Aprepitant in Oncoematologia, A. Palumbo

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICASOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

APREPITANT IN ONCOEMATOLOGIAReprint from Volume 97, Number 3, May-June 2011

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OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

A cura diAntonio Palumbo

Dipartimento di Ematologia, Università di Torino

APREPITANT IN ONCOEMATOLOGIA

ced nausea and vomiting, CINV) rappresentanoa tutt’oggi un problema significativo nei pazienticon tumori ematologici, nonostante l’introduzio-ne negli ultimi decenni di agenti farmacologicicon crescente efficacia antiemetica. Oltre a costi-tuire uno degli effetti collaterali della chemiote-rapia più disturbanti per i pazienti, la CINV puòavere notevoli implicazioni cliniche, incluse lamancata aderenza al trattamento, l’impossibilitàa mangiare o bere e la comparsa di deficit nutri-zionali. Inoltre, la presenza di nausea e vomitoriduce notevolmente la qualità della vita dei pa-zienti e la loro capacità di svolgere le normali at-tività quotidiane1. A fianco della chemioterapia,altri fattori e comorbilità spesso presenti nei pa-zienti oncoematologici possono aggravare il qua-dro di CINV, quali la radioterapia total body, laprofilassi antimicrobica e le infezioni, la graft-versus-host-disease (GVHD) nei riceventi di tra-pianto allogenico, la neutropenia e il trattamentocon analgesici narcotici per mucosite.

Sulla base dei tempi e delle modalità di in-sorgenza, la CINV viene classicamente suddivisain due diverse categorie: a esordio acuto (entrole prime 24 ore dalla somministrazione della che-mioterapia) e ad esordio ritardato (oltre le 24ore). La suddivisione, apparentemente arbitraria,è dovuta all’osservazione clinica di un andamen-to bifasico dell’emesi nei pazienti sottoposti achemioterapia: ad una prima intensa fase nel pri-mo giorno di trattamento segue una riduzionedella sintomatologia ed una ripresa nei giornisuccessivi2. A queste due forme è possibile ag-giungere la cosiddetta CINV anticipatoria, osser-

ABSTRACT

La nausea e il vomito associati alla chemiote-rapia (CINV) rappresentano un problema rilevan-te nei pazienti oncoematologici, con riflessi signi-ficativi anche sulla qualità della vita e l’aderenzaal trattamento. Particolarmente difficile da con-trollare e spesso sottovalutata dai clinici risulta laCINV ritardata nei pazienti sottoposti a trapiantodi cellule staminali (HSCT). Aprepitant, il primo eattualmente unico antagonista del recettore NK-1disponibile in commercio, è stato introdotto negliultimi anni per la prevenzione della CINV acuta eritardata nei pazienti con cancro sottoposti a che-mioterapie con alto e moderato effetto emetico,in associazione con un inibitore del 5-HT3-R e de-sametasone. Questa review esamina i dati dispo-nibili in letteratura sull’efficacia di aprepitant nelcontrollo della CINV nei pazienti oncoematologi-ci, in particolare nel setting dell’HSCT autologo eallogenico, e sulle possibili interazioni con i che-mioterapici utilizzati in questi pazienti. Le eviden-ze disponibili dimostrano l’efficacia dei regimicontenenti aprepitant, in particolare nel controllodella nausea e del vomito ritardati, con un profilodi tollerabilità favorevole e senza che siano stateindividuate alterazioni dell’efficacia dei tratta-menti chemioterapici e dell’esito clinico.

INTRODUZIONE

La nausea e il vomito associati alla sommini-strazione di chemioterapici (chemotherapy indu-

d’azione dei 5-HT3-RA si basa sul blocco degli ef-fetti attivanti della serotonina rilasciata durante lachemioterapia, a livello principalmente della viavagale considerata il meccanismo principale perl’emesi acuta (terminali periferici delle fibre affe-renti vagali nel tratto gastrointestinale e della zo-na dell’area postrema denominata CRTZ, chemo-receptor trigger zone). La CRTZ segnala ad un’al-tra area, il nucleo del tratto solitario, che ricevestimoli emetici anche dai centri cerebrali superio-ri e orchestra i meccanismi alla base del vomito1,2.

