Aplikasi Guideline The National Cholesterol Education Programe (NCEP) Dalam Praktek Sehari-Hari

Dr. Daulat Manurung, SpPD-KKV

Divisi KardiologiDepartemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM

Sekilas Perkembangan NCEP-ATP

The National Cholesterol Education Program (NCEP) secara periodik menghasilkan ATP ( Adult Treatment Panel ). Tahun 1988, ATP I menyatakan masih tingginya prevalensi PJK pada penderita dengan LDL kolesterol yang tinggi ( ≥ 160 mg/dL ) atau borderline high LDL kolesterol ( 130-159 mg/dL ) dengan multiple (2+) faktor risiko. Kemudia pada tahun 1993, ATP II Menekankan pentingnya penurunan target LDL pada penderita yang terbukti PJK ≤ 100 mg/dL.1,2 Perhatian yang besar juga ditujukan terhadap kadar HDL yang rendah. HDL rendah juga merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner (PJK), Lp (a) (Lipoprotein (a)) dan trigliserida ikut memberikan kontribusi terhadap terjadinya PJK. Pada tahun 2001, ATP III menganjurkan penurunan LDL yang lebih agresif pada golongan penderita tertentu, yang diperoleh dari bukti uji klinis berdasar ATP I dan II.2,3 Tabel 1 menunjukkan pandangan baru dari ATP III.

Table 1. Pandangan baru dari ATP III===============================================================Fokus pada Faktor Resiko yang banyak

Peningkatan jumlah DM tanpa PJK, kebanyakan dari mereka yang mempunyai faktor resiko sedikit dan yang banyak mempunyai resiko yang sama untuk terjadinya PJK.Proyek Framingham selama 10-tahun resiko CHD (persentase kemungkinan pasien menderita PJK dalam 10 tahun) untuk identifikasi pasien dengan faktor resiko yang multipel (2+) faktor resiko atau lebih untuk mendapat pengobatan yang intensif.Identifikasi pasien dengan faktor resiko metabolik yang banyak (metabolic syndrome) sebagai calon untuk pengobatan yang intensif terhadap perubahan gaya hidup.

Modifikasi dari klasifikasi Lipid dan Lipoprotein Optimal LDL kolesterol < 100mg/dL Perubahan nilai HDL kolesterol terendah dari <35mg/dL menjadi <40mg/dL Penurunan trigliserida yang lebih banyak

Support untuk Implementasi Merekomendasikan profil lipoprotein complit (total LDL dan kolesterol HDL and triglycerides)Menganjurkan plant stanols/ sterols dan viscous (soluble) fiber sebagai pengobatan diet untuk meningkatkan penurunan kolesterol LDLPenatalaksanaan terhadap perubahan gaya hidup dan penggunaan obat. Pengobatan pasien dengan triglyserida ≥ 200 mg/dL

===============================================================

2004 ATP III (Proposed modifications/ Target penurunan LDL menjadi 70 mg/dL pada pasien risiko sangat tinggi PJK atau equivalen PJK (risiko 10 tahun, lebih dari 20%). Penderita dengan risiko tinggi disertai peningkatan dari trigliserida atau HDL kolesterol yang rendah dapat dipertimbangkan untuk kombinasi langsung dengan fibrate atau nicotine acid, disamping obat penurunan LDL lainnya. Bila penderita dengan LDL 100-129, dengan risiko tinggi dan risiko sedang (high risk atau moderate high risk) dianjurkan penurunan kolesterol LDL, yang kuat untuk mendapatkan penurunan antara 30-40% kolesterol LDL awal. Pada penderita dengan Metabolic Syndrome, langkah pertama adalah TLC tanpa tergantung dari kadar LDL. Penderita dengan risiko rendah, tidak ada perubahan dibandingkan dengan ATP III sebelumnya.4

Gambar 1. NCEP (ATP III):Target pada kolesterol LDL (2004 proposed modifications)4

Saat ini, kolesterol LDL sebagai target utama terapi. Hal ini sudah dibuktikan dari penelitian-penelitian yang dilakukan pada binatang percobaan dan juga pada laboratorium. Studi epidemiologi juga menunjang pernyataan bahwa peningkatan kolesterol LDL, merupakan penyebab utama PJK. Selanjutnya, dari studi klinis terbaru, secara jelas memperlihatkan bahwa penurunan kolesterol LDL dapat mengurangi risiko kejadian PJK. Oleh sebab itu, ATP III tetap menekankan bahwa kolesterol LDL yang tinggi merupakan target utama dalam pengobatan penurun kolesterol.2,4

