f e c t s o f o u t d o o r a i r p o l l u t i o n . C o m m i t t e e o f t h eE n v i r o n m e n t a l a n d O c c u p a t i o n a l H e a l t h A s s e m b l y o f t h e A m e r i c a nT h o r a c i c S o c i e t y . A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d 1 5 3 ( 1 : 3 - 5 0 ( 1 9 9 6 ) .4 9 . P e d e n D B . M e c h a n i s m s o f p o l l u t i o n - i n d u c e d a i r w a y d i s e a s e : i nv i v o s t u d i e s . A l l e r g y 5 2 ( s u p p l 3 8 ) : 3 7 - 4 4 ( 1 9 9 7 ) .5 0 . P e d e n D B . C o n t r o l l e d e x p o s u r e s o f a s t h m a t i c s t o a i r p o l l u t a n t s .I n : A i r P o l l u t i o n a n d H e a l t h ( H o l g a t e S , K o r e n H , S a m e t J , e d s ) .L o n d o n : A c a d e m i c P r e s s , 1 9 9 9 ; 8 6 5 - 8 8 0 .5 1 . M u r a n a k a M , S u z u k i S , K o i z u m i K , T a k a f u j i S , M i y a m o t o R ,I k e m o r i R , T o k i w a H . A d j u v a n t a c t i v i t y o f d i e s e l e x h a u s t p a r t i c u -

l a t e s f o r t h e p r o d u c t i o n o f I g E a n t i b o d y i n m i c e . J A l l e r g y C l i nI m m u n o l 7 7 : 6 1 6 - 6 2 3 ( 1 9 8 6 ) .5 2 . T a k a f u j i S , S u z u k i S , M u r a n a k a M , M i y a m o t o T . I n f l u e n c e o fe n v i r o n m e n t a l f a c t o r s o n I g E p r o d u c t i o n , I g E , m a s t c e l l s a n d t h ea l l e r g i c r e s p o n s e . C i b a F o u n d S y m p 1 4 7 : 1 8 8 - 2 0 4 ( 1 9 8 9 ) .5 3 . T a k a f u j i S , S u z u k i S , K o i z u m i K , T a d a k o r o K , M i y a m o t o T ,I k e m o r i R , M u r a n a k a M . D i e s e l - e x h a u s t p a r t i c u l a t e s i n o c u l a t e db y t h e i n t r a n a s a l r o u t e h a v e a n a d j u v a n t a c t i v i t y f o r I g E p r o d u c -t i o n i n m i c e . J A l l e r g y C l i n I m m u n o l 7 9 : 6 3 9 - 6 4 5 ( 1 9 8 7 ) .5 4 . T a k a f u j i S , S u z u k i S , K o i z u m i K , T a d a k o r o K , O h a s h i H ,M u r a n a k a M , M i y a m o t o T . E n h a n c i n g e f f e c t o f s u s p e n d e d p a r -

t i c u l a t e m a t t e r o n t h e I g E a n t i b o d y p r o d u c t i o n i n m i c e . I n t A r c hA l l e r g y A p p I I m m u n o l 9 0 : 1 - 7 ( 1 9 8 9 ) .5 5 . T a k a n o H , Y o s h i k a w a T , I c h i n o s e T , M i y a b a r a Y , I m