MECCANISMO D’AZIONEED EFFICACIA DI APREPITANT

Lo sviluppo di aprepitant per il controllodella CINV nei pazienti con tumori è iniziato conla scoperta del ruolo della sostanza P come unodei meccanismi finali coinvolti nell’attivazione enel coordinamento del riflesso del vomito. La so-stanza P, un neuropeptide di 11 aminoacidi, è in-fatti presente ad alte concentrazioni nei centriemetici del cervello e nel nucleo del tratto solita-rio, e gli inibitori del suo recettore endogeno, ilrecettore 1 della neurochinina (NK-1), possiedo-no una forte efficacia antiemetica ad ampio spet-tro d’azione, legata probabilmente alla centralitàdella loro azione2.

Aprepitant, il primo e attualmente unico an-tagonista del recettore NK-1 disponibile in com-mercio, è stato approvato nel 2003 per la pre-venzione della CINV acuta e ritardata nei pazien-ti con cancro sottoposti a chemioterapie con altoe moderato effetto emetico (highly-moderatelyemetogenic chemotherapy, HEC-MEC). Il profilodi efficacia prolungata sulla fase ritardata del vo-mito indotto da chemioterapia e il particolaremeccanismo d’azione costituiscono il razionaleclinico per l’uso di aprepitant in combinazione

vata prima del trattamento chemioterapico e lacui insorgenza è spesso legata ad una precedentestoria di scarsa risposta agli antiemetici o di ina-deguata profilassi antiemetica nei precedenti ciclidi chemioterapia. Alle diverse fasi della CINV cor-rispondono probabilmente meccanismi patoge-netici centrali e periferici di stimolo del vomitodifferenti, come suggerito dal diverso spettro d’a-zione temporale dei farmaci antiemetici.

Un miglioramento significativo del controllodella CINV è stato ottenuto negli ultimi due de-cenni con l’introduzione degli antagonisti del 5-HT3-recettore (5-HT3-RA), il capostipite dei qualiè stato l’ondansetron, che si sono aggiunti ai vec-chi antidopaminergici (quali le fenotiazine e lebenzamidi). Questi agenti presentano tuttaviaun’efficacia parzialmente limitata alla fase acuta,mentre i benefici sono minori nella fase ritardata,nonostante l’associazione con corticosteroidi,quali il desametasone (Figura 1). Il meccanismo

OSSERVATORIO

2Report congressuali e notizie


0 1 2 3 4 5

Fase acuta della CINV

Giorni

Antagonisti del recettore NK-1 della sostanza P

Infiammazione - steroidi

5-HT -recettoreAntagonisti del

3

Inte

nsità

del

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esi

Fase ritardata della CINV

FIGURA 1Fase acuta e ritardata della CINV e azione degliantiemetici. Modificata da Hargreaves et al.2

Antonio Palumbo

servazionale multicentrico pubblicato nel 2006,che ha valutato l’incidenza di CINV nella praticaclinica in ematologia, il suo impatto sulla qualitàdella vita (QoL) dei pazienti e la percezione delproblema da parte del personale sanitario (medi-ci e infermieri)7. I pazienti inclusi nello studioerano affetti da leucemia mieloide acuta (LAM)in trattamento con HEC o MEC o pazienti sotto-posti a HSCT con un regime di condizionamentoa intensità piena (per un totale di 177 casi), e ri-cevevano una profilassi antiemetica basata sul-l’utilizzo di 5-HT3-RA (ondansetron nella quasitotalità dei casi) più o meno un anti-dopaminer-gico, senza l’aggiunta di steroidi. Dall’indaginerisulta che il controllo dell’emesi in questi pa-zienti era lungi dall’essere ottimale: solo il 20%dei pazienti trapiantati e il 47% di quelli affettida LAM mostrava una risposta completa nel tem-po (definita come assenza di episodi di vomito edi terapia antiemetica di salvataggio). Particolar-mente scarse le risposte nella fase ritardata dellaCINV: circa l’80% dei pazienti sottoposti a HSCTe più del 50% di quelli con LAM presentavanonausea e vomito nei giorni 2-5 di chemioterapia.Richiesti di valutare l’incidenza di CINV in questipazienti, i medici e infermieri interpellati hannosottostimato significativamente proprio l’inciden-za di nausea e vomito ritardati nei pazienti rice-venti di un HSCT. Infine, l’impatto della CINVsulla qualità della vita (valutato tramite il que-stionario FLIE, Functional Living Index Emesis) èstato giudicato significativo dalla maggioranzadei pazienti, in particolare fra quelli trapiantati.