High RiskCHD or CHD risk

equivalents(10-yr risk >20%)

LD

L-C

level

100 -

160 -

130 -

190 -

Lower Risk< 2 risk factorsModerately High

Risk≥ 2 risk factors(10-yr risk 10–

20%) goal

160mg/dL

goal

130mg/dL

70 -

goal

100 mg/dL

or optional

70 mg/dL*

Moderate Risk≥ 2 risk factors

(10-yr risk <10%)

goal

130 mg/dL

or optional

100 mg/dL*

Existing LDL-C goals

Proposed LDL-C goals

Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

Gambar 2. Hubungan antara kolesterol LDL dan angka kejadian cardovascular (semakin rendah semakin baik)5

Langkah-langkah seleksi penilaian untuk terapi penurun kolesterol LDL adalah pengurangan faktor resiko secara intensif dari pasien, Identifikasi semua faktor risiko yang dapat berperan untuk timbulnya PJK dan periksa lipoprotein profile (total kolesterol, kolesterol LDL, HDL , trigliserida).Pada semua dewasa yang berumur lebih dari 20 tahun, pemeriksaan periksa lipoprotein profile (total kolesterol, kolesterol LDL, HDL , trigliserida) sebaiknya diperiksa sekali dalam 5 tahun. Tabel 2 klasifikasi LDL, Total kolesterol dan kolesterol HDL yang diambil dari ATP III.1,2,4

Table 2. ATP III Classification of LDL, Total, and Kolesterol HDL (mg/dL)*

Kolesterol LDL < 100 Optimal100-129 Near or above optimal130-159 Borderline high160-189 High≥ 190 Very highTotal kolesterol<200 Desirable200-239 Borderline high≥ 240 HighHDL < 40 Low≥ 60 High

*ATP indicates Adult Treatment Panel;LDL(ow-density lipoprotein) dan HDL ( high- density lipoprotein).

LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Pl

AFCAPS - Pl

ASCOT - Pl

AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Pl

LIPID - Rx

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl

HPS - Rx

0

5

10

1a5

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

6

Secondary Prevention

Primary Prevention

Rx - Statin therapyPl – PlaceboPra – pravastatinAtv - atorvastatin

200(5.2)

PROVE-IT - Pra

PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10

TNT – Atv80

Event rate (%)

Penentuan resiko yang dihubungkan dengan kolesterol LDL termasuk ada atau tidaknya PJK, atau penyakit atherosklerosis lainnya, dan faktor resiko utama ( pada tabel 3 merupakan faktor resiko utama dimana LDL tidak dinilai diantara faktor resiko )6,7

Table 3. Faktor Resiko Utama (Exclusive of kolesterol LDL) modifikasi target LDL*

MerokokHipertensi (tekanan darah ≥ 140/90 mm Hg atau menggunakan obat

antihipertensi)Kolesterol HDL yang rendah (<40mg/dL)#Riwayat keluarga menderita PJK (PJK pada turunan anak laki-laki pertama < 55

tahun ; PJK pada turunan anak perempuan pertama < 65 tahun)Umur (Laki-laki ≥ 45 tahun ; perempuan ≥ 55 tahun)

* Diabetes dianggap mempunyai resiko yang sama untuk penyebab PJK# Bila kolesterol HDL ≥ 60 mg/dL dapat dikatakan berkurangnya satu faktor resiko.

Resiko dapat di perkirakan berdasarkan Framingham risk score (lihat Appendik).8 Faktor resiko utama, terutama pada peningkatan kolesterol LDL, dimana hal ini dapat digunakan untuk memodifikasi dari target dan cutpoint untuk penatalaksanaan penurunan LDL, yang mana hal ini dapat dilihat pada tabel 3.Berdasarkan pada faktor resiko penentu lain, ATP III mengidentifikasi 3 kategori yang dapat mengarahkan target penurunan kolesterol LDL (tabel.4);1. Katagori pertama : risiko tinggi. Terdiri dari PJK dan PJK risk equivalent, dimana

risiko utama kejadian koroner, sama dengan penderita yang sudah jelas PJK,sehingga ≥ 20% per 10 tahun kedepan, target LDL ≤ 100a. Bentuk lain penyakit aterosklerosis, seperti penyakit pembuluh arteri

perifer (PAD) aneurisme aorta abdominalis, penyakit arteri carotis yang simptomatik

b. Diabetesc. Multiple risk faktors, risiko 10 tahun : ≥ 20%

2. Kategori Kedua : multiple (2+)faktor risiko PJK 10 tahun ≤ 20% target LDL ≤130 mg/dL3. Kategori Ketiga : 0-1 faktor risiko PJK 10 tahun ≤10%. Target LDL<100 mg/dL