EVIDENZE SULL’USO DI APREPITANTIN EMATOLOGIA

Se è quindi evidente la necessità di un mi-gliore controllo dell’emesi nei pazienti oncoema-

con gli antagonisti del 5-HT3-RA (ondansetron ederivati) e steroidi (quali il desametasone) perottimizzare il controllo della CINV.

Aprepitant è disponibile in una forma adattaalla somministrazione orale e, come profarmacosotto il nome di fosaprepitant, per la sommini-strazione endovena (non commercializzato inItalia). Viene raccomandato per l’utilizzo nella fa-se acuta in combinazione con un 5-HT3-RA e de-sametasone e con solo desametasone nei giorni2-3 per il controllo della fase ritardata dell’eme-si3. I regimi contenenti aprepitant sono stati va-lutati nei pazienti affetti da tumori solidi in diver-si studi randomizzati di fase III ed hanno dimo-strato di ridurre significativamente la CINV acutae ritardata, aumentando il numero di pazienti ingrado di tollerare la chemioterapia senza episodidi vomito, in particolare durante la fase ritardata,rispetto a regimi basati solo su un 5-HT3-RA piùdesametasone4-6.

CINV NEI PAZIENTI ONCOEMATOLOGICI

Il problema della CINV è particolarmenteevidente nei pazienti portatori di tumori emato-logici, spesso sottoposti a numerosi cicli di che-mioterapia della durata di più giorni, frequente-mente ripetuti, e a regimi di chemioterapia ad al-te dosi per l’esecuzione di un trapianto di cellulestaminali (HSCT) autologo o allogenico. Questiultimi, spesso in associazione con irradiazionetotal-body, rappresentano i trattamenti a più altopotenziale emetico a cui vengono sottoposti ipazienti con cancro, ma non vi sono ancora in-dicazioni univoche per la profilassi antiemeticain questo setting.

La rilevanza del tema e il razionale clinicoper l’utilizzo di aprepitant nei pazienti oncoema-tologici emergono chiaramente da uno studio os-

APREPITANT IN ONCOEMATOLOGIA

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tologici, specie quelli sottoposti a chemioterapiaad alte dosi, quali sono le evidenze disponibilisull’uso di aprepitant in ematologia? Due studi inesteso sono stati pubblicati fino ad oggi, entram-bi focalizzati sull’utilizzo di regimi contenentiaprepitant nei pazienti sottoposti a HSCT. Unostudio prospettico pilota ha arruolato 42 pazientitrattati con chemioterapia ad alte dosi in vista diun trapianto autologo o allogenico (93% e 7%dei casi, rispettivamente)8. I regimi di condizio-namento includevano BEAM, melphalan ad altedosi, BuCy e CyTBI. La profilassi antiemeticacomprendeva desametasone 12 mg per os e un5-HT3-RA al giorno 1 della chemioterapia e apre-pitant 125 mg per os al giorno 1 e 80 mg ai gior-ni 2 e 3 (continuato per tutti i giorni di chemio-terapia per i pazienti riceventi condizionamentidella durata di più giorni). Endpoint primario erala percentuale di risposte complete, definite co-me mancanza di vomito, nausea assente o lievee non ricorso ad una terapia di salvataggio. Sultotale dei 7 giorni di osservazione dello studio,la percentuale di risposte complete osservate va-riava dal 73,8% al giorno 1 al 42,9% al giorno 7,con un tasso medio del 54%. Il 33% dei pazientiha mantenuto la risposta per tutti e 7 i giorni. Vasottolineato come il regime in studio si sia dimo-strato particolarmente efficace nel prevenire ilvomito: la maggioranza dei pazienti (32/42) nonha avuto episodi di emesi durante tutti i 7 giornie solo 1 paziente ha presentato più di 3 episodidi vomito. Ugualmente ottimale è apparso il con-trollo della nausea, poiché il punteggio VAS è ri-masto al di sotto di 31 mm (nessuna o lieve nau-sea) nella maggioranza dei pazienti per tutti i 7giorni dello studio. Tuttavia, quasi la metà deipazienti ha fatto ricorso ad un trattamento di sal-vataggio durante il periodo dello studio (gene-ralmente non più di 3 dosi), fatto che ha ridotto

notevolmente la percentuale di risposte comple-te, sebbene non sia sempre facile stabilire sequesti trattamenti siano effettivamente stati pre-scritti a scopo antiemetico e non, ad esempio,per il controllo dell’ansia o l’aumento dell’appe-tito.

Un altro studio osservazionale monocentricoha invece arruolato 64 pazienti sottoposti a tra-pianto autologo con un regime di condiziona-mento composto da melphalan ad alte dosi odallo schema T-ICE (paclitaxel, carboplatino,etoposide e ifosfamide), della durata rispettiva-mente di 2 e 3 giorni9. Come profilassi antieme-tica, i pazienti ricevevano durante la chemiotera-pia una tripletta composta da granisetron 1 mgev, desametasone 8 mg ev e aprepitant 125 mgper os il giorno 1 e 80 mg successivamente. De-sametasone e aprepitant venivano somministratiancora per 2 giorni dopo il termine del condizio-namento. L’endpoint primario dello studio eracostituito dal tasso di risposte complete, definitecome assenza di vomito e di ricorso a terapia disalvataggio durante l’intera durata dell’osserva-zione (dal giorno 1 di chemioterapia fino a 5giorni dopo la fine). Complessivamente, la rispo-sta completa è stata ottenuta nel 63% dei pazien-ti, con un tasso pari all’83% nella fase acuta e al70% in quella ritardata. Anche il controllo dellanausea (non inserita nella definizione di rispostacompleta) è stato buono, con il 20% e il 38% deicasi, rispettivamente, che ha lamentato nauseaacuta o ritardata (Tabella 1).

Da sottolineare come, anche in quest’ultimostudio in cui la durata della somministrazione diaprepitant raggiungeva i 5 giorni (a paragonedello standard di 3 giorni di trattamento), la tol-lerabilità del farmaco è apparsa buona, con nes-sun evento avverso di grado 3 o 4 registrato inquesti pazienti prima o durante la chemiotera-

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5APREPITANT IN ONCOEMATOLOGIA

Antonio Palumbo

pia. Nel periodo osservazionale post-condiziona-mento una mucosite di grado 3 era presente incirca il 10% dei casi e un paziente ha sofferto digrave perdita dell’appetito (grado 3). In generaleaprepitant è ben tollerato. Gli eventi avversi piùfrequentemente riportati durante i trial clinici,tutti di basso grado, comprendono la cefalea, loscarso appetito, l’astenia, la diarrea, il singhiozzoe un leggero aumento delle transaminasi. In ge-nerale, l’incidenza di eventi avversi descritti coni regimi contenenti aprepitant, un 5-HT3-RA edesametasone sono simili a quelli osservati conil solo 5-HT3-RA più desametasone1.

Fra gli altri studi che hanno valutato l’utiliz-zo di aprepitant nei pazienti oncoematologici vacitato uno studio randomizzato in doppio ciecodi fase III che ha arruolato 181 pazienti sottopo-sti a HSCT con diversi regimi di condizionamen-to (CY/TBI/VP16, CY/TBI, Bu/CY e BCV)10. I pa-zienti venivano randomizzati a ricevere una pro-filassi antiemetica composta da ondansetron peros e desametasone ev durante la chemioterapia