Table 4. Tiga katagori dari target kolesterol LDL

Risk Category LDL Goal (mg/dL)

CHD and CHD risk equivalents < 100

Multiple (2+) risk factors* < 130

0 – 1 risk factor < 160

* Faktor resiko dengan memodifikasi target kolesterol LDL dapat dilihat pada Tabel 3.

Metode dari penilaian resiko (penghitungan faktor resiko utama dan perkiraan resiko menderita PJK dalam 10 tahun )

Status resiko pada orang tanpa manifestasi klinis PJK atau bentuk klinis lain dari penyakit atherosklerosis dtentukan dengan 2 langkah. Pertama jumlah dari faktor resiko dinilai dari tabel 3. Kedua, pada yang menderita banyak (2+) faktor resiko, perhitungan resiko dalam 10 tahun, dapat dinilai dengan Framingham scoring. Faktor resiko 0-1 maka skor Framingham tidak perlu ditentukan, karena resiko kejadian PJK dalam 10 tahun sangat jarang terjadi. Faktor resiko menggunakan skor Framingham termasuk umur, total kolesterol, kolesterol HDL, tekanan darah dan merokok.9-12

Terapi penurunan LDL sebagai prevensi primer

Prevensi primer merupakan pilihan utama untuk mengurangi kejadian PJK di Amerika Serikat. Pendekatan klinis untuk prevensi primer yaitu :Merubah pola hidup (Life Style Changes)1,2,13,14

Mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterolTingkatkan aktivitas fisikKontrol berat badan

Tetapi perlu pendekatan klinis yang intensive untuk individu dengan risiko tinggi

Tujuan Utama Prevensi Primer15-18

Mengurangi risiko jangka panjang (>10 tahun) dan risiko jangka pendek (≤ 10 tahun)Target LDL sebagai prevensi primer tergantung dari risiko absolut dari indivisu tersebut untuk PJK jangka pendek dan panjangNamun kolesterol LDL tinggi atau sangat tinggi atau faktor risiko multiple, perlu obat penurun LDL

Terapi Penurun LDL Sebagai Prevensi Sekunder19

Penurunan LDL dapat mengurangi total mortalitas, coronary mortality, major coronary event, coronary artey procedures dan stroke pada individu dengan PJK seperti yang digambarkan pada Tabel 2, kolesterol LDL < 100 mg/dL sebagai tujuan dari prevensi sekunder. Pada penderita yang sudah terbukti PJK, ATP III target kolesterol LDL <100 mg/dL adalah merupakan target optimal dan juga dengan penderita PJK risk equivalent. Bila penderita dirawat di rumah sakit, dengan diagnosis sindroma koroner akut, penilaian lemak harus dalam 24 jam. Angka ini dapat menuntun seorang dokter, dalam hal pemberian terapi penurun LDL sewaktu di rumah sakit dan sewaktu berobat jalan. Lamanya pemberian terapi dibutuhkan dalam 12 minggu. Pada individu dengan faktor resiko yang banyak (+2) dan resiko-10 tahun ≤ 20 %, intensitas terapi ditentukan berdasarkan resiko 10 tahun dan kadar kolesterol LDL. Pendekatan penatalaksanaan untuk tiap katagori dapat dilihat pada Tabel 5

Table 5. Kolesterol LDL Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) and Drug Therapy in Different Risk Categories*

* LDL indicates low-density lipoprotein;CHD, coronary heart disease** Some authorities recommend use of LDL-lowering drugs in this category if an Kolesterol LDLholesterol

level of <100 mg/dL cannot be achieved by therapeutic lifestyle changes. Others prefer use of drugs that primarily modify triglycerides and HDL, eg, nicotinic acid or fibrate. Clinical judgment also may call for deferring drug therapy in this subcategory.