e per 1 giorno successivo, più aprepitant per osa dosaggio standard dal giorno 1 della chemiote-rapia fino a 3 giorni dopo la fine, oppure un pla-cebo. A causa delle interazioni note tra aprepi-tant e desametasone (vedi più avanti), ai pazien-ti riceventi aprepitant era somministrata, semprein cieco, una dose ridotta di desametasone ri-spetto a quelli del braccio placebo. La rispostacompleta (definita come assenza di vomito enausea non più che lieve) per l’intera durata del-lo studio è stata osservata nel 48,9% dei pazientidel braccio aprepitant verso il 14,6% di quelli delbraccio placebo (p <0,001). Inoltre, il 73,3% deipazienti riceventi aprepitant non ha mai presen-tato un singolo episodio di emesi durante lo stu-dio verso il 22,5% di quelli riceventi il placebo(p <0,001). Inoltre, l’aggiunta di aprepitant (finoa 10 giorni di trattamento) appariva sicura perquesti pazienti riceventi un trapianto e non sonostate osservate differenze fra i due bracci in ter-mini di attecchimento o di esito clinico del tra-pianto.

TABELLA 1Aprepitant in oncoematologia: risultati nei pazienti sottoposti a HSCT (studi pubblicati)

Autore Tipo N. pazienti Regime Risultati Emesi Nauseadi studio e CHT antiemetico

Paul et al.8 Pilota 42 pz, HSCT D1: apr 125 mg, RC: 74% D1 No emesi: No o lieveprospettico (BEAM, HD-mel; 5-HT3-RA e dex; 50% D4 76% nausea: 64%

BuCy e CyTBI) D2-fine CHT: 43% D7apr 80 mg RC media: 54%

RC totale (x 7 gg): 33%

Jordan et al.9 Osservazionale 64 pz, auto-HSCT D1-fine CHT: RC totale: 63% nd No nauseamonocentrico (HD-mel o T-ICE) apr 125-80 mg, RC acuta: 83% acuta: 80%

granisetron e dex; RC ritardata: 70% No nauseaD1 e D2 post-CHT: ritardata:apr 80 mg e dex 62%

HD-mel: melphalan ad alte dosi; Bu: busulfano; Cy: ciclofosfamide; TBI: total body irradiation; apr: aprepitant; dex: desametasone;CHT: chemioterapia; RC: risposte complete; nd: non disponibile.

Il disegno clinico e i risultati degli studi va-lutanti l’efficacia di aprepitant in ematologia, icui dati sono stati presentati fino ad oggi comecomunicazioni a congressi, sono riportati nellaTabella 2.

INTERAZIONI FRA APREPITANT E ALTRI FARMACI

La principale via di eliminazione di aprepi-tant è l’isoenzima 3A4 del citocromo P-450

6



(CYP3A4), coinvolto nel metabolismo di molti

farmaci, compresi quelli antitumorali. Inoltre, è

stato dimostrato che aprepitant agisce come ini-

bitore moderato di CYP3A4 e debole induttore

di CYP2C917. Queste osservazioni hanno fatto

sorgere il sospetto di possibili interazioni farma-

cocinetiche fra aprepitant e altri farmaci sommi-

nistrati contemporaneamente, le cui vie di meta-

bolizzazione comprendano uno di questi due

enzimi, in particolare per quanto riguarda i far-

TABELLA 2Aprepitant in oncoematologia: risultati (abstract)

Autore Tipo di studio N. pz Setting Regime anti-emetico Risultati principali

Stiff et al. Fase III, random 181 HSCT (CyTBI ± Ondansetron + dex da RC: 49% apr vs 15%(ASH 2009)10 doppio cieco VP16, BuCy, BCV) D1 CHT a D1 post-CHT placebo (p <0,001)

Apr o placebo da No emesi: 73% apr vsD1 CHT a D3 post-CHT 23% placebo (p <0,001)

Bubalo et al. Pilota, random 30 HSCT (CyTBI, BuCY) Ondansetron ± dex RC + RM: 14/15 apr vs(ASCO 2007)11 doppio cieco da D-7 a D0 7/15 placebo (p = 0,014)

Apr o placebo PK Cy: invariatada D-7 a D+4

Domingues et al. Aperto, controllo 16 HL/NHL (BEAM Ondansetron da D-6 a D0 No emesi: 5/8 apr(EBMT 2009)12 w/o apr (8 + 8) + auto-HSCT) Apr D-5, D-2 e D+1 vs 2/8 no apr

Lafaurie et al. Aperto 22 HSCT: BEAM o Ondansetron D1, apr + No emesi acuta(ESCP 2007)13 HD-melphalan MP D1, D2 e D3 1 pz con emesi ritardata

(per BEAM: D1 + D6)

Mittaine et al. Aperto 5 AML/ALL: Apr + ondansetron No emesi(EBMT 2007)14 BuCy + HSCT da D-4 a D-2 PK ciclosporina: invariata

Szer et al.(EBMT 2007)15 Aperto 14 HSCT (regimi con Dex + apr da pre-CHT a D+7 Controllo totale nausea e

melphalan o TBI) Ondansetron pre-HSCT vomito: 7/14 1a settimanapost-HSCT; 11/142a settimana

Patriarca et al. Aperto 21 HSCT: BEAM, BuCy, Apr D1 CHT, D1+2 post CHT No emesi acuta: 81%(EBMT 2011)16 HD-melphalan Palo D1 ± D4 ± D6 CHT No emesi ritardata: 67%

Dex da CHT a D2 post No nausea acuta: 54%No nausea ritardata: 43%

Cy: ciclofosfamide; Bu: busulfano; TBI: total body irradiation; dex: desametasone; apr: aprepitant; PK: farmacocinetica.


Antonio Palumbo

rilievo particolare nei pazienti sottoposti a che-mioterapia ad alte dosi e a HSCT, i quali spessoricevono anche una vasta gamma di trattamenticoncomitanti (inclusi il già citato warfarin e ilgranisetron, metabolizzato dal CYP3A4), alcunidei quali potrebbero alterare la farmacocineticadi aprepitant o esserne a loro volta influenzati.Tuttavia, nessuna indicazione di interazione si-gnificativa è stata fino ad oggi riportata. Uno stu-dio ha valutato la farmacocinetica di aprepitant edella ciclofosfamide in 40 pazienti sottoposti aHSCT con un regime di condizionamento conte-nente Cy e randomizzati a ricevere aprepitant (fi-no a un massimo di 12 giorni) o un placebo inassociazione con una profilassi antiemetica stan-dard20. La ciclofosfamide è in grado infatti di in-durre l’attività del CYP3A e potrebbe incremen-tare la metabolizzazione di aprepitant. D’altrocanto, lo stesso enzima metabolizza in parte laCy nel composto attivo idrossi-Cy, sebbene lareazione sia mediata anche da altri enzimi. L’a-nalisi della farmacocinetica della ciclofosfamidee dei suoi metaboliti non ha mostrato tuttavianessuna differenza fra i pazienti riceventi place-bo e quelli trattati con aprepitant, mentre que-st’ultimo composto è stato ben assorbito ed hamostrato un buon controllo della nausea e delvomito indotti dal regime di condizionamento,senza necessità di aggiustamento del dosaggio.In una proporzione significativa dei pazienti so-no state osservate concentrazioni di valle sub-te-rapeutiche di aprepitant, apparentemente privedi significato clinico. Allo stesso modo, una man-canza di interazioni farmacocinetiche è stata os-servata fra aprepitant e melphalan ad alte dosi in30 pazienti con mieloma multiplo randomizzati aricevere aprepitant o un placebo, in aggiunta alregime antiemetico standard con granisetron edesametasone21. Nessuna differenza evidente è