*** Almost all people with 0 -1 risk factor have a 10-year risk <10%;thus,10-year risk assessment in people with 0-1 risk factor is not necessary

Terapi Penurunan LDL ;1,2,16

Populasi yang mempunyai resiko PJK jangka pendek dan jangka panjang harus mendapat obat penurun LDL sebagai tambahan pada teraphy life style change, untuk mencapai target kolesterol LDL yaitu < 100 mg/dL(Table 5 & 6). Akan tetapi ada beberapa peneliti menetapkan target yang lebih agresif yaitu 50-70 mg/dl.20 Saat ini tersedia obat yang mempunyai efek metabolisme lipoprotein dan karakteristik utamanya dapat dilihat pada tabel 7. TABLE 6. ATP III LDL-C Goals and Outpoints for TLC and Drug Therapy in Different Risk

Categories and Proposed Modifications Based on Recent Clinical Trial Evidence

Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy

High risk: CHD or CHD risk equivalents (10-year risk > 20%)

Moderately high risk: 2+ factors (10-year risk 10% to 20%)

Moderate risk:2+ risk factors (10-year risk <10%)

Lower risk:0-1 risk factors

<100 mg/dL (optional) goal:<70mg/dL)

< 130 mg/dL

< 130 mg/dL

< 160 mg/dL

≥ 100 mg/dL

≥ 130 mg/dL

≥ 130 mg/dL

≥ 160 mg/dL

≥ 100 mg/dL (<100 mg/dL: consider drug options)

≥130 mg/dL (100-129 mg/dL; consider drug options)

≥ 160 mg/dL

≥ 190 mg/dL (160-189 mg/dL: LDL-lowering drug optional)

Tujuan dari penurunan LDL adalah 21-23

The ASTEROID TRIAL : pemberian dosis tinggi statin (rosuvastatin 40 mg/hari) dalam 3 bulan dapat mengurangi atherosclerosis, yang dinilai dengan menggunakan IVUS (intravascular ultrasound)24

The STELLAR Trial : pemberian rosuvastatin lebih murah harganya dibandingkan atorvastatin, pravastatin, dan simvastatin dan lebih efektif dalam menurunkan kolesterol LDL.25

MERCURY I trial : pemberian statin efektif menurunkan kolesterol LDL pada pasien-pasien dengan metabolik sindrom.26-27

The URANUS study : pemberian rosuvastatin lebih baik dalam penurunan kolesterol LDL pada penderita DM dibandingkan atorvastatin.28,29

CARDS trial : atorvastatin sebagai prevensi primer pada pasien DM tipe 2.30

ASCOT-LLA : pencegahan kejadian PJK dan stroke pada pasien hipertensi dengan menggunakan atorvastatin.31

The MIRACL Study : pemberian atorvastatin 80 mg/hari dalam 24-96 jam pertama setelah serangan sindroma koroner akut, akan mengurangi angka kematian.32,33

CARE trial : pemberian pravastatin dapat menurunkan angka kejadian PJK pada penderita DM tipe 234

LIPID study : prevensi dari kejadian kardiovaskular dan kematian pada pasien PJK35

ALLHAT-LLT : pemberian pravastatin pada penderita hiperkolesterol + hpertensi, dapat mengurangi angka kejadian PJK dalam 1 tahun.36

Pasien dengan Acute Coronary Syndrom (ATP III 2004)Termasuk risiko sangat tinggi untuk recurent coronary event dalam waktu dekat.Studi MIRACL, penurunan LDL yang intensive cardiovaskular events untuk 18

bulan pertamaPROVE IT : menekankan perlunya LDL turun sampai kurang dari 70 mg/dL.

Apabila baseline LDL tinggi (higher) boleh beri dosis tinggi statin atau dosis standar statin dikombinasi dengan anti lipid lain.

Pasien dengan CVD + DM, perlu terapi penurun LDL yang intensive, target LDL ≤ 70 mg/dL (Studi HPS)

Tujuan untuk non-kolesterol HDL pada individu dengan serum triglyserida yang tinggi maka dapat ditambahkan nilai 30 mg/dL lebih tinggi dari kolesterol LDL.