maci chemioterapici. In realtà, studi di farmaco-cinetica e la pratica clinica hanno dimostrato chel’impatto di aprepitant sul metabolismo di alcunisteroidi (desametasone e metilprednisolone, me-tabolizzati dal CYP3A4) è clinicamente rilevante,per cui il dosaggio di questi composti per viaorale viene generalmente ridotto del 50% quan-do somministrati contemporaneamente ad apre-pitant18. Le linee guida ASCO aggiornate nel2006 raccomandano una dose di 12 mg per os didesametasone prima della chemioterapia e di 8mg nei giorni successivi nei pazienti che ricevo-no una profilassi antiemetica con aprepitant,mettendo però in guardia contro la riduzione deldosaggio di corticosteroidi nei casi in cui questiultimi siano parte integrante del trattamento anti-neoplastico. Giudicano invece non clinicamenterilevanti le potenziali interazioni con farmaci an-titumorali (vedi sotto)3. Anche la farmacocineticadel warfarin (substrato del CYP2C9) può esseresignificativamente modificata dalla contempora-nea assunzione di aprepitant, e un controllo fre-quente dell’INR è richiesto in questi pazienti19.Per quanto riguarda i farmaci antitumorali, moltichemioterapici sono metabolizzati dal CYP3A4(inclusi gli alcaloidi della vinca, l’etoposide, l’ifo-sfamide, l’imatinib e il dasatinib) e vi era il timo-re di un aumento delle concentrazioni plasmati-che secondario all’inibizione dell’enzima indottada aprepitant, con conseguente aumento deglieffetti tossici. Gli studi clinici condotti con apre-pitant in pazienti riceventi ciclofosfamide, etopo-side, taxani e alcaloidi della vinca non hanno di-mostrato tuttavia nessuna interazione significati-va17. Un’interazione fra aprepitant e ifosfamide,con aumento del rischio di encefalopatia, è statasospettata ma non confermata in altri studi9.

In ambito ematologico, le possibili interazio-ni di aprepitant con altri farmaci assumono un

stata trovata fra le concentrazioni plasmatiche el’area sotto la curva (AUC) di melphalan fra ilbraccio aprepitant e il braccio placebo. Alcunedelle interazioni farmacocinetiche fra aprepitante altri farmaci sono riportate nella Tabella 3.

CONCLUSIONI

Complessivamente, sulla base dei dati dispo-nibili fino ad oggi e in attesa della pubblicazioneper esteso di altri studi, l’utilizzo di aprepitantper il controllo della CINV nei pazienti oncoe-

matologici sembra rispondere a necessità nonancora completamente soddisfatte, specie perquanto riguarda i pazienti sottoposti a chemiote-rapia ad alte dosi in vista di un trapianto autolo-go o allogenico. In questo setting, le evidenzedisponibili dimostrano l’efficacia dei regimi con-tenenti aprepitant, in particolare nel controllodella nausea e del vomito ritardati, con un profi-lo di tollerabilità favorevole e senza che sianostate individuate interazioni significative o altera-zioni dell’efficacia con gli altri farmaci utilizzatiin questi pazienti.

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TABELLA 3Interazioni farmacocinetiche di aprepitant

Agenti Modifiche della AUC Effetto di aprepitant e modifiche Referenzecon l’aggiunta di aprepitant della dose raccomandate

ChemioterapiciCiclofosfamide Nessun effetto significativo su Cy e suoi metaboliti. Aggiustamenti del dosaggio di Cy Bubalo20

Concentrazioni di valle di aprepitant sub-terapeutiche e di aprepitant non necessariin alcuni pazienti

Melphalan Nessun effetto significativo Aggiustamenti del dosaggio Egerer21non necessari

Non chemioterapiciCiclosporina Nessun effetto su PK Modifiche della dose Mittaine14

non sembrano necessarie

Warfarin 34% riduzione di S-enantiomero e riduzione Necessario monitoraggio INR Depré19del 14% del PT (giorno 5) per 2 settimane

Desametasone Modifiche della AUC di 2,2 volte Necessaria riduzione della dose McCrea18fino al 50%

Cy: ciclofosfamide; PK: farmacocinetica; PT: tempo di protrombina; AUC: area sotto la curva.


Antonio Palumbo

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In copertina: Georgia O’Keeffe, Stella della sera n. VI, 1917.

Finito di stampare nel mese di giugno 2011dalle Arti Grafiche Tris s.r.l.

Via delle Case Rosse 23, 00131 Romaper conto de Il Pensiero Scientifico Editore, Roma

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Aprepitant in Oncoematologia, A. Palumbo