Table 8.Comparison of kolesterol LDL and Non-HDL Kolesterol Goals for 3 Risk Categories*

Risk Category LDL Goal(mg/dL)

Non-HDL Goal(mg/dL)

CHD and CHDRisk equivalent (10-year risk for CHD > 20%)

Multiple (2+) risk factors and 10-year risk ≤ 20%

0-1 Risk factor

< 100

< 130

< 160

< 130

< 160

< 190

Obat-obat penurun kolesterol LDL

Tabel 9. Berbagai jenis statin, dosis dan kemampuannya dalam hal menurunkan kadar kolesterol LDL.37

OBAT DOSIS, mg/hari Penurunan LDL,%

Atorvastatin

Lovastatin

Pravastatin

10

40

40

39

31

34

Simvastatin

Fluvastatin

Rosuvastatin

20-40

40-80

5-10

35-41

25-35

39-45

Gambar 1. Percent Reduction in LDL for The Most Common Dose of Statin in The TrialsA Meta Analysis

Tabel 10. Efek dari Lipid-modifying therapies pada lemak

Obat ↓ TC ↓ LDL ↑ HDL ↓ TG Toleransi

Bile acidsequestrants

Nicotinic acid

Fibrates

Probucol

Statins*

Ezetimibe

20%

25%

15%

25%

19–37%

-

15–30%

25%

5–15%

10–15%

25–50%

18%

3–5%

15–30%

20%

20–30%

4–12%

1%

Neutral or up

20–50%

20–50%

Neutral

14-29%

8%

Poor

reasonable

Good

Reasonable

Good

Good

24

28

30

34

37

49

0 10 20 30 40 50

Fluvastatin 40 mg

Pravastatin 40 mg

Lovastatin 40 mg

Simvastatin 40 mg

Atorvastatin 10 mg

Rosuvastatin 10 mg

Atorvastatin 10 mg

Percent change from baseline

Edward JE. BMC Family Practice 2003, 4:18

Gambar 2. Dosis yang dibutuhkan untuk menurunkan kolesterol LDL sampai 50 %

Ringkasan :

Terapi penurun kolesterol berkembang dari waktu ke waktu, sesuai hasil evidence base dari randomized clinical trials dari guidelines sebelumnya, mengenai target LDL, variasi kelompok tertentu yang perlu dapat terapi penurun kolesterol LDL Seleksi awal adalah :

– Memeriksa lipid profile– Mencari dan mengumpulkan semua faktor risiko, status klinis dan

selanjutnya klasifikasi risiko (menurut algoritme Framingham) ringan, sedang, tinggi atau sangat tinggi

Target Utama terapi adalah menurunkan LDL disamping lipoprotein lainnyaUntuk tujuan prevensi primer, usaha modifikasi pola hidup harus didahulukanUntuk prevensi sekunder dengan risiko sangat tinggi / PJK simptomatik) perlu segera terapi yang adekuat, kalau perlu terapi kombinasi dan target LDL yang lebih rendah lagi (<70 mg/dL)

Fluva

PravaNot achieved with max. authorised dose

Not achieved with max. authorised dose

10 20 40 80

Simva

Rosuva

Atorva

(mg)

Obat-obata yang lazim dipakai golongan statin fibrate, nicotine acid, dll

KEPUSTAKAAN

1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106;3143-3421

2. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA,May 16,2001.Vol 285,No.19; 2486-2497.

3. Frolkis JP, Zyzanski SJ, Schwartz JW, Suhan PS. Physician Noncompliance With the 1993 National Cholesterol Education Program (NCEP-ATPII) Guidelines. Circulation.1998;98:851-855.

4. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN.Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.

5. LaRosa JC, Grndy SM, Water DD, et al. Intensive Lipid Lwering with Atrovastatin in Patiens with stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.

6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–78.

7. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol Reduction Yields Clinical Benefit Impact of statin Trials. Circulation.1998;97:946-952.

8. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. The distribution of 10-Year risk for coronary heart disease among U.S. adults:Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey III. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43;1791-1796

9. Hensea HW, Schulteb H, Lo¨welc H, Assmannb G, Keila U. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from Germany—results from the MONICA Augsburg and the PROCAM cohorts. European Heart Journal .2003; 24, 937–945.

10. Wallis EJ, Ramsay LE, Ul Haq I, Ghahramani P,Jackson PR, Rowland K, Yeo WW. Coronary and cardiovascular risk estimation for population table in the 1995 Scottish health survey primary prevention: validation of a new Sheffield. BMJ 2000;320;671-676

11. Haq IU, Ramsay LE, Jackson PR, Wallis EJ. Prediction of coronary risk for primary prevention of coronary heart disease: a comparision of methods.Q J Med 1999; 92:379-385.

12. Marrugat J, D’Agostino R, Sullivan L, Elosua R, Wilson P, Ordovas J, Solanas P, Cordón F, Ramos R, Sala J, Masiá J and Kannel WB.An adaptation of

the Framingham coronary heart disease risk function to European Mediterranean areas J. Epidemiol. Community Health 2003;57;634-638

13. Jenkins DJ, Kendall GW, Marchie A, et al. Effects of a dietary Portofolio of Cholesterol-Lowering Foods vs Lovastatin on Serum Lipids and C-Reactive Protein. JAMA.2003;290:502-510.

14. Grover SA, Paquet S, Levinton C. Estimating the Benefits of Modifying Risk Factors of Cardiovascular Disease.Arch Intern Med. 1998;158:655-662.

15. Bonow RO. Primary Prevention f Cardiovascular Disease A Call to Action. Circulation 2002;106;3140-3141

16. Downs JR, Clearfield M, Weis S. Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels.JAMA 1998;279:1615-1622.

17. Stampfer MJ, Frank BH, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary Prevention of Coronary Heart Disease in Women Through Diet and Lifestyle.N Engl J Med 2000;343:16-22.

18. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherossclerosic Vascular Disease.Circulaton2002;106:388-391.

19. McBride P, Schrott HG, Plane MB, Underbakke G, Brown RL. Primary Care Practice Adherence to National Cholesterol Educatin Programe Guidelines for Patients With Coronary Heart Disease.Arch Intern Med;158:1238-1244.

20. O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, et al. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dL Lower is Better and Physiologically Normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

21. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al.THE EFFECT OF PRAVASTATIN ON CORONARY EVENTSAFTER MYOCARDIAL INFARCTION IN PATIENTS WITH AVERAGE CHOLESTEROL LEVELS. N Engl J Med 1996;335:1001-9

22. Wood AJJ.Drug Treatment of Lipid Disorder. N Engl J Med 1999;341(7):498-51123. Brenson GS, Srinivasan SR, Bao W,et al. ASSOCIATION BETWEEN

MULTIPLE CARDIOVASCULAR RISK FACTORS AND ATHEROSCLEROSIS IN CHILDREN AND YOUNG ADULTS. . N Engl J Med 1998;338:1650-6

24. Nissen SE, Nicolas SJ, Sipahi I, et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis The ASTEROID Trial. JAMA 2006;295:1556-1565.

25. Miller PSJ, Smith DG, Jones P. Cost Effectiveness of Rosuvastatin in Treating Patients to Low-Density Lipoprotein Colesterol Goals Compare With Atorvastatin, Pravastatin, and Simvastatin (a US Analysis of the STELLAR Trial).Am J Cardiol 2005;95:1314-1319.

26. Stender S, Scuster H, Barter P, Watkin C, Kallend D. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goal and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial.Diabetes,Obesity and Metabolism 2005; 7:430-438.

27. Cheung RC, Morrell JM, Kallend D, Watkins C, Schuster H. Effects of switching statin on lipid and apolipoprotein ratios in the MERCURY I study.International J of Cardiol 2005;100:309-316.

28. Berne C, Delle AS. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patints with type 2 diabetes mellitus: result from the URANUS study.Cardiovascular Diabetology 2005;4-7

29. Wolffenbuttel BR, Franken AAM, Vincent HH. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes-CORRALL study. J of Int Med 2005;257:531-539.

30. Colhoon H, Betterday DJ, Dunington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial.The Lancet 2004;364:685-696.

31. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-everage cholesterol concentrations, in the Angio-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial.The Lancet 2003;361:1149-1158.

32. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD,et al.Effect of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndrome (The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial). JAMA 2001;285:1711-1718.

33. Stenestrand U, Wallintin L. Early Statin Treatment Following Acute Myocardial Infarction and 1-Year Survival.JAMA. 2001;285:430-436.

34. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM,et al. Cardiovascular Events and Their Reduction With Pravastatin in Diabetic and Glucose-Intolerant Myocardial Infarction Survivors With Average Cholesterol Levels Subgroup Analyses in the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Trial.Circulation.1998;98:2513-2519.

35. The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Stdy Group. PREVENTION OF CARDIOVASCULAR EVENTS AND DEATH WITH PRAVASTATIN IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE AND A BROAD RANGE OF INITIAL CHOLESTEROL LEVELS. N Engl J Med 1998;339:1349-1357.

36. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998-3007

37. Pasternak RC, Smith SC, Merz CNB, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins.J of the Am Coll of Cardiol 2002;40:567-72.